腎上腺皮質(zhì)激素類藥第30章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥第30章第1頁(yè)/共65頁(yè)第三十章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥第2頁(yè)/共65頁(yè)皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。①調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能；③參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；

第3頁(yè)/共65頁(yè)

糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素腎上腺皮質(zhì)束狀帶球狀帶網(wǎng)狀帶第4頁(yè)/共65頁(yè)第5頁(yè)/共65頁(yè)第6頁(yè)/共65頁(yè)下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)糖皮質(zhì)激素(-)(-)第7頁(yè)/共65頁(yè)第一節(jié)

糖皮質(zhì)激素

Glucocorticoids【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】第8頁(yè)/共65頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)第9頁(yè)/共65頁(yè)【Structure-effectsrelationships】C1~2雙鍵的引入：可的松潑尼松氫化可的松潑尼松龍C16羥基的引入：潑尼松龍曲安西龍C6甲基的引入：潑尼松龍甲潑尼龍C9氟的引入：潑尼松龍倍他米松地塞米松抗炎作用及糖代謝作用增強(qiáng)第10頁(yè)/共65頁(yè)常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較類別藥物糖代謝（比值）水鹽代謝抗炎作用等效劑量半衰期（min）短效氫化可的松1．01．01．020mg90可的松0．80．80．825mg90中效潑尼松3．50．63．55mg>200潑尼松龍4．00．64．05mg>200甲潑尼龍5．00．55．04mg>200曲安西龍5．005．04mg>200長(zhǎng)效地塞米松300300．75mg>300倍他米松30～35025～350．60mg>300外用氟氫可的松

12

氟輕松

40

第11頁(yè)/共65頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】

吸收：口服、注射均可吸收，亦可從皮膚、黏膜吸收分布：入血后90％與血漿蛋白結(jié)合代謝：經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化排泄：腎臟排泄第12頁(yè)/共65頁(yè)1.90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多2.可的松和潑尼松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴(yán)重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍【體內(nèi)過(guò)程】第13頁(yè)/共65頁(yè)1.生理效應(yīng)糖代謝：增加肝、肌糖原含量和升高血糖

蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成負(fù)氮平衡

脂質(zhì)代謝：大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可致向心性肥胖水和電解質(zhì)代謝：保鈉排鉀【藥理作用與機(jī)制】第14頁(yè)/共65頁(yè)

糖代謝：參與維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。正常量：對(duì)抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平升高血糖的機(jī)制：①促進(jìn)糖原異生。②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程，有利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝臟和腎臟再合成葡萄糖，增加血糖的來(lái)源。③減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用。過(guò)量時(shí)：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。

第15頁(yè)/共65頁(yè)2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。過(guò)量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長(zhǎng)減慢，肌肉萎縮無(wú)力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。第16頁(yè)/共65頁(yè)3.脂肪代謝：

糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成大劑量使用時(shí)，可提高血中膽固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成滿月臉和水牛背--向心性肥胖4.對(duì)水鹽代謝的影響：

較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用：促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收，增加鉀和氫的排出（很弱潴鈉排鉀。第17頁(yè)/共65頁(yè)脂肪重新分布，形成向心性肥胖第18頁(yè)/共65頁(yè)增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用增強(qiáng)胰高血糖素升高血糖的作用2．允許作用

permissiveaction第19頁(yè)/共65頁(yè)特點(diǎn)：抑制各種原因引起的炎癥抑制炎癥反應(yīng)的不同時(shí)期一定程度地降低機(jī)體的防御功能3．抗炎作用第20頁(yè)/共65頁(yè)抗炎作用的基本機(jī)制

——基因效應(yīng)

第21頁(yè)/共65頁(yè)GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉(zhuǎn)錄

基因

nGREGRE

mRNA

轉(zhuǎn)錄因子（如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1，AP-1）與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過(guò)mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。第22頁(yè)/共65頁(yè)抗炎作用機(jī)制

抑制炎癥相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄

抑制細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄抑制化學(xué)因子的基因轉(zhuǎn)錄抑制黏附分子的基因轉(zhuǎn)錄抑制炎癥介質(zhì)相關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄iNOSCOX-2PLA2第23頁(yè)/共65頁(yè)2)促進(jìn)抗炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄①促進(jìn)脂皮素1轉(zhuǎn)錄：糖皮質(zhì)激素抑制PLA2的活性，使前列腺素和白三烯等減少。②促進(jìn)血清白細(xì)胞蛋白酶抑制劑的轉(zhuǎn)錄：在炎癥部位通過(guò)抑制嗜中性蛋白酶活性，抑制炎癥的作用③促進(jìn)白細(xì)胞介素10的轉(zhuǎn)錄：④促進(jìn)白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄：⑤促進(jìn)細(xì)胞核因子κΒ抑制因子轉(zhuǎn)錄

