(31)-15.2免疫耐受形成的機(jī)制

免疫耐受形成的機(jī)制中樞免疫耐受：在中樞免疫器官（胸腺和骨髓）發(fā)育過(guò)程中，T和B細(xì)胞經(jīng)歷陰性選擇，以清除自身抗原反應(yīng)性克隆。外周免疫耐受：部分自身抗原反應(yīng)性克隆未經(jīng)充分選擇輸出到外周，機(jī)體另有多種機(jī)制抑制其產(chǎn)生針對(duì)自身抗原的應(yīng)答。一、中樞耐受（一）T細(xì)胞中樞耐受的建立T細(xì)胞發(fā)育后期，新產(chǎn)生的單陽(yáng)性細(xì)胞遷入胸腺髓質(zhì)區(qū)，如果其表達(dá)的TCR能與胸腺上皮細(xì)胞或胸腺DC表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物呈高親和力結(jié)合，將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，致使相應(yīng)的克隆被清除，此為克隆清除。T細(xì)胞中樞耐受異常與自身免疫病發(fā)生息息相關(guān)。T細(xì)胞的中樞免疫耐受（二）B細(xì)胞中樞耐受的建立在未成熟B細(xì)胞階段，發(fā)育中的B細(xì)胞遭遇自身抗原時(shí)，若所表達(dá)的BCR能與自身抗原呈高親和力結(jié)合，則可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和克隆清除。另有部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞，在受到自身抗原刺激后還可能重新啟動(dòng)免疫球蛋白基因重排，重排另外一個(gè)輕鏈基因，產(chǎn)生具有新BCR的B細(xì)胞克隆，不再對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，此為受體編輯。外周耐受中樞耐受自身反應(yīng)性T/B淋巴細(xì)胞自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞在外周遭遇自身抗原后，高水平、持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞被反復(fù)活化，后者隨后上調(diào)Fas及其配體FasL的表達(dá)，而Fas結(jié)合自身或臨近細(xì)胞表達(dá)的FasL后將激活受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，該現(xiàn)象稱(chēng)為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。同樣的，如果高水平的自身抗原導(dǎo)致B細(xì)胞受體廣泛交聯(lián)，同時(shí)卻缺失T細(xì)胞提供的輔助信號(hào)，B細(xì)胞也將被誘導(dǎo)發(fā)生凋亡。二、外周耐受（一）克隆清除活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（二）免疫忽視如果自身抗原表達(dá)水平很低，或與TCR或BCR親和性較低，它將不能有效活化對(duì)應(yīng)的T或B細(xì)胞，稱(chēng)為免疫忽視。如果自身抗原水平或者是共刺激信號(hào)強(qiáng)度發(fā)生顯著改變，這類(lèi)潛伏的自身反應(yīng)性細(xì)胞有可能從免疫忽視狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖邞?yīng)答狀態(tài)。（三）克隆失能或失活B細(xì)胞針對(duì)TD-Ag的應(yīng)答需要T細(xì)胞輔助。如果自身抗原特異性T細(xì)胞處于失能狀態(tài)，對(duì)應(yīng)的B細(xì)胞即使受到適宜的抗原刺激也不能被有效活化，從而呈現(xiàn)免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。失能B細(xì)胞壽命較短，因高表達(dá)FAS而易于凋亡。此外，B細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于可溶性抗原時(shí)，后者常以單體形式存在，雖能與B細(xì)胞表面BCR結(jié)合，但不能使BCR交聯(lián)，因而導(dǎo)致B細(xì)胞失能。（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用

nTreg:通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞間的直接接觸發(fā)揮免疫抑

Treg制作用

iTreg:主要通過(guò)分泌IL-10及TGF-β等細(xì)胞因子

發(fā)揮免疫抑制功能。此外，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)多種其他類(lèi)型的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性DC、髓源性抑制細(xì)胞等。（五）免疫豁免部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答①生理屏障（如血腦屏障）令隔離部位的細(xì)胞不能進(jìn)入淋巴循環(huán)及血液循環(huán)，而免疫效應(yīng)細(xì)胞亦不能進(jìn)入這些隔離部位；②局部微環(huán)境易于誘導(dǎo)免疫偏離，促進(jìn)Th2型反應(yīng)，而抑制Th1型反應(yīng)；③通過(guò)表達(dá)Fas配體，誘導(dǎo)Fas+淋巴細(xì)胞凋亡；④產(chǎn)生TGF-β為主的抑制性細(xì)胞因子，或通過(guò)表達(dá)PD-1配體抑制T細(xì)胞應(yīng)答。由于針對(duì)免疫豁免部位自身抗原的淋巴細(xì)胞依然存在，一旦這類(lèi)抗原因外傷、感染等原因釋放出來(lái)，仍能誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，使之成為自身攻擊的靶點(diǎn)。胎盤(pán)是一個(gè)特殊的免疫豁免部位

血胎屏障、絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生T