心功能不全治療的進(jìn)展朱俊專家講座

心功效不全治療進(jìn)展阜外心血管病醫(yī)院朱俊心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第1頁相關(guān)心衰理論和實踐進(jìn)展心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第2頁相關(guān)心衰理論和實踐進(jìn)展第一階段（解剖學(xué)階段）：——20世紀(jì)70年代以前——認(rèn)識形成心衰疾病——心衰是心肌收縮功效不足所致——治療：強(qiáng)心藥（洋地黃）和利尿第二階段（血流動力學(xué)階段）：——20世紀(jì)70年代至90年代——認(rèn)識心衰血流動力學(xué)機(jī)制——心衰中前后負(fù)荷作用——治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥品心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第3頁相關(guān)心衰理論和實踐進(jìn)展第三階段（神經(jīng)體液階段）：——20世紀(jì)90年代以后——認(rèn)識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中作用——認(rèn)識RAS系統(tǒng)在心衰中作用——認(rèn)識許多新內(nèi)分泌因子——認(rèn)識到心衰代償原因連續(xù)存在會走向反面，成為預(yù)后不利原因——治療：對ACEI治療心衰重新認(rèn)識，β-阻滯劑臨床應(yīng)用第四階段（分子生物學(xué)階段？）：——基因在心衰中改變——基因治療？心肌細(xì)胞移植?心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第4頁相關(guān)心衰理論和實踐進(jìn)展相關(guān)心衰研究向兩個方面發(fā)展：微觀方面：心衰發(fā)病分子生物學(xué)機(jī)制及基因治療宏觀方面：大規(guī)模臨床試驗(循證醫(yī)學(xué))——新藥臨床評價——老藥重新評價——新治療方法評價——觀察重點為預(yù)后指標(biāo)：總死亡率、心臟病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活質(zhì)量等心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第5頁急性左心衰治療中一些問題心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第6頁急性左心衰治療中一些問題藥品治療選擇普通辦法：吸氧，體位，嗎啡等利尿劑：在三大類藥品中首選——作用：利尿，血管擴(kuò)張（靜脈為主），減輕前負(fù)荷——制劑：襻利尿劑，如速尿40～200mg血管擴(kuò)張劑：無禁忌癥時馬上應(yīng)用——硝酸甘油：用于冠心病心衰，小劑量減輕前負(fù)荷，大劑量也可降低后負(fù)荷——硝普鈉：用于其它心衰，冠心病心衰單用硝酸甘油效果不好，合并高血壓等情況，可與硝酸甘油適用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第7頁急性左心衰治療中一些問題藥品治療選擇洋地黃制劑：用于收縮功效不全，竇性心律時應(yīng)放在血管擴(kuò)張劑后使用，在快速房顫或房撲時應(yīng)早用（房撲效果可能不好）非洋地黃類正性肌力藥品：在前述辦法無效時使用——擬交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺——磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)其它：氨茶堿類，激素類等心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第8頁急性左心衰治療中一些問題急性心肌梗死并左心衰中洋地黃應(yīng)用問題動物試驗證實，在冠狀動脈閉塞早期，洋地黃無增加心室功效作用——正常心肌已處于最大被刺激狀態(tài)——缺血心肌對洋地黃不起反應(yīng)——正常心肌與缺血心肌運(yùn)動不協(xié)調(diào)——梗死數(shù)日后可顯示滿意作用臨床應(yīng)用指征：——AMI合并心衰和快速房顫（房撲）——AMI合并心衰但為竇律時不宜應(yīng)用——遠(yuǎn)期應(yīng)用較急性期作用顯著，但不改進(jìn)預(yù)后心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第9頁急性左心衰治療中一些問題急性左心衰特殊療法氣管插管并終末正壓通氣:——機(jī)制：預(yù)防肺泡塌陷，增加氣體交換，降低間質(zhì)水腫——適應(yīng)癥：經(jīng)藥品治療無效急性肺水腫，伴有顯著CO2潴留，經(jīng)各種治療后PAWP＞18mmHg，經(jīng)呼吸器50%氧通氣后PaO2＜60mmHg——終止標(biāo)準(zhǔn)：50%O2,PEEP=0,PaO2>80mmHg;PAWP<18mmHg——不利作用：胸腔內(nèi)壓上升，靜脈回流受阻，心排血量下降，血壓下降心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第10頁急性左心衰治療中一些問題急性左心衰特殊療法血液濾過（CAVH，CVVH）：——機(jī)制：體外除去過多細(xì)胞外液，降低前負(fù)荷——適應(yīng)癥：經(jīng)藥品、PEEP或IABP后PAWP＞18mmHg；伴有嚴(yán)重浮腫；稀釋性低鈉；伴有腎功效不全機(jī)械輔助循環(huán)：——IABP：用于AMI并嚴(yán)重心衰和心源性休克，手術(shù)后低心排血量——左心輔助泵：當(dāng)PAWP＞18mmHg，CI＜1.8L/min.kg，平均動脈壓＜65mmHg時考慮應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第11頁關(guān)于洋地黃在心衰中應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第12頁關(guān)于洋地黃在心衰中應(yīng)用至今已應(yīng)用200余年心臟病病種已經(jīng)發(fā)生了顯著改變洋地黃對竇性心律作用不一致，無法專心率來判定藥品有沒有作用，而伴有竇性心律心衰已經(jīng)占了主導(dǎo)地位已經(jīng)認(rèn)識到收縮功效不全和舒張功效不全區(qū)分，有了比較可靠區(qū)分二者檢測方法需要對洋地黃在竇性心律心衰中作用進(jìn)行重新評價心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第13頁洋地黃研究組試驗（DIG）

