(4.4.1)-作用于RAAS的藥物

作用于RAAS的藥物授課目標(biāo)掌握腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥分類及代表藥掌握ACE抑制藥的藥理作用、作用機(jī)制、主要臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。比較AT1受體拮抗藥與ACE抑制藥在藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)方面的異同。血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIAT1受體AT2受體緩激肽緩激肽受體NO,前列環(huán)素血管收縮細(xì)胞肥大腎素失活血管緊張素轉(zhuǎn)化酶糜酶血管擴(kuò)張抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成腎素（Renin)天冬氨酸或酸性絲氨酸蛋白水解酶NaCl濃度血管壁張力交感神經(jīng)張力短回路負(fù)反饋：AngⅡ激動(dòng)球旁細(xì)胞的AT1受體長回路負(fù)反饋：AngⅡ升高血壓促進(jìn)腎素釋放抑制腎素釋放血管緊張素IAngiotensinI血管緊張素原angiotensinogen球狀糖蛋白（肝，腎，腦合成）10肽化合物腎素血管緊張素原angiotensinogen腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconvertingenzyme,ACE)細(xì)胞型ACE肺血管內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞單核淋巴細(xì)胞脂肪細(xì)胞10肽化合物8肽化合物ACE又稱為激肽酶Ⅱ（kinaseⅡ），還能降解緩激肽和其他擴(kuò)管肽類等腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成血管緊張素肽（angiotensinpeptides)AngIAngII

血管收縮醛固酮分泌口渴反應(yīng)AngII心肌重構(gòu)纖維化ACE糜酶心,血管,腎腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成血管緊張素受體

angiotensinreceptor血管、心、腎、腎上腺皮質(zhì)、肝、腦、肺胚胎，成人（腦、心、腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢）血管擴(kuò)張抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡醛固酮及其受體aldosteroneanditsreceptor遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端及集合小管，腎小管上皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)醛固酮受體醛固酮受體轉(zhuǎn)核----DNA轉(zhuǎn)錄----醛固酮誘導(dǎo)蛋白腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的組成一、對血管、血壓的影響1、直接收縮血管，外周阻力增加，血壓升高2、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生和肥大，引起血管重構(gòu)二、對心臟的影響1、心肌細(xì)胞肥大，正性肌力作用2、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，心臟重構(gòu)三、對腎臟的影響1、收縮腎臟入球和出球小動(dòng)脈，增加腎小球毛細(xì)血管壓力2、促進(jìn)醛固酮分泌，引起Na的重吸收RAS的功能（AngII）作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（卡托普利）AT1受體阻斷藥（氯沙坦）醛固酮受體阻斷藥（螺內(nèi)酯）腎素抑制藥（阿利吉侖）RAS抑制藥作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACE抑制藥，ACEinhibitors，ACEI）卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）培哚普利（perindopril）

History1965年在巴西一種毒蛇的蛇毒里分離出緩激肽增強(qiáng)肽20世紀(jì)70年代初首個(gè)ACEI-teprotide問世1981年，首個(gè)口服用于臨床的ACEI卡托普利,治療高血壓和心力衰竭20世紀(jì)80年代引入腎臟病領(lǐng)域治療ACE抑制藥ACE抑制藥—藥理作用擴(kuò)管降壓抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗心肌缺血和心肌保護(hù)腎臟保護(hù)作用抗動(dòng)脈粥樣硬化舒張血管，降低前后負(fù)荷，增加心、腦血流量；對高血壓患者有明顯降壓作用與保存緩激肽活性、清除氧自由基等有關(guān)降低腎小球毛細(xì)血管壓力，降低腎小球?qū)Φ鞍淄ㄍ感?，抑制間質(zhì)細(xì)胞增生，防止腎小球損傷及硬化降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，抑制巨噬細(xì)胞功能降低高血壓、慢性心功能不全患者心臟的前、后負(fù)荷；減少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ?qū)π募〖把芷交〖?xì)胞的促增生作用；還能減輕心肌間質(zhì)纖維化。減少氧自由基產(chǎn)生與抑制緩激肽降解，促進(jìn)NO及前列環(huán)素（PGI2）生成，恢復(fù)內(nèi)皮依賴的血管舒張功能ACE抑制藥—作用機(jī)制減少氧自由基產(chǎn)生，NO降解減慢減弱交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞的易化→擴(kuò)張血管抑制激肽酶→BK降解減少→NO,PGI2增加→擴(kuò)張血管AngII及醛固酮降低→血管舒張和血容量降低抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減少緩激肽的降解自由基清除抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放ACE抑制藥—臨床應(yīng)用1、高血壓2、充血性心力衰竭3、心肌梗死4、糖尿病腎病ACE抑制藥—臨床應(yīng)用1.高血壓

