肺癌治療新突破

肺癌治療新突破第1頁/共83頁第2頁/共83頁2008年美國預計因癌癥致死的人數(shù)*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2008.Men

294,120Women

271,530

26% Lung&bronchus 15% Breast 9% Colon&rectum 6% Pancreas6% Ovary3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Leukemia 3% Uterinecorpus2% Liver&intrahepatic bileduct2% Brain/ONS25%AllothersitesLung&bronchus 31%Prostate 10%Colon&rectum 8%Pancreas 6%Liver&intrahepatic 4%

bileductLeukemia 4%Esophagus 4%Urinarybladder 3% Non-Hodgkin3%lymphomaKidney&renalpelvis 3%Allothersites24%第3頁/共83頁男性中癌癥死亡*,美國,1930-2004*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:USMortalityData1960-2004,USMortalityVolumes1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2006.肺與支氣管結直腸胃RatePer100,000前列腺胰腺肝臟白血病第4頁/共83頁*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:USMortalityData1960-2004,USMortalityVolumes1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2006.肺與支氣管結直腸子宮胃乳腺卵巢胰腺RatePer100,000女性中癌癥死亡*,美國,1930-2004第5頁/共83頁

6各部位癌癥發(fā)生率

(

男性,美國,1999-2001)Source:DevCan:ProbabilityofDevelopingorDyingofCancerSoftware,Version5.2StatisticalResearchandApplicationsBranch,NCI,2004./devcan部位發(fā)生率所有部位 1/2前列腺 1/2肺與支氣管1/13結直腸1/17泌尿膀胱1/28非霍奇金淋巴瘤1/46黑素瘤1/53腎1/67白血病1/68口腔1/73胃 1/81第6頁/共83頁

7Source:DevCan:ProbabilityofDevelopingorDyingofCancerSoftware,Version5.2StatisticalResearchandApplicationsBranch,NCI,2004./devcan部位發(fā)生率所有部位 1/3乳腺 1/7肺與支氣管 1/18結直腸 1/18子宮體 1/38非霍奇金淋巴瘤 1/56卵巢 1/68黑色素瘤 1/78胰腺 1/81膀胱1/88子宮頸 1/130各部位癌癥發(fā)生率

(女性,美國,1999-2001)第7頁/共83頁

83個時間段

發(fā)生癌癥部位相對生存率*(%)*5-yearrelativesurvivalratesbasedonfollowupofpatientsthrough2001.?Recentchangesinclassificationofovariancancerhaveaffected1995-2000survivalratesSource:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2001,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2004.

部位1974-19761983-19851995-2000所有部位 50 53 64乳腺(女性) 75 78 88結腸 50 58 63白血病 34 41 46肺與支氣管 13 14 15皮膚黑色素瘤 80 85 91非霍奇金淋巴瘤 47 54 59卵巢 37 41 44?胰腺 3 3 4前列腺 67 75 99直腸 49 55 64膀胱 73 78 82第8頁/共83頁可手術NSCLC的術后輔助化療NSCLC的新輔助化療局部晚期NSCLC的治療晚期NSCLC一線治療NSCLC維持治療NSCLC的生物標記物NSCLC的新分期第9頁/共83頁順鉑為基礎的輔助化療用于可切除的非小細胞肺癌的國際肺癌輔助臨床(IALT)長期隨訪結果T.LeChevalier.etcIALTCollaborativeGroup(Abstract7508)第10頁/共83頁早期NSCLC治療的優(yōu)勢IALT-入組1867/3300-中位生存期-50.8月vs44.4月

患者一般特征中位年齡-5980%男性

組織學

-鱗型-47%,腺型-40%手術–肺葉切除-64%全肺切除-35%Stage:37%(pI);25%(pII);39%(pIII)TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360第11頁/共83頁輔助化療中位7.5年的隨訪結果第12頁/共83頁無疾病生存期第13頁/共83頁總生存期第14頁/共83頁遠道轉移率第15頁/共83頁非肺癌死亡率第16頁/共83頁小結隨訪結果肯定了輔助化療在術后5年的療效5年之后的療效差異的減少提示可能由于化療引起的相關死亡的發(fā)生ERCC1仍然可以被認為是化療獲益的一個預測因子有待進一步的輔助化療臨床的長期隨訪第17頁/共83頁概念MetageneAcollectionofgeneexpressionprofiles.薈萃基因第18頁/共83頁第19頁/共83頁第20頁/共83頁可手術NSCLC的術后輔助化療NSCLC的新輔助化療局部晚期NSCLC的治療晚期NSCLC一線治療NSCLC維持治療NSCLC的生物標記物NSCLC的新分期第21頁/共83頁非小細胞肺癌新輔助化療的III期臨床研究