NEngJMed1997;336:525-533目標(biāo)：評價地高辛對竇性心律心衰病人死亡率和發(fā)病率作用觀察疾病:充血性心力衰竭設(shè)計:隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對照，多中心試驗病人：6800例LVEF≤0.45，988例LVEF＞0.45，全部病人都是竇性心律，都有心衰治療：地高辛或撫慰劑隨訪：37個月（28～58個月）伴隨治療：勉勵用轉(zhuǎn)換酶抑制劑心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第14頁洋地黃研究組試驗（DIG）

結(jié)果:LVEF≤0.45組心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第15頁洋地黃研究組試驗（DIG）在LVEF＞0.45組，二組死亡率相同結(jié)論：在心衰（LVEF≤0.45）中，地高辛使住院率和因心衰惡化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常發(fā)生率與對照組無異當(dāng)前看法：地高辛能夠用于收縮功效不全，可用于改進(jìn)癥狀和生活質(zhì)量。不宜用于舒張功效不全心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第16頁非洋地黃正性肌力藥品心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第17頁非洋地黃正性肌力藥品分類：擬交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、對羥苯心胺、吡丁醇、舒喘寧、左旋多巴磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)胰高血糖素1.6-二磷酸果糖心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第18頁非洋地黃正性肌力藥品擬交感胺機(jī)制：作用于心肌β1受體而發(fā)揮正性肌力作用腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素因正性速率作用，強(qiáng)烈血管收縮或血管舒張作用，不利于心衰治療

心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第19頁非洋地黃正性肌力藥品擬交感胺多巴胺：——作用機(jī)制：有劑量依賴性——指征：各種心衰，包含手術(shù)后低心排血量，但不主張用于急性腎衰無尿治療——使用方法：依據(jù)指征決定用量，可與硝普鈉，硝酸甘油，氨力農(nóng)，多巴酚丁胺適用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第20頁非洋地黃正性肌力藥品擬交感胺多巴酚丁胺：——機(jī)制：作用于心肌β1受體和α受體，無多巴胺受體作用——作用：提升心排血量，減低外周阻力，心率增加作用較輕，無腎動脈擴(kuò)張作用——指征：各種心衰，包含手術(shù)后低心排血量——使用方法：2.5μg/分.千克開始，逐步加量，最大可達(dá)15μg/分.千克，可與多巴胺、硝普鈉、氨力農(nóng)等同用——副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長時間使用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第21頁非洋地黃正性肌力藥品擬交感胺其它β1受體興奮劑——對羥苯心安：靜脈15μg/分.千克，口服30～200μg/日——吡丁醇：口服20mgtid——舒喘寧：口服4～8mgtid——間羥舒喘寧：口服2.5～5mgtid——左旋多巴：0.25tid，同時服用VitB610mgtid以上藥品均無確切療效和副作用評價，當(dāng)前已基本不用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第22頁非洋地黃正性肌力藥品磷酸二酯酶抑制劑作用機(jī)制：抑制細(xì)胞膜上磷酸二酯酶F-III，cAMP降解降低，cAMP增加，心肌內(nèi)鈣內(nèi)流增加而產(chǎn)生正性肌力作用氨力農(nóng)：——作用：心臟：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，對心率、心電圖無影響。血管：直接擴(kuò)張作用——血流動力學(xué)效應(yīng)：PAWP↓，CO↑。SVR↓，PVR↓，右房壓↓，血壓輕度↓。作用在用藥后120分鐘最顯著心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第23頁非洋地黃正性肌力藥品磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)：——指征：各種心衰，包含術(shù)后低心排血量——使用方法：負(fù)荷量：0.5～1.0mg/kgiv維持量：5～10μg/min.kg無口服制劑——副作用：少數(shù)病人有低血壓，室性心律失常，長久用血小板降低心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第24頁非洋地黃正性肌力藥品磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)：第二代產(chǎn)品——作用：與氨力農(nóng)相同。作用比氨力農(nóng)強(qiáng)15～20倍，半衰期僅2小時——血流動力學(xué)效應(yīng)：與氨力農(nóng)相同，心率輕度上升，作用在用藥后15分鐘最顯著——指征：同氨力農(nóng)——使用方法：負(fù)荷量：25～75μg/kgiv維持量：0.375～0.75μg/min.kgiv——有口服制劑，但當(dāng)前已不提倡使用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第25頁P(yáng)ROMISE

