藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論

特征研究-理化、穩(wěn)定性對(duì)照品研究-標(biāo)化、校正因子方法研究-建立、驗(yàn)證原料藥研究特點(diǎn)

雜質(zhì)研究-工藝、殘留溶劑1432藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第1頁建立標(biāo)按時(shí)要考慮問題Growth

常見研究誤區(qū)以及供參考經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)

新版藥典動(dòng)態(tài)對(duì)化學(xué)原料藥質(zhì)量研究影響

研發(fā)原始統(tǒng)計(jì)中常見問題及改進(jìn)提議

主要討論內(nèi)容藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第2頁Clicktoedittitlestyle雜質(zhì)控制微?？刂瓢踩钥刂谱⑸鋭┧迷o料應(yīng)從起源及工藝等生產(chǎn)步驟進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求。標(biāo)準(zhǔn)增項(xiàng)雜質(zhì)譜比較供注射用原料質(zhì)控改變重點(diǎn)提醒藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第3頁雜質(zhì)控制力度大幅度提升

未修訂品種藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第4頁鹽酸阿糖胞苷項(xiàng)目含量程度97.0％～103.0％98.0%～102.0%判別3項(xiàng)3+1項(xiàng)（+HPLC）檢驗(yàn)干燥失重干燥失重溶液澄清度與顏色含氯量相關(guān)物質(zhì)梯度、校正、3個(gè)特定雜質(zhì)殘留溶劑熾灼殘?jiān)椭亟饘俸繙y(cè)定UV吸收系數(shù)法HPLC外標(biāo)法*性狀項(xiàng)下還有熔點(diǎn)和比旋度項(xiàng)，藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第5頁第一次飛躍第二次飛躍相關(guān)物質(zhì)研究

－雜質(zhì)質(zhì)控理念變遷藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第6頁雜質(zhì)譜定義ImpurityProfile

（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對(duì)存在于藥品中全部已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)總描述。

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第7頁CompanyLogo名詞解釋已判定雜質(zhì)IdentifiedImpurity特定雜質(zhì)SpecifiedImpurity潛在雜質(zhì)PotentialImpurity雜質(zhì)譜ImpurityProfile已確證了結(jié)構(gòu)特征雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求檢驗(yàn)并有自己程度標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)。已判定或未判定按照理論推測(cè)在生產(chǎn)或貯藏過程中可能產(chǎn)生雜質(zhì)，實(shí)際產(chǎn)品中不一定存在存在于藥品中雜質(zhì)組成或模式藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第8頁Clicktoedittitlestyle選擇最優(yōu)各種互補(bǔ)結(jié)構(gòu)確證比較雜質(zhì)數(shù)與量，一致或基本一致，物質(zhì)基礎(chǔ)相同決定可否橋接已上市藥品安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜比較雜質(zhì)譜比較藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第9頁新方法分析方法有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）原方法中國抗生素雜志，，34：734在對(duì)各國藥典方法比較基礎(chǔ)上確定分析方法藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第10頁項(xiàng)目原研廠標(biāo)準(zhǔn)確定標(biāo)準(zhǔn)EP7.0USP34JP15含量程度按干燥品計(jì)算，每1mg效價(jià)不得少于150單位按干燥品計(jì)算，每1mg效價(jià)不得少于150單位按干燥品計(jì)算，每1mg效價(jià)不得少于150I.U.（非口服制劑），每1mg效價(jià)不得少于120I.U.（口服制劑按干燥品計(jì)算，每1mg中效價(jià)不得少于180USP肝素單位每1mg效價(jià)不得少于110單位。性狀白色或類白色粉末，有引濕性白色或類白色粉末，極具引濕性白色或幾乎白色粉末，有適度引濕性白色到灰棕色粉末或顆粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度大于+35°(40mg/ml,水)應(yīng)大于+50°(40mg/ml,水)判別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、含有抗凝血作用B、比旋度C、電泳法：D.鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.5～8.0（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）6.0～8.0藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第11頁雜質(zhì)譜比較－各種互補(bǔ)不一樣色譜系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜柱、波長）不一樣檢測(cè)器（uv、DAD）不一樣原理方法-分離或檢測(cè)