研究 病例數(shù) 給藥方案 總生存

P值

中位值（月）Mattsonetal 134 泰索帝+局部治療 14.8 有趨勢

140 局部治療 12.6 Frenchtrial- 3年生存率Depierreetal 176 MIP+手術+/-RT 52% 0.15(StageIB-IIIA) 179 手術+/-RT 41%

2年生存率S9900 180 紫杉醇+卡鉑+手術

68% 有趨勢 174 手術 64%Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新輔助化療第22頁/共83頁Ch.E.S.T研究設計研究目的：術前3周期健擇順鉑方案對照單純手術是否能延長IB-IIIA期NSCLC的3年PFS入組條件未接受過化療臨床分期IB(T2N0)/II(T1-2N1,T3N0)或部分IIIA(T3N1)ECOGPS0-1主要終點：3年PFS次要終點OS復發(fā)部位手術死亡率其他毒性與健擇順鉑相關的緩解率與毒性ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.第23頁/共83頁Ch.E.S.T研究設計分層IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心隨機分組A組(n=141)隨機后14天內手術B組(n=129)順鉑75mg/m2,d1

健擇1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化療后3-6周內手術隨訪ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.第24頁/共83頁Ch.E.S.T研究結果手術組

(n=141)新輔助+手術組

(n=129)p完成3周期化療，%NA86-手術率，%96.585.3-緩解率，%NA35-穩(wěn)定率，%43術中進展，%NA6-總體3年PFS，%IB-IIA期，%IIB-IIIA期，%48

56

3653

50

550.109

0.002總體3年OS，%IB-IIA期，%IIB-IIIA期，%60

70

4767

65

700.053

0.001ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.第25頁/共83頁Ch.E.S.T研究結論新輔助化療耐受性良好85%病人接受了3周期化療92%病人接受了至少2周期化療新輔助化療緩解率為35%S9900研究：41%LU22研究：49%結果由于早期截至所以有所限制新輔助化療組較單純手術組3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新輔助化療的顯著性優(yōu)勢只在IIB-IIIA期亞組得到體現(xiàn)ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.第26頁/共83頁可手術NSCLC的術后輔助化療NSCLC的新輔助化療局部晚期NSCLC的治療晚期NSCLC一線治療NSCLC維持治療NSCLC的生物標記物NSCLC的新分期第27頁/共83頁SequentialConcurrentMedianSurvival(mos.)WJLCGMVPGLOTNP/PECZECHNPLAMPPCarboRTOG9410PVblBROCATPcarbo序貫與同步放化療的生存期1012141618202224Overallmedian,14mos.(n=716)Overallmedian,17mos.(n=709)p<0.05(Kruskal-WallisTest)第28頁/共83頁Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化療后的鞏固治療ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究設計FEV-1>1分層:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目標:檢測總生存期從19個月提高至25個月隨機觀察組Doc75mg/m2

q3wkX3主要終點:總生存期

次要終點:無進展生存期,毒性反應Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的應用第29頁/共83頁2008ASCO最新數(shù)據(jù)毒性反應同樣以鞏固化療組明顯3年生存率分別為29.9%和34.5%，中位生存期分別為24.3月和26.1月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.7499）再次驗證了2007年的結果，認為同期化放療后繼續(xù)多西紫杉醇鞏固化療，毒性增加并不延長生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)第30頁/共83頁可手術NSCLC的術后輔助化療NSCLC的新輔助化療局部晚期NSCLC的治療晚期NSCLC一線治療NSCLC維持治療NSCLC的生物標記物NSCLC的新分期第31頁/共83頁細胞毒藥物化療用于非小細胞肺癌治療時的“療效平臺”研究藥物患者數(shù)IV期患者百分比比值比%中位生存時間1年生存率%Kelly,2001SWOG9503Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638第32頁/共83頁新的趨勢第33頁/共83頁PC(444)卡鉑:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病進展（PD）貝伐單抗（Bevacizumab）在非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究：ECOG4599入選標準:

