特異性免疫治療安全性

特異性免疫治療安全性福州兒童醫(yī)院唐素萍特異性免疫治療安全性第1頁國外研究1國內(nèi)研究臨床體會(huì)23特異性免疫治療安全性第2頁對(duì)癥+對(duì)因綜合治療方案全球哮喘防治創(chuàng)議GINA變應(yīng)性鼻炎及對(duì)哮喘影響ARIA過敏性疾病有效治療特異性免疫治療安全性第3頁Theproportionsofepisode-freedaysinthefluticasonegroupandtheplacebogroupwere96percentand89percentduringthelasttwomonthsofthetreatmentperiod;and84percentand87percentduringthelasttwomonthsoftheobservation。

GuilbertTW,MorganWJ,etal.Long-terminhaledcorticosteroidsinpreschoolchildrenathighriskforasthma.NEnglJMed.May11;354(19):1985-97.

單純對(duì)癥用藥在停頓治療以后并不能長久改變疾病進(jìn)程，即不能改變哮喘癥狀發(fā)展及繼續(xù)改進(jìn)肺功效。對(duì)癥用藥不足特異性免疫治療安全性第4頁舌下含服10年長久療效觀察

結(jié)論：對(duì)塵螨過敏哮喘兒童進(jìn)行4～5年舌下含服治療終止后繼續(xù)觀察4～5年，發(fā)覺舌下含服療效持久存在。ClinExpAllergy,33:206特異性免疫治療安全性第5頁SCIT安全性皮下注射是一個(gè)傳統(tǒng)給藥方式，使用至今已經(jīng)有近百年歷史，療效已經(jīng)得到確認(rèn)1987年，美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)學(xué)會(huì)(AAAAI)發(fā)表了一份完整分析匯報(bào)，其中包含了從1945~1984年間46例死亡病例，30例有足夠可供分析數(shù)據(jù)。這30例中6例是由皮試而造成，而另24例是由免疫治療引發(fā)。這些病例平均年紀(jì)是33歲。

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特異性免疫治療安全性第6頁1986年，英國藥品安全委員會(huì)匯報(bào)了26例自1957年以來與免疫治療相關(guān)死亡病例，這份匯報(bào)強(qiáng)調(diào)了因?yàn)榧毙韵斐伤劳鲋饕?。英國將SCIT定為會(huì)引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，高風(fēng)險(xiǎn)治療方式，報(bào)道系統(tǒng)性不良反應(yīng)率為0.05-2.9%，致命反應(yīng)率為：SCIT安全性兩百萬分之一！臨床耳鼻咽喉科雜志年9月第19卷第17期特異性免疫治療安全性第7頁SCIT安全性兩百八十萬分之一！1993年Reid等報(bào)道了1985～1989年期間15例因免疫治療和2例因皮膚試驗(yàn)發(fā)生死亡事件，并發(fā)覺以上大多數(shù)死亡病例都伴有中重度哮喘，所以認(rèn)為中重度哮喘是免疫治療和皮膚試驗(yàn)中含有獨(dú)立危險(xiǎn)原因。研究中出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)概率：臨床耳鼻咽喉科雜志年9月第19卷第17期特異性免疫治療安全性第8頁

早期研究SCIT不良反應(yīng)發(fā)生率偏高。

不過HURST等研究顯示，1,144,000次注射系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率為0.005%，即使發(fā)生率較低，不過還是有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至是死亡危險(xiǎn)。

SLIT因?yàn)榘踩愿邼u漸得到關(guān)注。SCIT安全性

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特異性免疫治療安全性第9頁2例患者在使用花粉SCIT后出現(xiàn)了嚴(yán)重系統(tǒng)性不良反應(yīng)，停頓了SCIT。2位患者都隨即轉(zhuǎn)向更安全SLIT。SLIT不良反應(yīng)安全于SCIT，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道（使用單一標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原，非沖擊療法）。SCIT安全性

Sublingualimmunotherapyhasasafersideeffectprofilethansubcutaneousimmunotherapy,withnoreportedcasesofanaphylaxis.——Safetyofsublingualgrasspollenimmunotherapyafteranaphylaxis.JLaryngolOtol.May23:1-2.特異性免疫治療安全性第10頁

