腎臟病的早期預(yù)防蛋白尿篩查的臨床意義

腎臟病的早期預(yù)防蛋白尿篩查的臨床意義第1頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第2頁/共56頁CKD定義與分期CKD分期AJKD2007,49(2,Suppl2)；Nefrologia2011;31(3):331-45——美國腎臟病基金會（NKF）制定的慢性腎臟病臨床實踐指南(KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative,K/DOQI)腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個月，伴或不伴腎小球濾過率（GFR）下降，臨床上表現(xiàn)為腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷（血、尿成分或影像學(xué)檢查異常）；或GFR<60l/(min?1.73m2)≥3個月，有或無腎臟損傷蛋白尿是腎臟損傷的重要指標CKD定義eGCRml/minper1.73m2尿蛋白輕度輕度重度≥90Stage0(noCKD)Stage160-89.9Stage245-59.9Stage330-44.915-29.9Stage4第3頁/共56頁CKD現(xiàn)狀：診斷率低，尤其早期全世界CKD診斷率6%～12%SeminNephrol.2010;30:66-73.Lancet.2008;371:2173–82.AmJNephrol2008;28:1–7KEEP研究：篩查49個國家的89,552例18歲以上人群67%CKD患者初診時Scr>2mg/dlCKD的診治已不單單是腎臟病專業(yè)醫(yī)生的工作，而是擴展到整個內(nèi)科領(lǐng)域白人美國黑人美國本土人亞洲人非西班牙裔美國人西班牙裔美國人其他種族人第4頁/共56頁CKD流行病學(xué)研究-國際studynresultsRefNHANES-IIIGP16800CKD11%AJKD.2002;39(2)AusdiabGP11247CKD16%JASN.2003;14(7)HUNTIIGP65181CKD10.2%JASN.2006;JuneNKF-singaporeGP450000CKD11.1%KIsuppl.2003;83PREVENDGP40856MAU7%JIntMed2001;249OkinawascreeningprogramGP6980CKD13.7%KI.2006;69(2)ChennaiCommunityScreeningProgram(India)GP25000RF1.39%riskofRF7.5%KIsuppl.2005:94第5頁/共56頁NHANES，CKD發(fā)病率（MDRD公式）

NHANESparticipantsage20&older.USRDS，2011，ADR.第6頁/共56頁中國慢性腎臟病患病率的調(diào)查eGFR<60:1.7%白蛋白尿:9.4%CKD(eGFR<60+白蛋白尿):10.8%CKD分期患病率（95%置信區(qū)間）15.7(5.2-6.1)23.4(3.1-3.7)31.6(1.4-1.8)3a1.4(1.2-1.5)3b0.2(0.1-0.3)40.1(0.06-0.2)Lancet已接受13省/市47,204人第7頁/共56頁6.3%5.8%1.0%0.9%無癥狀白細胞尿白蛋白尿血尿腎功能下降CKD患病率11.8%上海社區(qū)人口CKD流調(diào)歷時6個月流調(diào)

2554人NephrologyDialysisTransplantation,2009,24:2127-21233個月后復(fù)查有雙腎B超第8頁/共56頁我國臺灣CKD發(fā)生率SeminNephrol.2010;30:66-73.Lancet.2008;371:2173–82.AmJNephrol2008;28:1–7我國臺灣CKD診斷率僅3.54%,尤其是CKD早期診斷率更低篩查462,293例20歲以上人群第9頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第10頁/共56頁2005KDIGO修訂CKD分期的目的：

同樣致力于改善CKD患者預(yù)后KDIGO成立的使命：改善全球CKD預(yù)后

2004年11月KDIGO第一次國際研討會探討CKD定義和分期，2005年發(fā)表聲明修訂CKD分期：“Development,dissemination,andimplementationofclinicalpracticeguidelinesaremeanstoimproveoutcomesofCKD.”1./2.LeveyAS,etal.KidneyInt2005;67(6):2089-100.第11頁/共56頁蛋白尿作為一個重要的結(jié)果預(yù)測指標第12頁/共56頁在分期的基礎(chǔ)上強調(diào)根據(jù)病因（如已知）進行分類在GFR分期的基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期（ACR<30,30-300,>300mg/g）CKD3期分為2個亞期（GFR30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php2009KDIGO關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)的重要改變：

