影響藥物代謝的因素

影響藥物代謝的因素第1頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六

3.2給藥途徑與首過(guò)代謝

3.2.1首過(guò)代謝------藥物在吸收時(shí)，第一次通過(guò)胃腸道粘膜時(shí)即部分被代謝，還有部分被肝臟攝取并生物轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱為首過(guò)代謝或首過(guò)效應(yīng)

3.2.2首過(guò)代謝個(gè)體差異的影響因素a食物的影響。b藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。c遺傳因素的影響

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3.3年齡與健康因素對(duì)藥物代謝的影響

3.3.1年齡的影響

由于新生兒特別是早產(chǎn)兒，參與藥物代謝的幾種酶的配置尚不完備。新生兒羥基化代謝能力低，出生時(shí)體內(nèi)細(xì)胞色素p450酶系的活性約為成年人的一半------。這些就導(dǎo)致新生兒對(duì)藥物代謝緩慢，用藥在劑量上應(yīng)特別注意。在老年人中，由于細(xì)胞色素p450催化作用減慢，導(dǎo)致部分藥物代謝速度降低。另一方面，老年人由于血漿白蛋白濃度降低而使藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合的部分減少，導(dǎo)致藥物游離的部分增加，生物轉(zhuǎn)化率提高，引起藥物中毒。

第3頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六3.3.2肝功能失常的影響肝是藥物代謝的主要器官，肝功能失常就會(huì)導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化能力下降，表現(xiàn)為如下特征：a.體內(nèi)藥物的血漿消除半衰期顯著延長(zhǎng)。b.一些藥物的首過(guò)代謝被解除，血藥濃度異常升高。

c.多劑量給藥后藥物在體內(nèi)蓄積，穩(wěn)態(tài)血藥濃度有超過(guò)中毒量的危險(xiǎn)。

肝功能失常對(duì)經(jīng)肝代謝的藥物有不同的影響，代謝明顯受肝功能影響的藥物包括：苯巴比妥類，苯二氮卓類，鎮(zhèn)痛藥等．其作用機(jī)制包括：肝血流量下降、藥物的肝攝取程度下降、肝藥酶活性降低、肝組織對(duì)藥物的結(jié)合能力改變、血漿蛋白結(jié)合率下降等。3.3.3腎功能失常的影響

第4頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六3.4遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性是由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的，所以存在很大的個(gè)體差異，導(dǎo)致相應(yīng)的藥物代謝基礎(chǔ)速率的個(gè)體差異。

異煙肼在人體內(nèi)主要通過(guò)乙?；x失活，這一代謝反應(yīng)進(jìn)行的速度有較大的個(gè)體差異。出于用藥安全的理由，對(duì)于那些主要代謝途徑具有多態(tài)性的藥物，多劑量用藥前應(yīng)對(duì)用藥者進(jìn)行表現(xiàn)型檢驗(yàn)。

3.5代謝相互作用酶誘導(dǎo)劑------某些脂溶性好,在肝中停留時(shí)間長(zhǎng)的化合物,能夠誘導(dǎo)參與其生物轉(zhuǎn)化的酶,加速酶的生成,這種物質(zhì)稱為酶誘導(dǎo)劑。酶誘導(dǎo)的結(jié)果使代謝能力及相應(yīng)的生物轉(zhuǎn)化率提高,導(dǎo)致體內(nèi)藥物及其他物質(zhì)生物半衰期延長(zhǎng)，代謝變慢。第5頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六根據(jù)其所誘導(dǎo)的酶不同,將酶誘導(dǎo)劑分為兩類:苯巴比妥類型和甲基膽蒽類型。

3.5.1巴比妥類型誘導(dǎo)劑作用機(jī)制a.使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生加強(qiáng),導(dǎo)致肝重顯著增加。b.作用于細(xì)胞色素p450，使葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化物水合酶過(guò)量生成。結(jié)果使代謝能力及生物轉(zhuǎn)化率提高，生物半衰期縮短。

酶誘導(dǎo)的結(jié)果使代謝能力及相應(yīng)的生物轉(zhuǎn)化率提高，藥物生物半衰期縮短。第6頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六3.5.2甲基膽蒽類型誘導(dǎo)劑-------該類型誘導(dǎo)劑主要是增加細(xì)胞色素P448與葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成而起誘導(dǎo)作用的。

3.5.3藥物治療中酶誘導(dǎo)產(chǎn)生不良后果的機(jī)理a長(zhǎng)期應(yīng)用具有酶誘導(dǎo)作用的藥物時(shí)，若劑量不變，則該藥的血藥濃度隨著治療進(jìn)程而下降，體內(nèi)一些物質(zhì)的血藥濃度也會(huì)降到異常低水平。b藥物與酶誘導(dǎo)劑同時(shí)使用，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)的藥物相互作用。第7頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六3.5.4酶抑制劑某些藥物能夠抑制體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，引起其它物質(zhì)作用延長(zhǎng)或增加。

酶抑制實(shí)現(xiàn)的方式：a藥物導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶合成減少或分解增多。b兩種或多種藥物競(jìng)爭(zhēng)酶上的結(jié)合位置而導(dǎo)致代謝的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。上述原因都可使藥物代謝變慢。第8頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六第四章

藥物代謝與藥物設(shè)計(jì)

4.1生物轉(zhuǎn)化與生物毒性化

4.1.1生物解毒：

藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，隨著分子極性增強(qiáng)，水溶性提高，藥理活性減弱以致完全失活稱為生物解毒。4.1.2生物活化：

少數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性高于母體藥物，稱為生物活化。4.1.3生物毒性：

代謝過(guò)程可使某些藥物和其他外源性物質(zhì)毒性增強(qiáng)，稱為生物毒性化。4.2硬藥，軟藥與前體藥物4.2.1硬藥------設(shè)計(jì)的藥物使它在體內(nèi)不被氧化代謝，或只以可忽略不計(jì)的微量經(jīng)歷氧化代謝，稱為硬藥。4.2.2軟藥------設(shè)計(jì)的藥物使其在體內(nèi)易通過(guò)水解或結(jié)合反應(yīng)代謝的藥物。4.2.3前體藥物------該藥物本身無(wú)活性的，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性有區(qū)別，在體內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问健?/p>

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4.2.4利用前體藥物解決的問(wèn)題有：1.技術(shù)難題，如藥物的水溶性差、物理化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、惡劣的氣味或味道。2.藥物具有高度的系統(tǒng)毒性。3.藥物缺乏器官或組織的作用專一性。4.不利的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如作用時(shí)間短、吸收不良或不能通過(guò)血腦屏障等。第10頁(yè)，共12頁(yè)，2023年，2月20日，星期六作業(yè)1.名詞解釋：首過(guò)代謝藥物代謝反應(yīng)生物解毒生物毒性化前體藥物2.影響藥物代謝的主要