SLIT報(bào)道顯示其安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SCIT，絕大多數(shù)SLIT安全性文件報(bào)道顯示沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)和威脅生命不良反應(yīng)。絕大多數(shù)反應(yīng)只是輕微，含有自限性反應(yīng)，只有少數(shù)需要使用癥狀控制藥品和劑量調(diào)整。沒有出現(xiàn)相關(guān)SLIT死亡報(bào)道。

SLIT安全性-早期研究Thesafetyofsublingual-swallowimmunotherapy:ananalysisofpublishedstudies.ClinExpAllergy;35:565-71.特異性免疫治療安全性第11頁1999年DIRienzo報(bào)道，268例患兒（2-15歲）經(jīng)過3個(gè)月到7個(gè)月隨訪發(fā)覺，96000次用藥沒有出現(xiàn)顯著副反應(yīng)，3%患者出現(xiàn)過不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.0083%，

出現(xiàn)7例系統(tǒng)性反應(yīng)包含胃腸道反應(yīng)、眼癢和鼻炎,在沒有經(jīng)過治療后緩解了，沒有威脅生命系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生。SLIT安全性-國外研究

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特異性免疫治療安全性第12頁

年Andre經(jīng)過8個(gè)雙盲撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，治療組在胃腸道和口部癥狀發(fā)生率高于對(duì)照組，從脫落上看，690例患者（包含218例兒童）31例脫落，撫慰劑脫落11例，治療20例，沒有統(tǒng)計(jì)差異?？偪磥恚瑑和统扇酥g不良反應(yīng)和脫落相同。SLIT安全性-國外研究

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特異性免疫治療安全性第13頁SIT安全性-關(guān)注點(diǎn)1哮喘患者使用SIT安全性2低齡患兒使用SIT安全性特異性免疫治療安全性第14頁因?yàn)樵缙谘芯勘砻鱏CIT會(huì)增加威脅生命哮喘發(fā)生，所以哮喘患者使用SIT成為關(guān)注問題，研究在哮喘患者使用SLIT安全性非常主要。PAJNO研究表明，344例5-12歲哮喘患兒使用SLIT最少37個(gè)月，大約10%出現(xiàn)副反應(yīng)，主要出現(xiàn)在遞增期，大多數(shù)反應(yīng)表現(xiàn)為疲勞和頭痛，占出現(xiàn)反應(yīng)患兒4.4%，沒有顯著證據(jù)表明與免疫治療直接相關(guān)。SLIT安全性-哮喘患者特異性免疫治療安全性第15頁除了頭痛和疲勞，其它不良反應(yīng)發(fā)生率為0.015%，僅有2例患者（0.88%）出現(xiàn)喘息癥狀（1例輕度1例中度），沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，證實(shí)了SLIT在哮喘患者使用中安全性。

SLIT安全性-哮喘患者

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特異性免疫治療安全性第16頁SLIT安全性-低齡兒童在5歲以下低齡兒童中使用SLIT也是大家關(guān)注焦點(diǎn)，Agostinis研究顯示36例23個(gè)月-3歲10個(gè)月哮喘和鼻炎患兒使用SLIT，2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為0.0071%，1例輕微，另1例中度在劑量調(diào)整后得到控制。此研究顯示在5歲以下兒童中使用SLIT安全性。

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特異性免疫治療安全性第17頁SLIT安全性薈萃分析全身性不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量關(guān)系高低劑量組間全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量無依賴關(guān)系。特異性免疫治療安全性第18頁SLIT不良反應(yīng)發(fā)生率CurrOpinAllergyClinImmunol;5:173-7不良反應(yīng)發(fā)生率：198553次用藥，出現(xiàn)759例次不良反應(yīng)，發(fā)生率為38.2/10000.沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。特異性免疫治療安全性第19頁因?yàn)镾LIT高安全性和使用劑量范圍較廣，國外開始使用SLIT沖擊療法，很短時(shí)間內(nèi)完成遞增到達(dá)維持，文件報(bào)道使用沖擊療法（RUSH）SLIT安全性也得到了必定，研究者甚至提出假設(shè)：沒有必要是用遲緩遞增過程甚至遞增期能夠省略等。SLIT

