(4.1.2)-離子通道概論及鈣通道阻滯藥

離子通道概論及鈣通道阻滯藥重點(diǎn):鈣通道阻滯藥概念、藥理作用及臨床應(yīng)用?；疽?.掌握離子通道特性、分類及生理功能；2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用;3.熟悉鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。4.了解離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制。授課目標(biāo)離子通道研究簡(jiǎn)史離子通道的結(jié)構(gòu)與功能單細(xì)胞電流記錄Na+，K+，Ca2+等電流分子生物學(xué)技術(shù)基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定膜片鉗技術(shù)藥物作用機(jī)制新藥開發(fā)膜片鉗技術(shù)（patchclamp）離子通道與諾貝爾獎(jiǎng)ErwinNeher，德國(guó)生物物理學(xué)家，因建立膜片鉗技術(shù)而獲得1991年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)RoderickMackinnon，美國(guó)生物化學(xué)家，1998年解析出第一個(gè)鉀離子通道，2003年獲得諾貝爾獎(jiǎng)AlanHodgkin和AndrewHuxley提出了著名的Hodgkin-Huxley模型，對(duì)通道的研究做出了奠基性的貢獻(xiàn)，獲得1963年諾貝爾獎(jiǎng)第一節(jié)離子通道概論離子通道

(ionchannels)

細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對(duì)某些離子能選擇通透；是生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。一.離子通道的特性離子選擇性：某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。門控特性：離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）。門控三種狀態(tài)：激活、失活、關(guān)閉第一節(jié)離子通道概論Inactivestate

Restingstate

Activestate

Na+電壓門控離子通道的門控機(jī)制激活失活復(fù)活activationgate(m閘門)inactivationgate(h閘門)第一節(jié)離子通道概論(一)鈉離子通道：維持細(xì)胞興奮性和傳導(dǎo)性(二)鈣離子通道:(三)鉀離子通道：亞型最多，作用最復(fù)雜(四)氯離子通道：最富有生理意義,穩(wěn)定膜電位；抑制AP;(GABA-R)100ms0mV-85mV01234VmaxNa+K+APD二.離子通道的分類（離子選擇性）第一節(jié)離子通道概論電壓門控離子通道(voltagegatedchannels)：即膜電壓變化激活的離子通道。配體門控離子通道(ligandgatedchannels)：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開啟。

二.離子通道的分類（激活方式）第一節(jié)離子通道概論鈉通道(sodiumchannels)功能：維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo)性位置：心臟、神經(jīng)、肌肉特征：

電壓依賴性激活和失活速度快1ms、10ms

有特異性激動(dòng)劑和阻滯劑均為電壓門控離子通道第一節(jié)離子通道概論分類電壓門控鈣通道（6種亞型）受體調(diào)控性鈣通道（RY1,RY2and,RY33種亞型）鈣通道(calciumchannels)第一節(jié)離子通道概論1.電壓門控鈣通道:L-型：長(zhǎng)程型慢通道(long-lasting),各種興奮細(xì)胞，細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑；激活電壓高（較正）；時(shí)間長(zhǎng)；心肌AP2相

T-型(transienttype)：多見于心臟傳導(dǎo)組織，對(duì)調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定的作用；激活電壓低（較負(fù)）；時(shí)間短；傳導(dǎo)組織

N、P、Q、R-型：神經(jīng)系統(tǒng)2.受體調(diào)控性鈣通道（RY1,RY2and,RY3）鈣通道第一節(jié)離子通道概論電壓門控鈣通道特征電壓依賴性:激活和失活速度慢：20-30ms；100-300ms對(duì)離子的選擇性較低:[Ca2+]o

濃度下降時(shí)允許Na+通過鈣通道第一節(jié)離子通道概論鉀通道(potassiumchannels)電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks，Ito等鈣依賴性鉀通道：BKCa，IKCa，SKCa內(nèi)向整流鉀通道：IK1配體敏感鉀通道：KATP，KAch分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。功能：K+外流，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性第一節(jié)離子通道概論分類：電壓敏感氯通道囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體