NEngJMed1991;325:1468-1475目標(biāo)：評價米力農(nóng)在嚴(yán)重慢性心衰病人中對生存作用觀察疾病：充血性心力衰竭設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照、多中心試驗病人：1088例慢性心衰病人，心功效Ⅲ～Ⅳ級，LVEF≤0.35隨訪：1天～20月，平均6.1月治療：米力農(nóng)10mgqid或撫慰劑心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第26頁P(yáng)ROMISE結(jié)果——總死亡率：米力農(nóng)組30%，撫慰劑組24%，米力農(nóng)使死亡率增加28%（p=0.038）——米力農(nóng)組心臟病死亡率增加34%（p=0.016）——米力農(nóng)組住院顯著多于撫慰劑組（44%vs39%，p=0.041）——任何亞組分析中均未見到米力農(nóng)對生存有有益作用——米力農(nóng)組心血管副作用（低血壓，暈厥等）顯著多于撫慰劑組（8%vs3.8%，p=0.002），在Ⅳ級心功效者副作用顯著多于撫慰劑組結(jié)論：長久米力農(nóng)治療增加嚴(yán)重心衰病人死亡率和發(fā)病率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第27頁非洋地黃正性肌力藥品當(dāng)前應(yīng)用情況：——僅使用擬交感藥品和磷酸二酯酶抑制劑——僅使用靜脈制劑——僅用于急性心衰或慢性心衰短期治療——普通不作為首選，在利尿，血管擴(kuò)張劑，洋地黃基礎(chǔ)上使用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第28頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第29頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用機(jī)制：——抑制AgI轉(zhuǎn)變成AgII，抑制緩激肽降解，增加前列環(huán)素水平。效應(yīng)為擴(kuò)張外周小動脈和靜脈系統(tǒng)，減輕心臟前后負(fù)荷——抑制AgII不利作用：如局部組織纖維化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡——降低醛固酮分泌，改進(jìn)水鈉潴留，長久應(yīng)用有利尿作用，降低醛固酮受體所致小動脈收縮作用——有利于糾正心衰患者低血鉀，低血鎂，降低心律失常發(fā)生率——抑制局部組織RAS系統(tǒng)，可使肥厚心肌回縮，預(yù)防心室構(gòu)型重塑

——抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低兒茶酚胺水平——長久應(yīng)用可穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，改進(jìn)內(nèi)皮功效，降低循環(huán)內(nèi)皮素和其它血管收縮物質(zhì)水平心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第30頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用ACEI在心肌梗死后應(yīng)用裨益：——LVEDP下降，改進(jìn)內(nèi)膜下灌注——影響冠脈張力，降低缺血事件——冠脈壁增厚減慢——抑制膠原早期增加，降低構(gòu)型重塑心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第31頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用早期臨床試驗CONSENSUSI

(NEngJMed1987;316:1429-1435)——253例心功效Ⅳ級病人，隨機(jī)應(yīng)用依那普利或撫慰劑，隨訪188天——用藥組總死亡率下降27%（39.4%vs54.0%，p=0.003）V-HeFTII（NEngJMed1991;325:303-310)

——804例病人，隨機(jī)應(yīng)用依那普利或消心痛加肼苯達(dá)嗪，隨訪2年——依那普利組總死亡率下降28%（18%vs25%，p=0.016）心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第32頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用早期臨床試驗SOLVD（NEngJMed1992;327:685-691)——2569例病人，用依那普利（10mgbid）或撫慰劑，隨訪41.4月——用藥組總死亡率下降16%（35.2%vs39.7%，p=0.0036）——心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p＜0.0001）——因心衰死亡+住院降低40%心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第33頁SAVE