安全性-沖擊療法GidaroGB,MarcucciF,SensiL,IncorvaiaC,FratiF,CiprandiG.Thesafetyofsublingual-swallowimmunotherapy:ananalysisofpublishedstudies.ClinExpAllergy;35:565-71.特異性免疫治療安全性第20頁

首次報(bào)道SLIT出現(xiàn)過2例嚴(yán)重不良反應(yīng)：—1例是使用混合變應(yīng)原SLIT，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?！?例是使用標(biāo)準(zhǔn)化乳膠變應(yīng)原制劑進(jìn)行沖擊療法SLIT出現(xiàn)過敏性休克，引發(fā)了全世界研究和關(guān)注SLIT安全性-嚴(yán)重不良反應(yīng)特異性免疫治療安全性第21頁

混合種類：0.5ml鏈格孢屬真菌（1：20W/V），1.0ml標(biāo)準(zhǔn)貓毛（10000BAU/ml），0.5ml狗上皮（1：10W/V），0.25ml標(biāo)準(zhǔn)草混合液（10000BAU/ml），1.0ml豚草混合液（1：20W/V），0.5ml普通雜草混合液（1：20W/V），合并3.7ml生理鹽水。

SLIT安全性-嚴(yán)重不良反應(yīng)各種過敏原混合SLIT：DunskyEH,GoldsteinMF,DvorinDJ,BelecanechGA.Anaphylaxistosublingualimmunotherapy.Allergy;61:1235.特異性免疫治療安全性第22頁第二天舌下含服6滴變應(yīng)原幾分鐘后，兩手出現(xiàn)皮疹，在服用抗組胺藥品后得到控制，問詢醫(yī)師后提議繼續(xù)使用.第三天再次舌下含服6滴變應(yīng)原后手、腿出現(xiàn)皮疹，在最嚴(yán)重時(shí)候，出現(xiàn)呼吸、行動(dòng)困難，頭昏眼花等癥狀。在這次后，患者停頓了舌下脫敏治療。SLIT安全性-嚴(yán)重不良反應(yīng)各種過敏原混合SLIT：DunskyEH,GoldsteinMF,DvorinDJ,BelecanechGA.Anaphylaxistosublingualimmunotherapy.Allergy;61:1235.特異性免疫治療安全性第23頁

36歲婦女使用乳膠進(jìn)行舌下脫敏，選取沖擊療法。在4天內(nèi)到達(dá)最大劑量，舌下含服25滴*500μg/ml最高劑量和濃度20分鐘后出現(xiàn)皮疹，同時(shí)伴隨哮喘發(fā)作，出現(xiàn)過敏性休克！SLIT安全性-過敏性休克

About20minafterthemaximumscheduleddose,thepatientshowedcutaneousrashandspreadingurticariafollowedatoncebyanasthmaattackandaseriousconditionofanaphylacticshockwithrequiredtreatmentinemergencyroom過敏性休克SLITAnticoA,PaganiM,CremaA.Anaphylaxisbylatexsublingualimmunotherapy.Allergy;61:1236-7.特異性免疫治療安全性第24頁SLIT

安全性-沖擊療法方案特異性免疫治療安全性第25頁Thecaseherereportedconfirmsthatrarepossibility.ForthisreasonmostallergistsdeemthatrushSLITcanbepractisedwithouthazards,leadingwithindaystoareductionsymptomsSLIT安全性-過敏性休克

AziendaOspedalieraC即使僅僅報(bào)道了1例SLIT休克，不過它否定了SLIT即使采取沖擊療法甚至省略遞增過程等也是安全假設(shè)；同時(shí)也說明了在一定范圍內(nèi)不良反應(yīng)才無劑量依賴關(guān)系。SLIT安全性馬上成了關(guān)注熱點(diǎn)。特異性免疫治療安全性第26頁