（1）在GRF分期基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期第13頁/共56頁（2）判斷CKD預(yù)后的終點在全因死亡的基礎(chǔ)上增加心血管死亡，在ESRD基礎(chǔ)上增加進展性腎病和AKI在全因死亡的基礎(chǔ)上增加CV死亡，腎臟終點在終末期腎?。‥SRD）的基礎(chǔ)上增加進展性腎病和急性腎損傷（AKI）第14頁/共56頁擬定的修改后CKD分級標準根據(jù)病因(C),GFR(G)和白蛋白尿(A)對CKD分級:(CGA)病因GFRCategories(ml/min/1.73m2)AlbuminuriaCategories(ACR,mg/g)糖尿病高血壓腎小球疾病移植不明其它G1≥90A1<30G260-89G3a45-59A230-299G3b30-44G415-29A3≥300G5<15第15頁/共56頁預(yù)測CKD結(jié)果的風(fēng)險預(yù)測CKD結(jié)果的風(fēng)險,要明確下列因素

CKD病因;GFR分類;

白蛋白尿分類;4)其它危險因素及合并疾病情況.比以往更強調(diào)和詳細，指導(dǎo)臨床醫(yī)生認識到影響CKD患者預(yù)后的危險因素不僅只有eGFR第16頁/共56頁KDIGO評估白蛋白尿介紹了各種用來檢測單次尿白蛋白的方法，并鼓勵臨床醫(yī)生了解這些檢測方法的局限性不應(yīng)該使用“微量白蛋白尿”一詞：

白蛋白尿分類（A1至A3）是一個更有臨床意義的方式來反應(yīng)體內(nèi)持續(xù)性白蛋白排泄的情況第17頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第18頁/共56頁CKD治療核心觀念預(yù)測腎病進展的兩個獨立的危險因素高血壓蛋白尿（白蛋白尿）1.腎臟病 高血壓2.降低血壓可以降低心血管病和腎臟事件3.降低蛋白尿可以降低心血管病和腎臟疾病的危險性發(fā)病原因后果AmJKidneyDis.2000;35(4suppl1):S97-S105NEnglJMed.2000;342(3):145-153.

第19頁/共56頁蛋白尿與CKD密切相關(guān)

蛋白尿是腎臟疾病主要表現(xiàn)之一，尿蛋白排出持續(xù)↑通常提示腎臟損害

尿蛋白排泄↑是DM、高血壓等導(dǎo)致CKD的敏感指標腎小球腎炎高血壓糖尿病蛋白尿是CKD患者CVD預(yù)測因子第20頁/共56頁微量白蛋白尿(MAU)——重視早期篩查MAU：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平

－K/DOQI，2002指南樣本正常值微量白蛋白尿大量白蛋白尿KDOQI試紙<3mg/dl>3mg/dl>30mg/dl24小時尿<30mg/day30-300mg/day>300mg/day隨機尿（ACR）M<17mg/gF<25mg/gM17-250mg/gF25-355mg/gM>250mg/gF>355mg/g第21頁/共56頁

蛋白尿評估尿常規(guī)24小時尿蛋白定量尿蛋白電泳尿白蛋白排泄率（UAE）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）第22頁/共56頁MAU的診斷3-6月內(nèi)3次陽性結(jié)果影響因素：尿路感染、運動、發(fā)熱、充血性心衰、妊娠、飲食往往缺乏臨床癥狀，多需篩查發(fā)現(xiàn)篩查對象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、藥物等K/DOQI，2002第23頁/共56頁尿液檢測有關(guān)注意事項尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比較好，隨意尿樣也可以與Cr比值校正了脫水引起的尿液濃度變化缺點：女性、老年人Cr排泄低，結(jié)果偏高UAE檢測24h尿標本一夜尿標本（12h）優(yōu)點：排除日間活動對尿白蛋白排泄的影響K/DOQI，2002第24頁/共56頁糖尿病及高血壓腎臟損害的早期診斷標志腎臟病進展的標志和危險因素獨立的CVD危險因素CVD死亡的預(yù)測指標DM/高血壓等發(fā)生MAU---標志血管內(nèi)皮細胞損害MogensenCE:NEJM1984;10:356-60微量白蛋白尿（MAU）第25頁/共56頁ACR預(yù)測死亡風(fēng)險:敏感性與特異性,NHANES1988–1994NHANESIII(1988–1994)participantsage20&older.USRDS,2011，ADR.第26頁/共56頁

尿白蛋白水平與ESRD顯著正相關(guān)HUNT2(Norway)研究：65589名成人受試者，隨訪10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-77.備注：危險比(HR)經(jīng)年齡、性別、eGFR等因素校正，以中位ACR(8.6mg/g)為參照(HR=1)第27頁/共56頁蛋白尿是CKD進展的重要危險因素

尿蛋白水平越高，風(fēng)險越高蛋白尿與CKD腎功能惡化及ESRD發(fā)生密切相關(guān)AdvancesinChronicKidneyDisease.2011;18:258-266.ACR≥300mg/gACR