Hypertension(一線藥物)在輕中度高血壓，單用轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使50％患者的血壓得以控制，如與其他降壓藥合用，控制率可達(dá)90％。在伴有糖尿病的高血壓病人，ACE抑制藥能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少心血管事件，故優(yōu)于其他抗高血壓藥物（其實(shí)AT1拮抗劑也很好）。對心腦腎等器官有保護(hù)作用，阻止或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。ACE抑制藥—臨床應(yīng)用ACE抑制藥能預(yù)防或延緩心衰的進(jìn)展，減少心梗和猝死事件，降低住院率，改善生活質(zhì)量。2.充血性心力衰竭(一線藥物)大樣本、前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持在各種程度的左室收縮性功能不全患者使用ACE抑制藥。只要沒有禁忌癥，無論其有否心衰癥狀，所有左室收縮功能受損者，都應(yīng)使用ACE抑制藥。左室功能不全越嚴(yán)重，使用ACE抑制藥的受益越大。

3.心肌梗死MyocardialInfarction在圍梗死期開始用轉(zhuǎn)換酶抑制藥，降低總死亡率?；加懈哐獕汉吞悄虿〉募毙孕募」Ｋ阑颊攉@益更甚。只要沒有禁忌癥(心源性休克、嚴(yán)重低血壓)，心梗的急性期應(yīng)立即開始使用ACE抑制藥。在高危病人(大面積梗死、左室收縮功能不全)，ACE抑制藥應(yīng)長期應(yīng)用。ACE抑制藥—臨床應(yīng)用

4.慢性腎衰ChronicRenalFailure

糖尿病是慢性腎臟疾病的首因，在I型糖尿病和糖尿病性腎病患者，卡托普利能預(yù)防或延緩腎病的發(fā)展。ACE也可延緩各種非糖尿病性腎病患者的腎功能不全的病程，甚至在嚴(yán)重腎病患者仍可阻止GFR的降低。保護(hù)腎臟與降壓作用無關(guān)，而是通過舒張腎出球小動(dòng)脈。ACE抑制藥—臨床應(yīng)用ACE抑制藥—不良反應(yīng)首劑低血壓咳嗽：干咳高血鉀：醛固酮↓低血糖：胰島素敏感性↑血管神經(jīng)性水腫：緩激肽對妊娠的影響腎功能損傷氯沙坦(

Losartan）1995年上市

厄貝沙坦(

Irbesartan)坎地沙坦（Candesartan纈沙坦（Valsartan）AT1受體阻斷藥AT1受體阻斷藥—作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIAT1受體AT2受體血管收縮細(xì)胞肥大腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶糜酶血管擴(kuò)張抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡ACEIARB直接在受體部位阻斷AngII，

阻斷非ACE系統(tǒng)產(chǎn)生的AngII，作用更完全對緩激肽途徑無影響——無咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)間接激動(dòng)AT2受體與ACE抑制藥作用機(jī)制的差異臨床應(yīng)用高血壓、糖尿病腎病、心力衰竭、心肌梗死不良反應(yīng)干咳明顯減少，頭暈、疲乏，對血脂及血糖均無影響，不引起體位性低血壓。禁忌孕婦、哺乳婦女及腎動(dòng)脈狹窄者禁用。低血壓及嚴(yán)重腎功能不全、肝病患者慎用。AT1受體阻斷藥醛固酮受體阻斷藥

(Aldosteronereceptorantagonists)

螺內(nèi)酯（spironolactone）依普利酮（eplerenone）心律失常猝死水鈉潴留，失鉀，失鎂降低心肌對NA的攝取降低壓力感受器敏感性和副交感神經(jīng)作用心肌間質(zhì)纖維化心肌重構(gòu)I，III型膠原基因表達(dá)增強(qiáng)，膠原合成增多抑制膠原積聚防治心肌間質(zhì)纖維化阻抑心肌重構(gòu)改善心室功能醛固酮心衰聯(lián)合用藥螺內(nèi)酯抗醛固酮藥藥理作用與臨床應(yīng)用腎素抑制藥

（renininhibitors）

阿利吉侖（aliskiren）抑制腎素活性，特點(diǎn)：①作用強(qiáng)：IC50=0.6nM②選擇性高：對其他蛋白酶、肽酶作用弱。③種族特異性明顯：對非靈長類腎素作用弱。④抑制腎素活性的作用持續(xù)時(shí)間長。⑤全部血管緊張素成份都明顯降低。AT1blockersACEinhibitorsAT1receptorDirectlyblockingIndi