出現(xiàn)過敏性休克后，AziendaOspedalieraC將沖擊療法改為普通漸進(jìn)遞增療法(usual)，重新開始舌下脫敏。發(fā)覺患者最大耐受劑量為2滴

*500μg/ml，在20個(gè)月SLIT后，患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)表明敏感性顯著減低，同時(shí)耐受劑量增加為3滴。在出現(xiàn)過敏性休克后，使用更安全遞增方式SLIT，2年后一樣能夠脫敏成功。SLIT安全性-休克后再次脫敏

AnticoA,PaganiM,CremaA.Priming-likeeffectandsuccessfuldesensitizationafteranaphylacticshockbylatexsublingualimmunotherapy.EurAnnAllergyClinImmunol.Oct;39(8):259-61.特異性免疫治療安全性第27頁

國外研究1

國內(nèi)研究臨床體會(huì)23特異性免疫治療安全性第28頁SCIT安全性-國內(nèi)研究

采取問卷方式作1974~1995年回顧性調(diào)查，發(fā)函給使用SMU-Df免疫治療醫(yī)院和醫(yī)師，

問卷評(píng)定1974~1995年用皮下注射粉塵螨變應(yīng)原使用:

846342例次中發(fā)生142例次全身性不良反應(yīng)，總發(fā)生率為0.0168%，其中全身性蕁麻疹、哮喘大發(fā)作、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克發(fā)生例次分別為69例次、65例次、6例次和2例次，其發(fā)生率依次為0.0082%、0.0077%、0.0007%

和0.0002%(百萬分之七和百萬分之二)。塵螨變應(yīng)原診療和免疫治療哮喘與鼻炎安全性分析，中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志1999；17(5)：2744276特異性免疫治療安全性第29頁SCIT安全性-國內(nèi)研究發(fā)生全身性不良反應(yīng)時(shí)期：

皮試時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)共有18例次，免疫治療劑量遞增期最多為96例次，劑量維持期14例次，不詳l4例次，在劑量遞增期96例次中有3例次（即3%）發(fā)生在第一次注射時(shí)。出現(xiàn)全身性不良反應(yīng)時(shí)間：

全身性不良反應(yīng)在注射后30min內(nèi)出現(xiàn)有32例次，1h與2h各6例次。后期反應(yīng)3h～48h為88例次。由此可見強(qiáng)調(diào)病員注射后在門診室留察30min是有必要,以防即刻反應(yīng)出現(xiàn)。后期反應(yīng)3h-48h誘發(fā)哮喘大發(fā)作機(jī)率最高。塵螨變應(yīng)原診療和免疫治療哮喘與鼻炎安全性分析，中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志1999；17(5)：2744276特異性免疫治療安全性第30頁SCIT安全性-國內(nèi)研究不良反應(yīng)原因分析：

反饋41例次全身性不良反應(yīng)發(fā)生原因歸納以下：哮喘發(fā)作期注射誘發(fā)22例次、注射濃度過大差錯(cuò)14例次、注射劑量過大(1：5000w／vlm1)差錯(cuò)3例次、肌肉注射差錯(cuò)1例次和間斷治療時(shí)間過長未減量1例次。

即使皮下注射休克發(fā)生率極小，但依然應(yīng)該提升警覺塵螨變應(yīng)原診療和免疫治療哮喘與鼻炎安全性分析，中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志1999；17(5)：2744276特異性免疫治療安全性第31頁 SLIT安全性分析

年10月中華兒科雜志發(fā)表了舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎臨床評(píng)價(jià)。目標(biāo)：評(píng)定舌下特異性免疫治療藥品“粉塵螨滴劑”治療兒童過敏性哮喘和鼻炎療效和安全性方法：采取隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照、平行分組研究方法，將278例年紀(jì)4-18歲粉塵螨過敏哮喘和（或）鼻炎患兒隨機(jī)分為治療組（139例）和撫慰劑組（139例），分別給與舌下含服“粉塵螨滴劑”和撫慰劑，治療第2，3，4，6，10，14，18，22周進(jìn)行隨訪，治療25周結(jié)束療效和安全性觀察。曹蘭芳，陸權(quán)，顧洪亮等，舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎臨床評(píng)價(jià)，中華兒科雜志4510：736-741