無咯血史非鱗癌患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移不同的變量放療V未放療ⅢB、Ⅳvs復發(fā)體重下降<5%vs>5%可測量病灶vs不可測量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.第34頁/共83頁PCB組MST:12.3月;PC組MST:10.3月95%CI,0.67to0.93;p=0.003AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.ECOG4599:治療后的OS第35頁/共83頁ECOG4599:治療后的PFSPCB組PFS:6.2月;PC組PFS:4.5月95%CI,0.57to0.77;p<0.001AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.第36頁/共83頁FLEX

一項比較西妥西單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱(CV)與單用CV一線治療晚期非小細胞肺癌的隨機,多中心的III期臨床研究R.Pirker.etcOnbehalfofallFLEXInvestigatorPlenarysession第37頁/共83頁Flex–研究設計NSCLC濕性Ⅲb/Ⅳ表達EGFR化療+C-225化療C-225直到PD或不能耐受毒性化療C-225順鉑80mg/m2D1初始劑量400mg/m2D1NVB25(30)mg/m2D1,8然后250mg/m2weeklyEvery3weeks,upto6cyclesASCO2008第38頁/共83頁FLEX研究終點主要研究終點:總生存次要研究比較:有效率無復發(fā)生存疾病控制生活質量安全性Sparano.JAetal.2007ASCO;Abs#516第39頁/共83頁FLEX主要入組標準濕性IIIB/IV期非小細胞肺癌要求組織學分型免疫組化檢測的EGFR高表達(>1陽性腫瘤細胞)年齡≥18歲ECOGPS0/1和或PS2未知腦轉移未進行過先期化療或抗EGFR治療Sparano.JAetal.2007ASCO;Abs#516第40頁/共83頁FLEX病人基線特征特征CT+西妥西單抗

CTN=557N=568男性/女性%中位年齡(范圍)≥65歲%69/3159(18-78)3171/2960(20-83)32ECOGPS%0

124602160

21718期別%濕性IIIBIV694694組織學%腺癌鱗癌其他463420493318從未吸煙%2222種族%高加索人亞洲人其他8411585105第41頁/共83頁FLEX治療情況CT+西妥西單抗

CT化療中位周期中位治療時間中位劑量強度414周414周

順鉑長春堿西妥西單抗中位治療時間中位劑量強度維持治療用西妥西單抗進行維持治療的合格病人25mg/m2/每周17mg/m2/每周18周236mg/m2/每周80%24mg/m2/每周17mg/m2/每周---548名病人中有241名合格病人進入維持治療

(沒有出現(xiàn)疾病進展或在4格周期以上的化療中出現(xiàn)不可耐受的毒性)第42頁/共83頁FLEX臨床后抗腫瘤治療CT+西妥西單抗N=557

CTN=568

各種臨床后抗腫瘤治療54%61%放療化療

EGFR-TK1s

其他21%43%17%7%23%40%27%7%第43頁/共83頁FLEX--總體生存期第44頁/共83頁FLEX小結西妥昔單抗加入到順鉑/長春堿的一線化療相比單用化療,用于EGFR高表達的晚期非小細胞肺癌顯示了更佳的生存獲益類似痤瘡樣的皮疹,是西妥昔單抗的主要副反應,可預見,同時可以控制第45頁/共83頁是否有分子標記物預測C225的療效？第46頁/共83頁潛在的預測指標在CRC中K-RAS突變可以預測接受C225治療是否獲益配體的表達，特別是表皮調節(jié)素(Epiregulin)和雙調蛋白(Amphiregulin)可以在CRC中預測獲益這種情況下EGFRTK突變的價值不大SWOG的研究標兵通過FISH檢測EGFR基因拷貝數(shù)可以預測卡鉑/泰素/C225的療效第47頁/共83頁第48頁/共83頁轉移性NSCLC適合貝伐單抗胸腔

頭顱

骨骼肝臟適合化療PS合并癥

年齡是否化療+Bevx6周期Bev直到疾病進展化療x6周期隨訪觀察疾病進展后繼續(xù)化療<6月挽救治療

挽救治療直到疾病進展>6月Cetuximab?第49頁/共83頁可手術NSCLC的術后輔助化療NSCLC的新輔助化療局部晚期NSCLC的治療晚期NSCLC一線治療NSCLC維持治療NSCLC的生物標記物NSCLC的新分期第50頁/共83頁維持治療的作用模糊了一線治療與二線治療之間的區(qū)別維持治療或“早期二線治療”有效：