NEngJMed1992;327:669-677目標(biāo)：觀察開博通是否降低心肌梗死后伴左室功效不全病人死亡率和發(fā)病率病人：2231例急性心肌梗死3～16天病人，LVEF≤0.40，無活動心肌缺血和顯著心衰癥狀隨訪：24～60月，平均42月治療：開博通12.5mgtid開始，逐步加至50mgtid，或撫慰劑。病人能夠接收溶栓、阿司匹林或β-阻滯劑心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第34頁SAVE結(jié)果：——用藥組總死亡率下降19%（20%vs25%，p=0.019）——用藥組心血管死亡降低21%（p=0.014）——用藥組心衰死亡降低36%（p=0.032）——對洋地黃和利尿劑無效心衰用藥組降低37%（p＜0.001）——用藥組再梗死降低25%（11.9%vs15.2%，p=0.015）結(jié)論：在急性心肌梗死后無癥狀左室功效不全者中，不論病人是否接收溶栓、β-阻滯劑或阿司匹林，長久開博通治療死亡率及發(fā)病率均較低心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第35頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用CONSENSUSII試驗得出陰性結(jié)果：——6090例急性心肌梗死者隨機(jī)用依那普利或撫慰劑，隨訪6個月——試驗提前結(jié)束——總死亡率用藥組10.2%，撫慰劑組9.4%（p=0.26）——因心衰死亡者用藥組4.3%，撫慰劑組3.4%——因心衰加重需換藥者用藥組達(dá)30%，低血壓副作用顯著高于撫慰劑組心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第36頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用其它試驗結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第37頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用當(dāng)前應(yīng)用情況：——適適用于全部左室收縮功效不全，不論有沒有癥狀——適適用于舒張功效不全（尤其是高血壓所致者）——尤其適適用于交感活性高和AgII水平高者——應(yīng)與利尿劑適用——強(qiáng)調(diào)長久應(yīng)用效益心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第38頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用注意問題：——低血壓不良作用。應(yīng)調(diào)整利尿劑和其它血管擴(kuò)張劑劑量，盡可能不要降低ACEI劑量——不要用于單純瓣膜狹窄性疾病——腎功效損害。輕度穩(wěn)定Cr↑，可在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥——咳嗽發(fā)生率20%，5%需停藥心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第39頁血管擔(dān)心素受體拮抗劑與心衰在動物和心衰病人中，AT1受體拮抗劑產(chǎn)生血流動力學(xué)效應(yīng)與ACEI相同無緩激肽增加作用，但在心衰中是有利還是不利不詳防止了一些ACEI類藥品副作用，尤其是咳嗽對部分藥品進(jìn)行了治療心衰試驗，結(jié)果不完全一致心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第40頁ELITE1

Lancet1997;349:747-752比較洛沙坦和開博通在老年心衰病人中療效和安全性722例65歲以上心衰病人，隨機(jī)接收洛沙坦或開博通洛沙坦組總死亡率顯著低于開博通組（4.8%vs8.7%，p=0.035）洛沙坦顯著降低總住院率（22.2%vs29.7%，p=0.014）因不良反應(yīng)停藥者洛沙坦組顯著少，無因咳嗽停藥者心功效改進(jìn)和猝死率二組相同本試驗初級終點不是總死亡率；洛沙坦降低死亡+心衰作用只有統(tǒng)計學(xué)趨勢意義（p=0.075）心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第41頁ELITE2

Lancet；355:1568-9

目標(biāo)是證實在心衰患者中，洛沙坦在改進(jìn)生存和耐受性方面是否優(yōu)于開博通3152例60歲以上，心功效Ⅱ～Ⅳ級病人，LVEF≤0.40，隨機(jī)接收洛沙坦或開博通。平均隨訪555天總死亡率二組無異（11.7%vs10.4%，p=NS）猝死或心臟驟停二組無異（9.0%vs7.3%）洛沙坦組因副作用停藥者顯著少于開博通組（9.7%vs14.4%，p＜0.001），咳嗽顯著少于開博通（0.3%vs2.7%）心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第42頁Val-HeFT