γ-氨基丁酸受體氯通道氯通道(chloridechannels)第一節(jié)離子通道概論三.離子通道的生理功能維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-分泌耦聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)第一節(jié)離子通道概論一.作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥:抗癲癇藥、Ⅰ類抗心律失常藥、局部麻醉藥二.作用于鉀通道的藥物

(鉀通道調(diào)控藥)

（一）鉀通道阻滯藥（PCBs）（二）鉀通道開放藥（PCOs）第二節(jié)作用于離子通道藥物鈣通道阻滯藥，又稱鈣拮抗藥(calciumantagonists)，是一類選擇性地阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。第三節(jié)鈣通道阻滯藥細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用①肌肉（骨骼肌、心肌、各種平滑?。┑氖湛s。②自律性細(xì)胞的自律性動(dòng)作電位的形成。③各種腺體的分泌。④神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。⑤血小板的聚集、釋放。⑥肥大細(xì)胞的釋放反應(yīng);多型核白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、溶酶體酶的釋放。⑦大多組織在受損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，這種狀態(tài)叫做Ca2+超載或Ca2+超負(fù)荷，Ca2+超負(fù)荷進(jìn)一步加重細(xì)胞的損傷。第三節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥的發(fā)現(xiàn)1882年Ringer首先認(rèn)識(shí)到鈣對(duì)維持心肌收縮起關(guān)鍵作用；1964年Fleckenstein發(fā)現(xiàn)：維拉帕米對(duì)心肌收縮力的作用就像去掉鈣一樣，即削弱了心肌收縮力，而對(duì)心肌電活動(dòng)沒有明顯影響；繼后，許多學(xué)者證實(shí)，維拉帕米不僅抑制心肌收縮力，而且其他許多需要跨膜鈣內(nèi)流的心血管功能，包括血管平滑肌的收縮、竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性也都受到抑制。第三節(jié)鈣通道阻滯藥1987年WHO分類一、鈣通道阻滯藥的分類氟桂利嗪、普尼拉明、芐普地爾等二氫吡啶類（dihydropyridines，DHPs）

硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓類（benzothiazepines，BTZs）

地爾硫卓、克侖硫桌等3.苯烷胺類（phenylalkylamines，PAAs）

維拉帕米、戈洛帕米、噻帕米等4.非選擇性的鈣通道調(diào)節(jié)藥血管心臟第三節(jié)鈣通道阻滯藥時(shí)間順序第一代：nifedipine,verapamil,diltiazem；療效穩(wěn)定,心肌選擇性高;作用持續(xù)時(shí)間短；第二代:nimodipine,nicardipine,非洛地平felodipine,尼群地平nitrendipine;但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效第三代：普尼地平pranidipine，氨氯地平(

amlodipine絡(luò)活喜t1/240~50h)、芐普地爾bepridil;血管選擇性高,作用持久;穩(wěn)定不易受到其他因素影響.第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥的分類頻率依賴性二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制第三節(jié)鈣通道阻滯藥CCB與通道上位點(diǎn)結(jié)合，降低通道開放的頻率，減少外鈣內(nèi)流量，通道開放的頻率越高，藥物的阻滯作用越強(qiáng)。維拉帕米作用于開放態(tài),具有明顯的頻率依賴性和使用依賴性，用于快速型心律失常；硝苯地平頻率依賴性弱；具有較強(qiáng)的血管選擇性.二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用第三節(jié)鈣通道阻滯藥SAnodeAvnodePhase034Phase0321快反應(yīng)電活動(dòng)慢反應(yīng)電活動(dòng)-90-60-70心肌正常電生理CardiaccellsrelyonL-typeCa2+channelsforcontraction維拉帕米抑制作用最強(qiáng)；硝苯地平有輕微的正性肌力心肌耗氧量↓,心輸出量↓負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)1.對(duì)心肌的作用第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用SAnodeAvnodePhase034竇房結(jié)、房室結(jié)，0相、4相除極為Ca2+內(nèi)流，Ca2+濃度決定其自律性和傳導(dǎo)性。負(fù)性頻率&負(fù)性傳導(dǎo)作用維拉帕米、地爾硫卓作用強(qiáng);治療室上性心動(dòng)過速的理論基礎(chǔ)硝苯地平：反射性交感神經(jīng)興奮治療室上性心律失常的基礎(chǔ)。第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用2.對(duì)平滑肌的作用1)血管平滑肌擴(kuò)A>V→降低后負(fù)荷明顯；擴(kuò)冠狀血管、腦血管（尼莫地平）明顯；也舒張外周痙攣血管（表21-1）；可引起反射性交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。