NF-κΒ具有激活炎癥、自身免疫、凋亡相關(guān)因子基因轉(zhuǎn)錄的作用。3)抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達(dá)

速激肽及緩激肽受體基因表達(dá)受抑制

抗炎作用作用機(jī)制第24頁(yè)/共65頁(yè)抗炎作用的機(jī)制（2）磷脂花生四烯酸前列腺素白三烯致炎作用磷脂酶A2糖皮質(zhì)激素溶酶體破裂細(xì)胞降解脂酶1NOiNOSCOX第25頁(yè)/共65頁(yè)第26頁(yè)/共65頁(yè)促進(jìn)抗炎因子的基因轉(zhuǎn)錄①促進(jìn)抑制蛋白脂皮素1（lipocortin1）的轉(zhuǎn)錄抑制磷脂酶A2

前列腺素、白三烯②促進(jìn)血清白細(xì)胞蛋白酶抗制劑的轉(zhuǎn)錄③促進(jìn)IL-10的轉(zhuǎn)錄④促進(jìn)IL-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄⑤促進(jìn)I-κB的轉(zhuǎn)錄抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達(dá)第27頁(yè)/共65頁(yè)對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用，機(jī)制：對(duì)體液免疫及細(xì)胞免疫的影響對(duì)細(xì)胞因子的影響對(duì)免疫細(xì)胞的其他影響小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量抑制體液免疫4.免疫調(diào)節(jié)作用第28頁(yè)/共65頁(yè)①抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理②使外周淋巴細(xì)胞減少，將淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織③治療量抑制細(xì)胞免疫④大劑量抑制體液免疫⑤消除免疫反應(yīng)引起的炎癥反應(yīng)抗過(guò)敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過(guò)敏介質(zhì)第29頁(yè)/共65頁(yè)增加紅細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少血液中淋巴細(xì)胞的數(shù)量5.對(duì)血液成分的影響第30頁(yè)/共65頁(yè)①穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成②減少內(nèi)熱原的釋放，降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)內(nèi)熱原的敏感性6.抗毒作用第31頁(yè)/共65頁(yè)抑制某些炎癥因子產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征和組織損傷。提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力擴(kuò)張痙攣的血管和興奮心臟。減低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子形成。7.抗休克作用第32頁(yè)/共65頁(yè)8.中樞作用

提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥9.糖皮質(zhì)激素的非基因介導(dǎo)的效應(yīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)抗過(guò)敏效應(yīng)第33頁(yè)/共65頁(yè)【臨床應(yīng)用】替代療法：用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病嚴(yán)重感染及感染性休克治療炎癥及防止某些炎癥的后遺癥血液病局部應(yīng)用第34頁(yè)/共65頁(yè)1.替代療法：

急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除。第35頁(yè)/共65頁(yè)2自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病

(1)自身免疫性疾?。?/p>

可緩解癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。風(fēng)濕熱,風(fēng)濕性心肌炎,風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,全身性紅斑狼瘡,結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)?皮肌炎,自身免疫性貧血和腎病綜合征等。第36頁(yè)/共65頁(yè)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)RA是一個(gè)累及周?chē)P(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性疾病，是造成人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要病因之一。

第37頁(yè)/共65頁(yè)⑵過(guò)敏性疾?。嚎删徑獍Y狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。血清病,過(guò)敏性皮炎,過(guò)敏性鼻炎,剝脫性皮炎,頑固性重癥支氣管哮喘,頑固性蕁麻疹,濕疹,嚴(yán)重輸血反應(yīng),血管神經(jīng)性水腫,過(guò)敏性血小板減少性紫癜和過(guò)敏性休克等。

第38頁(yè)/共65頁(yè)第39頁(yè)/共65頁(yè)慢性接觸性皮炎第40頁(yè)/共65頁(yè)(3)異體器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)合用其它免疫抑制劑，必須指出,上述疾病應(yīng)采取綜合治療，糖皮質(zhì)激素不是首選藥，僅在試用其它藥物無(wú)效或不能耐受時(shí)才考慮應(yīng)用。第41頁(yè)/共65頁(yè)2.嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素）原則上限于嚴(yán)重感染并伴有明顯毒血癥者(1)嚴(yán)重急性感染：中毒性菌痢,爆發(fā)性流行性腦膜炎,中毒性肺炎,重癥傷寒,急性粟粒性肺結(jié)核,猩紅熱及敗血癥等。①為輔助治療措施：消除有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng),迅速緩解癥狀,防止腦,心等重要器官的損害,有助于病人渡過(guò)危險(xiǎn)期。

②必須與足量有效抗生素合用:

本身無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能感染病灶擴(kuò)散而導(dǎo)致嚴(yán)重后果。第42頁(yè)/共65頁(yè)因無(wú)抗病毒作用，且用后可使感染擴(kuò)散。帶狀皰疹,水痘反使病情加重。

但對(duì)嚴(yán)重傳染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型腦炎等，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產(chǎn)生，也可考慮應(yīng)用。(2)防止某些炎癥后遺癥:

重要器官或要害部位炎癥早期應(yīng)用防止組織粘連，或疤痕形成。如結(jié)核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等。對(duì)虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應(yīng)用后也可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連的發(fā)生。第43頁(yè)/共65頁(yè)4.抗休克治療：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時(shí)大劑量突擊治療；見(jiàn)效后立即停藥。

過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；

心源性休克，須結(jié)合病因治療；

低血容量性休克，應(yīng)首先補(bǔ)足液體、電解質(zhì)或血液,

如療效不明顯時(shí)可合用超大劑量糖皮質(zhì)激素。第44頁(yè)/共65頁(yè)5.血液病治療急性淋巴性白血病,再生障礙性貧血,粒細(xì)胞減少癥,血小板減少癥等。但停藥后易復(fù)發(fā)。6.局部應(yīng)用

①皮膚科:過(guò)敏性皮炎、濕疹、牛皮癬等②眼部治療：眼前部的結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎,眼后部的脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎。③關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用于消炎止痛。7.預(yù)防炎癥的后遺癥

如結(jié)核性腦膜炎、心包炎等。第45頁(yè)/共65頁(yè)

醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等誘發(fā)精神異?！静涣挤磻?yīng)】

1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的反應(yīng)表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病等。第46頁(yè)/共65頁(yè)輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)第47頁(yè)/共65頁(yè)Moon-shapedface7個(gè)月，8450g，114/52mmHg第48頁(yè)/共65頁(yè)2．停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象第49頁(yè)/共65頁(yè)第50頁(yè)/共65頁(yè)第51頁(yè)/共65頁(yè)禁忌證

嚴(yán)重的精神病(過(guò)去或現(xiàn)在)和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術(shù)，創(chuàng)傷修復(fù)期，骨折，角膜潰瘍，腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥，糖尿病，嚴(yán)重高血壓，孕婦，抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。第52頁(yè)/共65頁(yè)【用法與劑量】大劑量沖擊療法一般劑量長(zhǎng)期療法小劑量替代療法

適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救

適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉（腺垂體）功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。第53頁(yè)/共65頁(yè)【合理應(yīng)用原則】嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證合理選擇，足量足療程應(yīng)逐步減量停藥，以防引起舊病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全及時(shí)應(yīng)用其他輔助藥物

第54頁(yè)/共65頁(yè)大綱要求掌握糖皮質(zhì)激素類藥理作用、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用掌握糖皮質(zhì)激素類不良反應(yīng)及禁忌證第55頁(yè)/共65頁(yè)1.糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是A.快速效應(yīng)B.基因效應(yīng)C.膜效應(yīng)D.細(xì)胞因子效應(yīng)E.轉(zhuǎn)錄因子效應(yīng)2.下面哪項(xiàng)不是糖皮質(zhì)激素抗炎作用的機(jī)制A.影響花生四烯酸代謝的連鎖反應(yīng)B.抑制一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2的表達(dá)C.抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)D.增加肝、肌糖原含量E.非基因快速效應(yīng)答案答案第56頁(yè)/共65頁(yè)3.下面哪項(xiàng)不是糖皮質(zhì)激素的藥理作用A.抗炎作用B.免疫抑制C.抗過(guò)敏D.降血脂E.抗休克4.下面哪項(xiàng)不是糖皮質(zhì)激素抗休克作用的機(jī)制A.抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生B.穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成C.降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性D.提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力E.降低心臟收縮力，緩解心肌缺血狀態(tài)答案答案第57頁(yè)/共65頁(yè)5.經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理活性的糖皮質(zhì)激素是：A.潑尼松B.氫化可的松C.地塞米松D.倍他米松E.氟輕松6.長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素，突然停藥產(chǎn)生反跳現(xiàn)象的原因：A.ACTH分泌增多B.甲狀腺功能亢進(jìn)C.腎上腺功能亢進(jìn)D.患者對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制E.患者對(duì)激素產(chǎn)生了成癮性答案答案第58頁(yè)/共65頁(yè)7.糖皮質(zhì)激素抗毒作用機(jī)理是：A.對(duì)抗細(xì)菌外毒素B.中和細(xì)菌內(nèi)毒素C.提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力D.加速細(xì)菌內(nèi)毒素的排泄E.加速機(jī)體對(duì)細(xì)菌外毒素的代謝8.可用糖皮質(zhì)激素治療的是：A.嚴(yán)重哮喘伴有高血壓B.病毒感染C.精神病人服用苯巴比妥引起的過(guò)敏性皮炎D.急性淋巴細(xì)胞性白血病E.帶狀皰疹答案答案第59頁(yè)/共65頁(yè)9.糖皮質(zhì)激素誘發(fā)消化系統(tǒng)并發(fā)癥的原因，錯(cuò)誤的是：A.抑制胃粘液分泌B.增加胃酸