待發(fā)表目標(biāo)：接收常規(guī)治療（ACEI，利尿劑，β-阻滯劑）基礎(chǔ)上加用血管擔(dān)心素受體拮抗劑纈沙坦，與撫慰劑比較在降低心衰患者死亡率、病殘率及癥狀、體征和生活質(zhì)量方面差異病人：5010例，在16個國家300個臨床中心隨訪27個月。其中93%接收ACEI治療結(jié)果：——纈沙坦組死亡+病殘率較撫慰劑組下降13.3%（28.8%vs32.1%，p=0.009）——纈沙坦顯著降低心衰住院率達(dá)27.5%（13.9%vs18.5%，p=0.00001）——纈沙坦顯著改進(jìn)患者生活質(zhì)量，延緩心衰進(jìn)展，顯著改進(jìn)NYHA分級心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第43頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用心衰時醛固酮拮抗劑應(yīng)用：心衰時醛固酮不利作用——鈉潴留——鉀、鎂缺失——心肌膠原增生——心室肥厚——心肌去甲腎上腺素釋放——內(nèi)皮功效異常——HDL-C下降心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第44頁轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中應(yīng)用心衰時醛固酮拮抗劑應(yīng)用：應(yīng)用ACEI時可發(fā)生醛固酮“逃逸”現(xiàn)象：——非AgII依賴——可能影響原因：促腎上腺皮質(zhì)激素、心房利鈉肽、血鉀、HDL降低使用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可能有益經(jīng)過初步試驗，即使小劑量螺旋內(nèi)酯也能產(chǎn)生作用（25mg/日）心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第45頁RALES

NEnglJMed1999;341:709-7171663例嚴(yán)重心衰病人，LVEF≤0.35。病人均使用ACEI、襻利尿劑，多數(shù)使用洋地黃治療：隨機(jī)使用安體舒通（25mgqd）或撫慰劑觀察終點：總死亡率隨訪時間：24個月試驗提前結(jié)束心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第46頁RALES

NEnglJMed1999;341:709-717結(jié)果：——用藥組總死亡率（包含疾病逐步進(jìn)展死亡和猝死）下降30%（35%vs46%，p＜0.001）——因心衰惡化住院用藥組下降35%——用藥組NYHA分級顯著改進(jìn)——男性乳房增生或乳房疼痛用藥組10%——高血鉀發(fā)生率二組無異結(jié)論：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可降低嚴(yán)重心衰病人發(fā)病率和死亡率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第47頁β-阻滯劑在心衰中應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第48頁β-阻滯劑治療心衰機(jī)制心衰時，交感張力增高，β-受體密度下調(diào)，心肌內(nèi)源兒茶酚胺合成降低。β-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過程心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第49頁心衰患者與健康人1、2密度比較1

806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS

2受體密度（fmol/mg)Bristowetal1990心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第50頁β-阻滯劑治療心衰機(jī)制β-阻滯劑可減慢心率，確保充盈β-阻滯劑可降低心肌氧耗量，使缺血改進(jìn)β-阻滯劑有降壓作用，可用于高血壓合并心衰β-阻滯劑有一定抗心律失常作用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第51頁β-阻滯劑治療心衰機(jī)制心衰時，交感張力增高，可激活RAS系統(tǒng)，產(chǎn)生不利作用。β-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過程β-阻滯劑可改進(jìn)舒張功效心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第52頁β-受體阻滯劑在心衰中應(yīng)用情況Waagstein于1975年第一次匯報在7例病人中普萘洛爾靜注改進(jìn)心衰癥狀I(lǐng)kram于1981年第一次進(jìn)行了雙盲交叉試驗,觀察擴(kuò)張性心肌病中β-阻滯劑治療經(jīng)驗80年代初，在B-HAT試驗中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰患者中普萘洛爾可降低死亡率和猝死率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第53頁B-HAT試驗?zāi)繕?biāo)：急性心肌梗塞后常規(guī)服用普萘洛爾 是否可顯著降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天隨機(jī)分為 普萘洛爾組和撫慰劑組隨訪：27個月治療：普萘洛爾劑量：180-240mg/日心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第54頁B-HAT試驗結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第55頁MDC

Lancet1993;342:1441-1446第一個關(guān)于β-阻滯劑隨機(jī)雙盲，撫慰劑對照，多中心試驗病人：383例擴(kuò)張型心肌病治療：美托洛爾5mgbid開始，逐步加至100～150mg/日，或撫慰劑結(jié)果：——初級終點（死亡+心臟移植）治療組較撫慰劑組降低34%（p=0.058）——二組死亡率相差不大（10%vs11.9%）——治療組LVEF顯著增加，生活質(zhì)量顯著改進(jìn)結(jié)論：美托洛爾可被很好耐受，可改進(jìn)癥狀和心功效，但不降低死亡率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第56頁β-受體阻滯劑在心衰中應(yīng)用情況先后有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等進(jìn)行過臨床試驗對死亡率影響不一大多數(shù)試驗證實β-阻滯劑可降低心衰病人猝死心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第57頁心衰病人應(yīng)用β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中死亡率結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第58頁β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中猝死發(fā)生率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第59頁

