治療充血性盡力衰竭的藥

治療充血性盡力衰竭的藥第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六充血性心力衰竭（congestiveheart

failure,CHF）:

在適當?shù)撵o脈回流下，心排出量減少，不能滿足機體需要的一種病理狀態(tài)。

實質(zhì)：超負荷心肌病第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六一、CHF的基本病理生理學(xué)

（一）心肌功能和結(jié)構(gòu)變化

1、心臟功能變化收縮功能障礙心收縮性↓，收縮成分↓CHF

舒張功能障礙心室舒張受限和不協(xié)調(diào)，心室順應(yīng)性↓第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

2、心肌結(jié)構(gòu)變化

（1）心肌細胞調(diào)亡

（2）心肌細胞外基質(zhì)變化，

致心肌組織纖維化

（3）心肌肥厚與重構(gòu)第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

（二）神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1.CHF→壓力感受器敏感性↓，→交感激

活，NA↑。

收縮小A、↑外周阻力

2.RAAS激活

促NA、ALD、AVP釋放

促生長，心肌重構(gòu)

3.AVP、ET、TNFα↑

4.ANP作用↓，NO、PGI2↓

第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六（三）β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

心肌β1-R下調(diào)

β1效應(yīng)↓

β1-R與GS脫耦聯(lián)，Gs↓

↑（+）

GRKs活性↑

第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六心功障礙（收縮功能↓①，舒張功能↓⑧）

輸出量↓

血管收縮神經(jīng)激素↑心肌β1R↓⑦

（RAS↑④、CA↑）

阻抗↑水鈉潴留⑤心縮力↓后負荷↑②順應(yīng)性↓血容量↑

血管肥厚、重構(gòu)⑥心肌肥大、重構(gòu)⑥靜脈淤血前負荷↑③

心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六二、CHF治療的歷史變革20世紀20年代洋地黃開始應(yīng)用（一）糾正血流動力學(xué)異常（20世紀

50～80年代）1948～1968強心苷、利尿藥1969～1978血管擴張藥1978～1988新型正性肌力藥第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

（二）修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性

質(zhì)（90年代～2001年）

90年代以來

ACEI、β受體阻斷藥

（三）逆轉(zhuǎn)心肌異常（2001年起）

1．擴大、強化對心衰時激活的神經(jīng)

激素-細胞因子的抑制：ET、AVP、

TNFα

2．基因治療

第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六三、藥物治療CHF的目的1．改善血流動力學(xué)狀況并盡快緩解癥狀。2．防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病程。3．降低病死率，延長存活期。

第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

四、治療CHF的藥物

（一）強心苷類

具強心作用的苷類化合物，

來源于植物。

洋地黃第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

地高辛（digoxin）

[藥理作用]

1.正性肌力

特點:①↑肌纖維縮短速度,使心肌收縮敏捷,舒張期相對延長;②不增加甚至降低衰竭心肌的耗氧量;③↑心排出量。

機制：增加心肌細胞內(nèi)可利用的Ca2+，使心肌收縮力增強。第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

2.

對神經(jīng)–激素的作用

直接抑制

↓交感神經(jīng)活性

反射性降低

敏化竇弓及心內(nèi)

壓力感受器

↑迷走神經(jīng)活性

興奮迷走中樞↑迷

走神經(jīng)傳出沖動

↑心肌對ACh的敏感性

↓血漿腎素活性↓AngⅡ及ALD第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六3.

對心肌電生理的影響

地高辛對心肌電生理的作用

電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

自律性降低增高

傳導(dǎo)性減慢

有效不應(yīng)期縮短縮短

第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六4.

利尿

(1)

增強心收縮力,↑腎血流量

(2)↓腎小管Na+-K+-ATP酶，↓Na+

的重吸收。

第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六[臨床應(yīng)用]1.CHF：

收縮性心功能障礙。伴房顫的CHF最佳

優(yōu)點：作用較持久，可口服,有神經(jīng)內(nèi)分泌作用。

缺點：致細胞內(nèi)鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能降低病死率。用法：每日0.125～0.25mg，6～7日達Css第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

臨床評價：

1997年

DIG（DigitalisInvestigationGrouptrial）

7788例應(yīng)用地高辛0.25mg/d，治療28～58個月。隨訪3.5年。地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少CHF惡化所致的病死率與住院率，但對總病死率無影響。

第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2.某些心律失常:(1)心房顫動：抑制房室傳導(dǎo)，使心房過多的沖動不能下傳而減慢心室率。(2)心房撲動：縮短心房肌ERP，使房撲→房顫。(3)陣發(fā)性室上性心動過速第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng):早期中毒癥狀2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:眩暈、頭痛、失眠、譫妄、視覺障礙。3.心臟毒性：室性早搏-室速-室顫、房室傳導(dǎo)阻滯、竇緩。第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

[中毒救治]