30-299mg/gACR<30mg/g薈萃分析：納入45項人群研究，共1,555,332人調(diào)整后HR調(diào)整后OR進展性CKD晚期腎病153045607590105120153045607590105120102481920.51164642560.5116464256eGFR,ml/minper1.73m2

eGFR,ml/minper1.73m2

第28頁/共56頁蛋白尿是心血管事件的重要危險因素

尿蛋白水平越高，風(fēng)險越高蛋白尿程度與心血管疾病密切相關(guān)ClinExpNephrol.2011Nov8.[Epubaheadofprint]日本國家篩查項目332,174例參與者的數(shù)據(jù)分析30%25%20%15%10%5%0%15-2930-4445-5960-8990-CVD患病史第29頁/共56頁尿白蛋白水平與全因死亡及心血管死亡均顯著正相關(guān)21項研究共1,234,182例受試者，中位隨訪7.9年ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium.Lancet2010;375(9731):2073-81.全因死亡心血管死亡備注：危險比經(jīng)eGFR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病、吸煙和總膽固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）為參照，其危險比設(shè)為1。第30頁/共56頁降低蛋白尿可延緩CKD進展REIN試驗0102030405060時間

(年)基線

GFR(ml/min)024681012141816蛋白尿

3g/24h雷米普利安慰劑蛋白尿

1且

<3g/24h雷米普利安慰劑RuggenentietalLancet1997;34:1857-1863第31頁/共56頁蛋白尿顯著增加CV疾病患病率Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗,8,029名高血壓受試者,伴左心室肥大,平均年齡66歲患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿

(白蛋白/肌酐

>35mg/mmol)第32頁/共56頁MAU人群的潛在危險性心血管疾病總死亡率中風(fēng)腎臟疾病進展其它危險性第33頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI指南CKD定義及流行病學(xué)KDIGO指南（Draft）中關(guān)于CKD的定義蛋白尿與CKD密切關(guān)系A(chǔ)RB在CKD中的應(yīng)用總結(jié)第34頁/共56頁CKD治療目標降低血壓減少蛋白尿延緩腎功能進展減少心血管并發(fā)癥蛋白尿、高血壓是腎臟病患者重要的預(yù)后指標第35頁/共56頁JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎病高血壓和降壓藥物指南1.嚴格控制血壓目標血壓：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天，目標血壓則更低

≤125/75mmHg2.降低心血管疾病危險3.保護腎臟，延緩腎病進展CKD患者的三大治療目標

JournalofHypertension2007,25:1105–1187.中國高血壓指南.JNC72004ISN專家共識第36頁/共56頁RASI是糖尿病腎病及非糖尿病腎病降低尿蛋白的常規(guī)用藥中國醫(yī)學(xué)論壇報/detail/30532.html2011KDIGOCKD高血壓治療指南無白蛋白尿的CKD患者為持續(xù)≤140/90mmHg，選擇合適降壓藥物有白蛋白尿的CKD患者為持續(xù)≤130/80mmHg，首選ARB和（或）ACEI尿白蛋白水平推薦藥物尿白蛋白為30～300mg/d且無糖尿病的CKDND患者建議ARB或ACEI為首選降壓藥物（2D）尿白蛋白＞300

mg/d且無糖尿病的CKDND患者建議ARB或ACEI為首選降壓藥物（1B）對于尿白蛋白＞30mg/d糖尿病CKDND患者推薦ARB或ACEI為首選降壓藥物（1B）血壓靶目標第37頁/共56頁ARB/ACEI應(yīng)用于CKD領(lǐng)域有效控制血壓減少蛋白尿、微量白蛋白尿延緩腎功能減退保護腎外臟器，防治心血管并發(fā)癥ARB/ACEI翻倍劑量使用ARB+

ACEI第38頁/共56頁9306例IGT合并心血管風(fēng)險的患者，隨機分為纈沙坦組和安慰劑組，中位隨訪5年纈沙坦預(yù)防微量白蛋白尿的發(fā)生第39頁/共56頁ARB顯著降低2-DM的AERVibertiG,WheeldonNM,etal.Circulation.2002;106:672-8

-11.2-6.6-11.6-6.5SBPDBP與基線相比24周平均BP變化(mmHg)048121824-60-40-20020p<0.001-8%-44%

AER的變化時間(周)(%)纈沙坦氨氯地平纈沙坦氨氯地平MARVAL多中心，雙盲，隨機，活性對照第40頁/共56頁ARB組更多2-DM患者

恢復(fù)至正常白蛋白尿水平恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者GiancarloViberti,etal.Circulation.2002;106:672-8

0510152025303514.5%29.9%

?(%)纈沙坦氨氯地平?