1995年以來，已經(jīng)有5個大系列隨機(jī)、撫慰劑對照研究，有4個在美國，1個在澳大利亞-新西蘭，評價了卡維地洛對1500名心衰患者治療6~18個月療效。大多數(shù)患者在接收了利尿劑、ACEI和地高辛基礎(chǔ)上使用卡維地洛，均取得顯著療效卡維地洛治療心衰臨床試驗心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第60頁卡維地洛心衰試驗

NEngJMed1996;334:1349-1355觀察疾病：充血性心力衰竭目標(biāo)：評價卡維地洛在慢性心衰病人中對生存和住院影響設(shè)計：隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對照，多中心試驗病人：1094例，應(yīng)用利尿劑、ACEI≥2月，心衰癥狀連續(xù)≥3月，LVEF≤0.35隨訪：6個月治療：卡維地洛6.25mgbid開始，12.5～50mgbid或撫慰劑心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第61頁卡維地洛心衰試驗

結(jié)果：①開放期5.6%因副作用退出②總死亡率撫慰劑組7.8%，卡組3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡撫慰劑組3.3%，卡組0.7%④猝死撫慰劑組3.8%，卡組1.7%⑤住院撫慰劑組19.6%，卡組14.1%，降低27%（p=0.036）⑥死亡+住院撫慰劑組24.6%，卡組15.8%，降低38%（p＜0.001）結(jié)論：在接收地高辛、利尿劑和ACEI心衰病人中，卡維地洛降低死亡危險和因心血管原因住院心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第62頁新近β受體阻滯劑評價生存試驗（BEST）并未觀察到β受體阻滯劑布新洛爾對嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不一樣）有內(nèi)在擬交感活性作用相關(guān)在MERIT－HF研究中，NYHAIV級心衰患者病死率即使在美托洛爾組顯著低于撫慰劑組（15.9％對21.1％），但死亡和住院率綜合終點在美托洛爾組卻比撫慰劑組更高（47.8％對43.4％）β受體阻滯劑治療嚴(yán)重心衰療效尚不必定β-阻滯劑治療嚴(yán)重心衰心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第63頁COPERNICUS觀察疾?。簢?yán)重心力衰竭目標(biāo)：觀察卡維地洛在嚴(yán)重心衰病人中作用設(shè)計：隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對照，多中心試驗病人：缺血和非缺血性嚴(yán)重心力衰竭（NYHAIV級，LVEF<0.25）患者2289例，隨機(jī)分成卡維地洛組（n=1156）和撫慰劑組（n=1133）隨訪：29個月治療：卡維地洛起始劑量為3.125mgBid，每兩周劑量加倍至6.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目標(biāo)劑量25mgBid心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第64頁COPERNICUS結(jié)果：①死亡率：撫慰劑組病死率為18.5％，卡維地洛組為11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例嚴(yán)重心衰患者接收卡維地洛治療3年，可挽救200例患者生命③亞組分析結(jié)果一致，尤其是對一極高危亞組（LVEF<0.15，屢次住院）患者，卡維地洛也一樣有效④獨立資料安全監(jiān)測委員會提議該研究于3月提前結(jié)束結(jié)論：卡維地洛可顯著降低嚴(yán)重心衰病人死亡率。提議全部心衰病人都應(yīng)試用β-阻滯劑，且劑量應(yīng)到達(dá)本試驗?zāi)繕?biāo)心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第65頁

-受體阻滯劑治療心衰適應(yīng)癥

全部因左心室收縮功效障礙造成

心衰患者，假如沒有用藥禁忌或不能耐受藥品治療，都應(yīng)該接收

受體阻滯劑(另加ACE抑制劑)治療可用于舒張功效不全80–85%

心衰患者能夠接收

受體阻滯劑治療心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第66頁心衰時應(yīng)用-受體阻滯劑注意事項