1.停藥

2.抗心律失常過速型補鉀苯妥英鈉或利多卡因房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品

3.地高辛抗體：嚴重中毒用地高辛Fab片段

80mg拮抗1mg地高辛第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六[藥物相互作用]奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗藥、普羅帕酮提高地高辛血濃度。苯妥英鈉降低其血濃度。排鉀利尿藥致低血鉀，加重其毒性。第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

去乙酰毛花苷（deslanoside，西地蘭）

毒毛花苷k(strophanthink)

靜注，生效快，治療CHF危急癥狀。其他洋地黃類藥物：第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六ACEI(angiotension-convertingenzymeinhibitor)：卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)雷米普利（ramipril）

（二）ACEI及AT1受體拮抗藥第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六[治療CHF的作用機制]1.↓ACE，影響神經(jīng)體液調(diào)節(jié)（1）↓ACE，↓AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化，↓血漿及組織中AngⅡ濃度，

↓AngⅡ的作用。（2）↓CA、AVP、ET釋放（3）↓緩激肽降解，并促NO、PGI2釋放。（4）↓醛固酮釋放，↓水鈉潴留。第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2.對血流動力學(xué)的影響（1）↓血管阻力，↑心排出量。（2）擴張冠狀動脈，改善心功能：↑冠脈血流，保護缺血心??；↓左室充盈壓、左室舒張末壓及容積,

改善心舒張功能。（3）改善腎功能和腎小球濾過率：↓腎血管阻力，↑腎血流，↑腎小球濾過率，↑尿量。第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六3.抑制心肌及血管重構(gòu)

小劑量即有效，治療時間不少于半年

機制：

↓AngⅡ生成，阻斷AngⅡ致肥厚、促生長及誘導(dǎo)原癌基因表達的作用。

第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六[臨床評價]

39項8308例隨機時照臨床試驗評價，ACEI使CHF總死亡率降低24%，顯著改善心梗后CHF患者預(yù)后，緩解臨床癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。

ACEI可作為各型CHF的首選藥，常與利尿藥，地高辛合用。第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsartan）

作用：阻止AngⅡ與AT1結(jié)合.

特點：

1、對ACE途徑及非ACE途經(jīng)產(chǎn)生的AngⅡ均有拮抗作用。

2、不良反應(yīng)少，不易致咳嗽，血管

神經(jīng)性水腫。

第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六(三）利尿藥

作用：促Na+、水排泄，↓體液量，↓心

臟前、后負荷，消除靜脈淤血及水腫。

應(yīng)用:

輕度CHF——噻嗪類。

中度CHF——呋塞米口服或與氫氯

噻嗪、螺內(nèi)酯合用。

嚴重CHF——靜注呋塞米；

ACEI+螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯：醛固酮拮抗藥第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六（四）β受體阻斷藥

作用機制：

1.抗交感作用:

①↓CA對心肌的損害;

②抑制RAS，↓心臟負荷;

③上調(diào)β受體，恢復(fù)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。

2.抗生長、抗氧自由基—卡維地洛

3.抗心律失常和抗心肌缺血

第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六適應(yīng)癥：

所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級病情穩(wěn)定，LVEF<40%者，應(yīng)盡早使用，平均奏效

期3個月。

20多個隨機對照試驗,>10000例NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級患者，長期應(yīng)用β阻斷劑治療，死亡率降低34%。

第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六用藥注意事項：

1.選擇合適的制劑

選擇性β1-R阻斷劑美托洛爾、

比索洛爾。

非選擇性β兼α1-R阻斷劑卡維地洛

（carvedilol）

第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2、應(yīng)用恰當?shù)膭┝?/p>

起始量必須極小。

美多洛爾12.5mg/d

比索洛爾1.25mg/d

卡維地洛3.125mg/d,2次/d

每2～4周劑量加倍，達最大耐受量或目標劑量后長期維持。第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六3、合用利尿藥、ACEI、地高辛。

4、密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：

血流動力學(xué)惡化，心動過緩，低血壓。

5、禁忌癥：

支氣管哮喘、心動過緩（心率<60

次/分）、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、

低血壓。

第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

（五）其他抗CHF藥

一、鈣拮抗藥

長效鈣拮抗藥：氨氯地平（amlodipine）

作用：

1.擴張小動脈,↓外周阻力，↓心臟負荷。

2.擴張冠狀血管，抗心肌缺血。

3.緩解鈣超載，改善心室松弛性和僵度。

目前尚缺乏鈣拮抗劑治療CHF的證據(jù)。收縮性CHF不用，對舒張性CHF有一定療效。

第37頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六

二、非強心苷類正性肌力藥

β受體激動藥、PDEI

磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）

米力農(nóng)（milrinone）

維司力農(nóng)（vesnarinone）

作用：↓PDEⅢ，↑心肌細胞內(nèi)cAMP，↑