P=0.001與氨氯地平相比*定義為UAER<20g/minMARVAL第41頁/共56頁LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-760.HKVIN研究：纈沙坦顯著降低IgA腎病患者尿蛋白水平109例IgA腎病患者，存在（1）尿蛋白>1g/d且血清肌酐<2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考慮尿蛋白水平?；颊唠S機接受纈沙坦80mg/d或安慰劑治療104周兩組患者基線特征相似，研究過程中纈沙坦組平均血壓為92.7mmHg，安慰劑組為100.9mmHg（組間P<0.001）P=0.03vs基線3.53.02.52.01.51.00.5012245276104安慰劑組纈沙坦組尿蛋白水平(g/d)周第42頁/共56頁SMART研究:纈沙坦顯著降低MAU時間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線變化率(%)纈沙坦組

80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.150例高血壓伴2-DM微量白蛋白尿患者第43頁/共56頁?UAER20-700g/min;*p<0.001vs.160mg(30weeksvs.4weeks);**p<0.05vs.160mg;DROP:大劑量纈沙坦有效降低蛋白尿

391例高血壓伴2-DM蛋白尿的患者治療30周160mg

(n=130)320mg

(n=130)640mg

(n=131)ChangeinUAERfrombaseline(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-512%19%24%**0510152025160mg

(n=130)320mg

(n=130)640mg

(n=131)Patientsregressingtonormoalbuminuria(%)HollenbergetalJHypertens,2007,25:1921-1926

第44頁/共56頁DROP:大劑量纈沙坦有效降低蛋白尿Note:Atweek4,allpatientswereonvalsartan160mg*UrinaryAlbuminExcretionRate.2026251338511839496050403020100第四周第十六周第三十周尿白蛋白排泄率較基值變化率（%）

*纈沙坦160mg(N=130)纈沙坦

320mg(n=130)纈沙坦

640mg(n=131)第45頁/共56頁ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南推薦：采用靶劑量RASI保護腎臟2007ESH/ESC高血壓指南防止腎功能不全的進展需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中的較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg,靶劑量80-320mg第46頁/共56頁薈萃分析：RAS抑制劑較其他降壓藥物更有利于CKD患者的CV預(yù)后薈萃分析：25項RASI治療CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者納入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80終點比較RR(95%CI)有利于對照所有CKD患者CV終點安慰劑有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病腎病心梗心衰心衰CV終點安慰劑安慰劑其他降壓藥物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者類型糖尿病腎病心衰安慰劑0.78(0.66-0.92)其他降壓藥物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003第47頁/共56頁纈沙坦在心衰ABC三期均具有確鑿的保護證據(jù)A期B期C期D期心衰高?；颊邿o結(jié)構(gòu)性心臟病變無心衰癥狀有結(jié)構(gòu)性心臟病變無心衰癥狀/體征有結(jié)構(gòu)性心臟病變既往或現(xiàn)在有心衰癥狀/體征頑固性心衰，需要特殊治療2009ACC/AHA心衰指南將心衰分為ABCD四期HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.纈沙坦逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善左室重構(gòu)纈沙坦是目前唯一被證實可降低心梗后患者死亡率的ARB纈沙坦是第一個被證實可改善心衰預(yù)后的ARB，顯著降低心衰患者聯(lián)合發(fā)病率和死亡率纈沙坦高品質(zhì)降壓纈沙坦顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿第48頁/共56頁纈沙坦顯著降低心衰合并CKD患者的聯(lián)合死亡率和發(fā)病率AnandIS,etal.Circulation2009;120(16):1577-84.注：首發(fā)事件（聯(lián)合死亡率和發(fā)病率）定義為死亡、猝死復(fù)蘇，因心衰住院，院外應(yīng)用靜脈正性肌力藥和血管擴張劑4小時以上；CKD定義：eGFR<60ml/min/1.73m2；Cox模型的變量包括：蛋白尿，CKD，男性，≥65歲，種族，缺血性心臟病，血紅蛋白，房顫，糖尿病，收縮壓，脈搏，LVEF，生化參數(shù)等.*為兩組總體CV事件發(fā)生率Val-HeFT研究事后分析：對2916例基線合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例風(fēng)險回歸模型進行分析1009080706050HR=0.86，95%CI0.74-0.99，p=0.01纈沙坦（33.8%*）安慰劑組(38.1%*)月累計生存率（%）14%P=0.01061218243036合并CKD非CKDNNT（治療1年預(yù)防1例發(fā)病事件）10080604020035100纈沙坦對于合并CKD的心衰患者甚至比非CKD患者獲益更多治療1年預(yù)防1例發(fā)病事件，纈沙坦需治療100例心衰但非CKD患者，但僅需治療35例心衰合并CKD患者第49頁/共56頁主要內(nèi)容KDOQI