在利尿劑，ACE抑制劑（洋地黃）基礎(chǔ)上使用選擇含有脂溶性和α-受體阻滯作用而無內(nèi)源性擬交感作用者

從小劑量開始，逐步加至靶劑量

在病人能夠耐受基礎(chǔ)上堅持治療，要有長久打算。

用β-阻滯劑后出現(xiàn)心動過緩問題心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第67頁心功效不全與心律失常心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第68頁心功效不全與心律失常

美國300萬心衰患者，死亡率20萬/年，其中40%為猝死

心功效不全時復(fù)雜室性心律失常發(fā)生率很高

復(fù)雜心律失常是心衰患者獨立死亡預(yù)告因子心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第69頁心功效不全與心律失常心衰時心律失常發(fā)生機(jī)制：——心肌缺血——心肌炎癥——室壁運(yùn)動異常：室壁瘤對猝死預(yù)告價值高于LVEF——神經(jīng)-激素激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)活性↑，RAS系統(tǒng)活性↑，抗利尿激素分泌↑

心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第70頁心功效不全與心律失常心衰時心律失常發(fā)生機(jī)制：——低鉀，低鎂：血鉀3.1～4.1，室顫發(fā)生率與血鉀負(fù)相關(guān)。血鉀＜3.1，30%有室顫。服利尿劑患者65%心肌內(nèi)鎂含量下降——藥品原因：利尿劑：RAS活性↑，低鉀，交感活性↑洋地黃：各種心律失常非洋地黃類正性肌力藥品：可引發(fā)室性心律失常心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第71頁心功效不全與心律失常心衰時抗心律失常藥品作用改變——藥效學(xué)：療效隨左心功效不全程度而降低。LVEF＜0.30，極少有預(yù)期療效，不能預(yù)防猝死——藥代動力學(xué)：吸收降低，分布下降，去除減慢，半衰期可成倍延長，達(dá)穩(wěn)態(tài)時間延長，穩(wěn)態(tài)血濃度增高。有些藥品與洋地黃有相互作用，與低血鉀協(xié)同——促心律失常作用心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第72頁CAST

NEnglJMed,1991,324:781-788

NEnglJMed,1992,327：227-233

觀察疾?。汗谛牟〔⑹倚孕穆墒СＤ繕?biāo)：在心肌梗死病人中，評價抑制無癥狀或輕癥室性心律失常是否可降低心律失常死亡設(shè)計：隨機(jī)，開放-雙盲，撫慰劑對照，多中心試驗病人：2309例心肌梗死后6天～2年，室早≥6次/小時，梗死后90天以上者要求LVEF≤0.40治療：開放期15天，使用3種抗心律失常藥中一個（英卡尼，氟卡尼或莫雷西嗪），使室早降低≥80%，室速降低≥90%，然后進(jìn)入隨機(jī)心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第73頁CAST結(jié)果（1）——1498例被分配在英卡尼和氟卡尼或撫慰劑組——總死亡率撫慰劑組3.0%，用藥組7.7%，RR=2.5——心律失常死亡撫慰劑組1.2%，用藥組4.5%，RR=3.6——用藥組因心臟驟停需心肺復(fù)蘇者是撫慰劑組2.38倍——任何亞組分析均揭示用藥組死亡率高于撫慰劑組心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第74頁CAST結(jié)果（2）——1374例進(jìn)入莫雷西嗪試驗——14天心臟驟停撫慰劑組0.5%，用藥組2.6%，RR=5.6——2年生存率二組無異——莫雷西嗪組非致命性副作用顯著多于撫慰劑組心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第75頁CAST結(jié)論：在心肌梗死半輕度室性心律失?；颊咧小⒖帷⒎峥捎行У匾种菩穆墒С?，但卻使心律失常和再次心肌梗死死亡率增高——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率增高，長久服用對預(yù)后無任何益處心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第76頁心功效不全與心律失常胺碘酮臨床應(yīng)用：——70年代初作為抗心絞痛藥品問世——70年代中期發(fā)覺其抗心律失常作用——70年代末在歐洲上市——80年代初美國發(fā)覺大劑量應(yīng)用不可接收副作用，包含肺間質(zhì)纖維化——80年代中期，胺碘酮跌入谷底——CAST試驗后，對其進(jìn)行了重新評價，開始大規(guī)模應(yīng)用——年國際心肺復(fù)蘇指南，確立了本藥地位：在心衰時作為心律失常首選藥心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第77頁ATMA總死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗P=0.030異源性檢驗P=0.058比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第78頁心律失常/猝死研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗P=0.00026異源性檢驗P=0.24比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.71(95%Cl0.59~0.85)ATMA心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第79頁ATMA