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第12頁雜質(zhì)譜比較－各種互補(bǔ)柱串聯(lián)技術(shù)適合用于溶解度無顯著差異但電荷上有顯著差異難分離物質(zhì)，經(jīng)過將一根SCX（陽離子交換）短柱與一根MGⅡC18長柱串聯(lián)就能夠簡單到達(dá)將其分離目標(biāo)。原理：有電荷差異被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)絡(luò)統(tǒng)后，帶正電荷物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)因?yàn)镾CX短柱離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無妨礙經(jīng)過短柱進(jìn)入C18長柱中，從而成功分離；然后因?yàn)镸GⅡC18長柱中疏水性基團(tuán)間相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無強(qiáng)保留作用，這么帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡單被分開了假如為了讓峰形更加好，各峰間分離更開，還可在陽離子交換短柱與C18長柱前接一根NH2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也能夠使帶負(fù)電荷酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)到達(dá)更加好分離效果。

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第13頁雜質(zhì)譜分析基本途經(jīng)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第14頁新雜質(zhì)研究－藥品雜質(zhì)可能起源藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第15頁1.原料：紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C、紅霉素D、紅霉素E、紅霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中間體：紅霉素A肟（Z）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟（E）、紅霉素C肟（E）、9，11-亞胺醚、紅霉素C6，9-亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺3.副產(chǎn)物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲?；?N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺?；⑵婷顾亍⑵婷顾豊-氧化物、3’-去（二甲氨基）-3’,4’-去氫阿奇霉素、O-甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲?；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8，

9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮阿奇霉素中可能存在雜質(zhì)：37種藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第16頁CompanyLogo結(jié)構(gòu)確證慣用方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質(zhì)譜紫外紅外藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第17頁模擬色譜圖實(shí)際色譜圖藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第18頁毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)，對(duì)雜質(zhì)胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。優(yōu)點(diǎn)：雜質(zhì)用量少無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)試驗(yàn)周期短（3－4天一個(gè)周期）藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第19頁藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第20頁藥品耳毒性檢測(cè)利用一個(gè)特殊染料對(duì)斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞染色，檢測(cè)毛細(xì)胞存活狀態(tài)，來判斷檢測(cè)物耳毒性。下列圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞降低，黃色圈示給藥后1神經(jīng)丘消失。給藥后系統(tǒng)對(duì)照組（正常幼體）藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第21頁增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控

結(jié)合藥品制法和工藝特點(diǎn)，以及雜質(zhì)特殊性設(shè)置特色有針對(duì)性檢測(cè)項(xiàng)目，最大程度處理安全隱患。

人尿制品增加乙肝表面抗原檢驗(yàn)：如尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁等重組品種增加菌體蛋白殘留量、外源性DNA殘留量如重組人生長激素、重組人胰島素等。含不飽和脂肪酸品種增加甲氧基苯胺值檢驗(yàn)：如多烯酸乙酯（P272）等。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第22頁增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)-甲氧基苯胺值

含有不飽和脂肪酸藥品在生產(chǎn)和貯藏過程中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物普通不穩(wěn)定，又可深入生成醛類等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱p-茴香胺值）就是ISO推薦一個(gè)對(duì)這類降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)伎倆，歐洲藥典附錄2.5.36收載了此測(cè)定方法。藥品甲氧基苯胺值越高，說明其劣變程度越嚴(yán)重。測(cè)定原理：甲氧基苯胺與醛反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成醛亞胺可采取紫外-可見分光光度法在350nm波優(yōu)點(diǎn)測(cè)定。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第23頁增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)-甲氧基苯胺值