特異性免疫治療安全性第32頁

SLIT安全性分析臨床試驗(yàn)期間278例患兒共有60人發(fā)生不良事件，共計(jì)99例次，其中試驗(yàn)組33人，計(jì)55例次，對(duì)照組27人，計(jì)44例次，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)99例次不良事件中與研究藥品相關(guān)及可能相關(guān)20例（試驗(yàn)組12例，對(duì)照組8例），主要表現(xiàn)為局部皮疹；有4例（試驗(yàn)組3例，對(duì)照組1例）因不良事件退出治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.6/10000曹蘭芳，陸權(quán)，顧洪亮等，舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎臨床評(píng)價(jià)，中華兒科雜志4510：736-741

特異性免疫治療安全性第33頁

國外研究1

國內(nèi)研究

臨床體會(huì)23特異性免疫治療安全性第34頁SCIT－臨床安全性體會(huì)我院哮喘防治中心與丹麥愛爾開企業(yè)合作引進(jìn)了：“安脫達(dá)”－螨標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原，于年4月至今共入組患兒23例其中男14例、女9例。共有7人發(fā)生不良事件?？傋⑸?84例次。發(fā)生全身不良反應(yīng)哮喘癥狀發(fā)作3例次、胸悶6例次、蕁麻疹1例次、濕疹鼻癢加重1例次，無發(fā)生全身嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。發(fā)生局部不良反應(yīng)注射部位局部紅暈15例次，范圍3－5cm。特異性免疫治療安全性第35頁SCIT—不良反應(yīng)分析哮喘癥狀發(fā)作3例次，均為輕度哮喘發(fā)作，其中2例是發(fā)生在劑量遞增期，其中1例在注射第一瓶第一次劑量20分鐘后，出現(xiàn)胸悶哮喘發(fā)作。3例患兒經(jīng)萬托林霧化后哮喘癥狀均緩解，家長因擔(dān)憂不良反應(yīng)而停頓SIT。在免疫治療過程中，因各種原因脫落患兒15例，其中2例到香港就讀，在香港繼續(xù)免疫治療外，終止治療人數(shù)為13例，占總治療人數(shù)56.5%。脫落原因調(diào)查分析:7例擔(dān)心不良反應(yīng)，2例外地患兒因交通不便，2例患兒因不接收注射，2例治療費(fèi)用過高。特異性免疫治療安全性第36頁SLIT安全性-臨床體會(huì)我院哮喘防治中心于年10月開始使用“粉塵螨滴劑”（浙江我武生物科技有限企業(yè)提供）進(jìn)行舌下特異性免疫治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎入選病例62例，男36例，女18例。治療期間無一例嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。全身不良反應(yīng)

2例占3.2%,其中1例在服用第4瓶時(shí)，出現(xiàn)哮喘輕度發(fā)作，使用萬托林氣霧劑吸入后咳喘緩解。1例表現(xiàn)局部皮疹及胃部不適。局部不良反應(yīng)舌下感覺麻、癢1例，占1.6％。特異性免疫治療安全性第37頁SLIT不良反應(yīng)分析1例患兒在增加濃度時(shí)，出現(xiàn)輕度哮喘發(fā)作，我們采取逐步增加滴數(shù)方法，先用4號(hào)1滴服用1周后再增加到2滴，漸增至3滴服用，患兒未出現(xiàn)哮喘發(fā)作。1例出現(xiàn)胃部不適，經(jīng)改在晚上臨睡前服用患兒癥狀消失，并采取逐步增加滴數(shù)方法，待皮疹消退后再維持用藥。對(duì)1例局部感覺麻、癢患兒，將一次劑量分次滴入，另加少許涼開水含服。特異性免疫治療安全性第38頁SLIT安全性-總結(jié)1即使SLIT安全性高，不過還是提議使用國際上推薦單一標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原進(jìn)行脫敏治療。2脫敏治療提議遞增過程是一個(gè)患者能夠接收循序漸進(jìn)過程，不提議使用沖擊療法。3國內(nèi)SLIT安全性研究較少，有待研究深入研究特異性免疫