結(jié)論：對新近有心肌梗塞或心力衰竭患者預(yù)防性應(yīng)用胺碘酮可降低其心律失常/猝死發(fā)生率，并降低13%總死亡率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第80頁目標(biāo)：評價低劑量胺碘酮治療嚴(yán)重充血性心衰臨床療效

設(shè)計：多中心、前瞻性隨機(jī)研究研究對象：516例常規(guī)治療慢性充血性心衰病人(左室射血分?jǐn)?shù)≤0.35)研究方法：隨機(jī)分成二組：——胺碘酮組260例：除普通抗心衰治療外，負(fù)荷量600mg/日×14天，維持量300mg/日2年——對照組256例：接收普通抗心衰治療隨訪時間：2年GESICA

Lancet1994；344：493-498

心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第81頁結(jié)果：總死亡率

——胺碘酮顯著降低總死亡危險28%

GESICA090180270360450540630720隨訪時間（天）存活率胺碘酮撫慰劑Log-ranktestp=0.0240.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第82頁GESICA結(jié)果：因心衰惡化死亡和猝死——胺碘酮降低因心衰惡化死亡危險23%(圖A)——胺碘酮降低猝死危險27%(圖B)隨機(jī)分組后天數(shù)Bp=0.16胺碘酮撫慰劑0180360540720Ap=0.16撫慰劑胺碘酮0.650.700.750.800.850.900.951.000180360540存活率心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第83頁結(jié)果：亞組人群死亡——胺碘酮降低無室速人群死亡危險24.5%(圖A)——胺碘酮降低室速人群死亡危34%(圖B)GESICAA0.30.40.50.60.70.80.910180360540720存活率

p=0.16胺碘酮撫慰劑0.30.40.50.60.70.80.910180360540720Bp=0.05胺碘酮撫慰劑隨機(jī)分組后天數(shù)心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第84頁結(jié)果：

——

胺碘酮改進(jìn)心功效最少一個級別(P<0.03)——胺碘酮降低死亡和心衰住院危險31%(P<0.01)胺碘酮早期、連續(xù)地降低嚴(yán)重心衰病人死亡率和住院率。GESICA心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第85頁SWORD觀察疾?。撼溲孕牧λソ吣繕?biāo)：在心肌梗死后伴左室功效不全病人中評價d-索他洛爾降低死亡率作用設(shè)計：隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對照，多中心試驗病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功效Ⅲ～Ⅳ級隨訪：平均148天治療：d-索他洛爾100～200mgbid或撫慰劑心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第86頁SWORD結(jié)果：心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第87頁SWORD結(jié)果：——非致命性心臟事件二組發(fā)生率相當(dāng)——索他洛爾副作用在LVEF0.31～0.40病人中較LVEF≤0.30病人常見——因d-索他洛爾使死亡率增加，試驗提前結(jié)束結(jié)論：在心肌梗死和左室射血分?jǐn)?shù)下降病人中，d-索他洛爾增加總死亡率和心臟死亡，可能系心律失常死亡所致心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第88頁心功效不全與心律失常心衰時心律失常治療——早期預(yù)防：AMI后及時溶栓，PTCA，心肌炎抗炎治療等——消除促發(fā)原因：降低缺血，降低交感興奮性，抑制RAS系統(tǒng)，預(yù)防低血鉀——降低藥品促發(fā)心律失?！们槭褂每剐穆墒СＫ幮墓δ懿蝗委煹倪M(jìn)展朱俊第89頁心功效不全與心律失常室性心律失常從預(yù)后角度分為：——良性：不伴有器質(zhì)性心臟病室性心律失?！獫撛趷盒裕河衅髻|(zhì)性心臟病，心律失常為室早，短陣室速——惡性：有器質(zhì)性心臟病，心律失常為連續(xù)室速或室顫心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第90頁心功效不全與心律失常良性室性心律失常治療標(biāo)準(zhǔn)：——能夠不治療——若有擔(dān)心或焦慮癥狀，可用對癥或用β-阻滯劑——可短期用抗心律失常藥，控制癥狀，以利病人逐步適應(yīng)。不宜用胺碘酮等藥品——對特發(fā)室速可考慮介入治療心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第91頁心功效不全與心律失常潛在惡性室性心律失常治療標(biāo)準(zhǔn)：——注意基礎(chǔ)疾病治療——如無禁忌癥，從β-阻滯劑開始治療——若心律失常顯著，可考慮胺碘酮——不宜用Ⅰ類抗心律失常藥惡