2)其他平滑肌支氣管、胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用表21-1三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張維拉帕米++++++硝苯地平--++++++地爾硫卓++++++第三節(jié)鈣通道阻滯藥3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用減輕鈣超載造成的動(dòng)脈壁損害；抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成；增加血管順應(yīng)性抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；硝苯地平增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量→溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性↑→動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝↑→細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平↓Ca2+作為第二信使，參與動(dòng)脈粥樣硬化的多種病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉淀和纖維化。第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用4.對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響--改善組織血流抑制鈣內(nèi)流，降低紅細(xì)胞膜的脆性，增加紅細(xì)胞的變形能力,降低血液粘滯度.

(1)對(duì)紅細(xì)胞的影響VDCROCCa2+Mg2+Ca2+第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用地爾硫卓可抑制TXA2產(chǎn)生和由ADP二磷酸腺苷、5-HT等引起的血小板聚集Ca2+是血小板變形、聚集和活性釋放的重要介質(zhì)(2)對(duì)血小板活化的抑制作用第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用5.對(duì)腎臟功能的影響擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈,有效地降低腎血管阻力,增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率。抑制腎小管對(duì)水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。抑制腎臟肥厚，特別是抑制腎小球系膜的增生，改善腎微循環(huán)。在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功能不全的治療中具有重要意義第三節(jié)鈣通道阻滯藥三.鈣通道阻滯藥的藥理作用四.鈣通道阻滯藥的體內(nèi)過程

口服均能吸收，生物利用度低，氨氯地平最高90%

血漿蛋白結(jié)合率高88-99%

幾乎都經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎排泄地爾硫卓、維拉帕米和硝苯地平的半衰期短4h

緩釋劑和第二代二氫吡啶類半衰期長(zhǎng)24h第三節(jié)鈣通道阻滯藥五.鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用(一)心血管系統(tǒng)疾病1.抗高血壓2.防治心絞痛3.治療心律失常4.治療心肌梗死5.治療肥厚型心肌病6.抗動(dòng)脈粥樣硬化(二)其他系統(tǒng)疾病1.腦血管疾病治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防、治療偏頭痛。2.周圍血管性疾病：雷諾病3.呼吸系統(tǒng)疾病(1)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓

(2)支氣管哮喘

4.其他：防治早產(chǎn)；防治消化性潰瘍、糖尿病腎病第三節(jié)鈣通道阻滯藥1.高血壓按病情輕重給藥：①二氫吡啶類：嚴(yán)重的高血壓②地爾硫卓、維拉帕米：輕、中度高血壓五.鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用第三節(jié)鈣通道阻滯藥根據(jù)并發(fā)疾病給藥①冠心?。合醣降仄舰谀X血管疾?。耗崮仄舰劭焖傩托穆墒С＃壕S拉帕米聯(lián)合用藥：普萘洛爾+硝苯地平；可與利尿劑合用降壓優(yōu)點(diǎn)：選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈平滑肌，主要降低外周血管阻力和后負(fù)荷，而不減少心輸出量；能擴(kuò)張重要器官如心、腦、腎的血管，故在降低血壓的同時(shí)，并不降低這些部位的血流量，反而增加組織血流量，改善器官功能；可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；對(duì)血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等無不良影響。五.鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用第三節(jié)鈣通道阻滯藥2.心絞痛變異型（由冠狀動(dòng)脈痙攣所致的血流減少引起）：硝苯地平療效最佳穩(wěn)定型

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起冠脈狹窄：三類均有療效，維拉帕米能明顯抑制心肌收縮力和心率，地爾硫卓降低血壓和減慢心率作用較強(qiáng)，某些病人使用硝苯地平可能能誘發(fā)