Fidias研究-多西紫杉醇（ASCO07） Ciuleanu研究-培美曲塞（ASCO08）

目前進行特羅凱的研究有關AVASTIN以及C225的研究設計均采用這種“維持”的方法第51頁/共83頁JMEN研究設計Power:85%toshowHR<1.00assuming462eventsandHR=0.75;所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松研究目的：比較力比泰和安慰劑對既往接受4周期含鉑誘導化療未進展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性入組：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化療；分期、ECOGPS評分、性別、對誘導化療療效、誘導化療非鉑方案以及腦轉移等情況均衡隨機2:1(n=663)力比泰500mg/m2

，第1天+BSC每3周安慰劑+BSC每3周直到PDPFSCiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.第52頁/共83頁JMEN研究基線條件力比泰組(n=441)安慰劑組(n=222)中位年齡(歲)60.660.4男性(%)7372.5PS0/1(%)39.9/59.638.3/61.3組織學類型腺/鱗/大細胞/其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導化療療效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.第53頁/共83頁JMEN研究結果：主要終點-PFS24%censoredHR=0.502(95%CI:0.42–0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.3mosPlacebo:2.6mos1.065%中位PFS顯著提高50%進展風險顯著下降CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.第54頁/共83頁JMEN研究結果：次要終點-OSPemetrexed:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.06055%censored中位OS延長2.83個月，未達到統(tǒng)計學顯著性差異CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.第55頁/共83頁JMEN研究結果：維持治療非鱗癌獲益更多中位PFS(月)力比泰安慰劑P非鱗癌(n=482)4.52.6<0.00001腺癌(n=329)4.72.6<0.00001大細胞癌(n=20)3.52.10.109其他(n=133)4.22.8

0.0002鱗癌(n=181)2.82.60.039所有病人4.32.6<0.00001CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.第56頁/共83頁JMEN研究結果：不良反應兩組不良反應發(fā)生率除貧血外沒有顯著差異CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.ZielinskiCCetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8060.第57頁/共83頁JMEN研究結論在這項隨機安慰劑對照研究中，力比泰維持治療顯著延長了PFS，尤其在非鱗癌亞組中初步總生存數(shù)據(jù)顯示力比泰組有較強的延長趨勢這是力比泰第三項顯示了組織學類型對非鱗癌病人療效更好的隨機III期研究力比泰維持治療藥物安全性和耐受性良好CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.第58頁/共83頁可手術NSCLC的術后輔助化療NSCLC的新輔助化療局部晚期NSCLC的治療晚期NSCLC一線治療NSCLC維持治療NSCLC的生物標記物NSCLC的新分期第59頁/共83頁對于晚期、PS評分較好的NSCLC患者來說，含鉑的2藥方案是標準的治療方案，但是不同患者之間的療效相差較大1.Schiller,Harringtonetal.;NEnglJMed,2002關鍵問題:哪些患者可以從這些有效的治療措施中獲益？應該挑選哪些患者接受治療？第60頁/共83頁NSCLC手術后標本中ERCC1（免疫組化）IALT（國際肺癌輔助化療研究）研究中可用手術標本為761例1867例I-III期完整手術切除的NSCLC患者，隨機接受觀察或EP方案化療或長春瑞濱用ERCC1的單克隆抗體進行免疫染色，通過2個雙盲的病理醫(yī)生檢查根據(jù)中位值，將ERCC1分為高表達與低表達2組{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}第61頁/共83頁{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001第62頁/共83頁ERCC1表達(IHC)-2008

化療

vs

對照ERCC1陰性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1陽性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉試驗P=0.02第63頁/共83頁肺腺癌中TS基因表達率低AdenoSquamousForAdeno,TS1.7xlowerScagliottiLab2006第64頁/共83頁SquamousSmallCellAdenocarcinomaNormallungTSSCLC–HighTSSquamous–HighTSAdeno–LowTS不同病理類型中TS的表達情況BhattacharjeePNAS2001第65頁/共83頁2008年ASCO年會上K.E.Sommers等報道了一項Ⅱ期臨床研究，52例ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期可手術治療的NSCLC患者術前接受吉西他濱每2周一次或吉西他濱/培美曲塞化療共4次，術后病理標本進行RNA表達檢測研究發(fā)現(xiàn)接受吉西他濱/培美曲塞化療的患者緩解率與RRM1(p<0.001)和TS(p=0.006)相關，低表達者緩解率高K.E.Sommers,etal.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7544)第66頁/共83頁生物標記物的運用與局限性第67頁/共83頁標本生物標記物方法結果生物