(18)-利尿藥和合成降血糖藥

第十章利尿藥及合成降血糖藥從化學的角度，它們主要為磺胺類藥物促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類減少腸道吸收葡萄糖的藥物：-葡萄糖苷酶抑制劑類以及改善糖尿病并發(fā)癥的藥物按照作用機制分為：磺酰脲類1942年發(fā)現(xiàn)，當用磺胺異丙基噻二唑治療斑疹傷寒時，有降血糖的副作用。改變結構，1955年發(fā)現(xiàn)氨磺丁脲的降血糖作用增強，并用于臨床，但毒性高。后又發(fā)現(xiàn)甲苯磺丁脲、氯磺丁脲等甲苯磺丁脲Tolbutamide

4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide）t甲苯磺丁脲Tolbutamide

Tolbutamide結構中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。此性質(zhì)可被用于Tolbutamide的鑒定。

甲苯磺丁脲Tolbutamide

Tolbutamide含磺酰脲結構，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。

合成Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對甲苯磺酰脲縮合來制備。

甲苯磺丁脲降糖作用機制：主要是刺激胰島素分泌。同時減少肝臟對胰島素的消除；長期使用磺酰脲類能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增強胰島素與其受體結合；還能減少肝糖產(chǎn)生。第一代磺酰脲類口服降血糖藥藥效特點：安全有效，用于治療中輕度П

型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。代謝：主要代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎ξ坏难趸?，如對位是甲基，易代謝失活。氯磺丙脲的對位是氯原子不易代謝失活。格列本脲N-4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺）-乙基]-苯基-磺?；?N’-環(huán)己烷脲作用比甲苯磺丁脲強200倍，副作用較小，為第二代磺酰脲類口服降血糖藥的第一個代表藥物。1969年在歐洲首次上市。第二代藥物總體上比第一代吸收更快，血漿蛋白結合率更高，作用更強，毒性更低，屬于強效降糖藥。適于中、重度Π型糖尿病者。結構特點：第二代磺酰脲類口服降血糖藥，苯環(huán)上磺?；膶ξ灰蛉肓溯^大的結構側鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。代謝方式與第一代不同，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。Glibenclamide的代謝

合成：雙胍類鹽酸二甲雙胍1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽降糖機制與磺酰脲類不同，不是促進胰島素的分泌，而主要是增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，為肥胖的Π型糖尿病者的首選藥。那格列奈Nateglinide

（-）-N-（反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸為手性藥物，其R（-）體活性高出S（+）體100倍。Nateglinide的作用機理

Nateglinide有著區(qū)別于傳統(tǒng)胰島素促分泌劑的重要特點。Nateglinide對胰島SUR-1和K+-ATP通道的選擇性極高，從而對心血管的影響較小，安全性較高；Nateglinide對K+-ATP通道具有“快開”和“快閉”作用，顯著較其他口服降糖藥起效迅速，作用時間短，使胰島素的分泌達到模擬人體生理模式-餐時胰島素迅速升高，餐后及時回落到基礎分泌狀態(tài)，夜間低血糖少的要求，避免了促胰島素分泌的持續(xù)刺激而減輕-細胞的負荷；Nateglinide對血糖水平更敏感，增強其在高血糖條件下的活性；對代謝抑制更具耐受力，在代謝受損時作用更強。反復應用無去敏作用。胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑”或“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”Nateglinide的同型藥物

利尿藥作用原理作用于腎臟，促進水、電解質(zhì)，特別是鈉離子排泄，增加尿量多數(shù)利尿藥通過影響腎小管和集合管對原尿的再吸收及分泌兩個環(huán)節(jié)起作用第二節(jié)利尿藥應用用于心、肝、腎等疾患引起的水腫或腹水高血壓的輔助治療藥利尿藥分類高效利尿藥中效利尿藥低效利尿藥

1937年，當磺胺用于抗菌藥時會發(fā)生全身性的酸中毒，尿呈堿性。這是由于腎臟內(nèi)的碳酸酐酶部分受到抑制，引起鈉、碳酸氫離子和水的排出，結果引起利尿作用。而利尿劑是治療心臟性水腫，腎臟水腫等的有效藥物。發(fā)現(xiàn)

1950年Roblin合成了一系列未取代的雜環(huán)磺酰胺類，因為考慮雜原子電負性較強，雜環(huán)磺酰胺類的酸性均大于磺胺，可能對碳酸酐酶有較強的抑制作用。如乙酰唑胺在對氨基苯磺酰胺衍生物的研究中發(fā)現(xiàn)，在SO2NH2的間位再引入第二個SO2NH2

，又在第二個SO2NH2的鄰位又引入一個NH2，得到4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，利尿作用明顯增強。一個SO2NH2用COOH取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是NH2上的一個氫被2-甲基呋喃基取代即得呋噻米當以甲酸或甲醛處理時，可分別得到氯噻嗪和氫氯噻嗪，都是強利尿藥。2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸（速尿）通過抑制腎小管對鈉、氯離子的再吸收發(fā)揮利尿作用，可治療各種水腫，為強效利尿劑。呋塞米合成中效利尿藥----氫氯噻嗪6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氫氧化物，又名雙氫克尿噻作用機制：通過抑制腎小管對鈉、氯離子和水的再吸收而引起利尿作用，對碳酸酐酶的抑制作用較弱。是將氯噻嗪的3，4-位雙鍵還原得到的，活性更強。也可看作是磺酰胺類。氮上的氫酸性強，可形成鈉鹽。合成路線構效關系乙酰唑胺2-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-5-磺酰胺Acetazolamide，碳酸酐酶抑制劑53年開發(fā)得第一個磺酰胺類利尿劑現(xiàn)主要用于治療青光眼。長時間使用，會干擾體內(nèi)酸堿平衡，發(fā)生酸中毒。碳酸酐酶抑制劑，碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水催化合成碳酸的作用，碳酸離