注意：甲氧基苯胺試劑為無色結(jié)晶，含有一定毒性，使用時(shí)應(yīng)防止接觸皮膚，一旦失誤，需用水沖洗15分鐘以上。甲氧基苯胺冰醋酸溶液不穩(wěn)定，需當(dāng)日配制使用。以異辛烷作空白做基線校正時(shí)，假如測(cè)得甲氧基苯胺冰醋酸溶液吸光度超出了0.2，則需重新配制試劑。供試品溶液中加入0.25％4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應(yīng)注意避光，在350nm波優(yōu)點(diǎn)吸光度隨時(shí)間延長遲緩增加，需準(zhǔn)確放置10分鐘后測(cè)定，盡可能減小誤差。本試驗(yàn)受水分影響較大，樣品及試劑中水分存在會(huì)造成反應(yīng)不完全，測(cè)定值偏低，當(dāng)樣品中水分含量超出0.1%時(shí)，可按10g樣品加1～2g無水硫酸鈉百分比脫除水分后測(cè)定。另外，應(yīng)取用新開啟包裝供試品。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第24頁2-乙基己酸β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過程中使用2-乙基己酸原料，增加此項(xiàng)檢驗(yàn)，采取氣相色譜法測(cè)定；方法增訂為附錄－年版藥典二部（附錄ⅦL）；如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第25頁2-乙基己酸勘誤：β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過程中使用2-乙基己酸原料，增加此項(xiàng)檢驗(yàn)，采取氣相色譜法測(cè)定；方法增訂為附錄－年版藥典二部（附錄ⅦL）；如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等?？闭`：藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第26頁

當(dāng)前中國不但接收了ICH對(duì)化學(xué)藥品中殘留溶劑控制理念，而且結(jié)合中國國情，建立了含有中國特色殘留溶劑檢驗(yàn)方法?！吨袊幍洹钒嬷?，對(duì)殘留溶劑分類及程度標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與ICH要求完全一致，但僅在附錄中作為標(biāo)準(zhǔn)性統(tǒng)一要求?！吨袊幍洹钒嬷?，原料藥要求在各論項(xiàng)下依據(jù)其生產(chǎn)工藝制訂殘留溶劑檢驗(yàn)方法抗生素原料藥幾乎全部品種均在各論項(xiàng)下增訂了詳細(xì)殘留溶劑檢驗(yàn)方法從附錄走向各論殘留溶劑藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第27頁

如：頭孢泊肟酯

殘留溶劑照殘留溶劑測(cè)定法（附錄ⅧP）測(cè)定。

甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)略內(nèi)標(biāo)溶液制備取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml中約含200μg溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。殘留溶劑藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第28頁殘留溶劑檢驗(yàn)方法及驗(yàn)證

！

除正文已明確列有“殘留溶劑”檢驗(yàn)品種必須依法進(jìn)行檢驗(yàn)外，其它未在“殘留溶劑”項(xiàng)下明確列出有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測(cè)定法”檢驗(yàn)并應(yīng)符合對(duì)應(yīng)溶劑要求藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第29頁檢測(cè)方法進(jìn)行了對(duì)應(yīng)調(diào)整：頂空進(jìn)樣甲烷氣體，統(tǒng)計(jì)死時(shí)間(t0)頂空進(jìn)樣供試品溶液，統(tǒng)計(jì)色譜圖，按公式計(jì)算諸色譜峰保留時(shí)間(tR)相對(duì)于參考物質(zhì)保留時(shí)間(t’R)相對(duì)調(diào)整保留時(shí)間(Relativeadjustmentretentiontime，RART)法替換RRT法tR為組分保留時(shí)間;t’R為參比物保留時(shí)間。t0為甲烷保留時(shí)間。殘留溶劑藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第30頁

檢測(cè)方法選擇：直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？程度比較？對(duì)照品法？標(biāo)準(zhǔn)加入法？內(nèi)標(biāo)？外標(biāo)？驗(yàn)證項(xiàng)目確定：回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測(cè)限？線性？耐用性試驗(yàn)？原始統(tǒng)計(jì)較常發(fā)覺問題連帶問題：按無水無溶劑計(jì)算殘留溶劑方法建立、驗(yàn)證與常見問題藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第31頁高聚物凝膠色譜法（年版新增19個(gè)標(biāo)準(zhǔn)）原料制劑頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉美洛西林鈉注射用美洛西林鈉氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉普魯卡因青霉素藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第32頁高聚物版：品種增加,方法多元化

1、自填柱和商品玻璃柱：填料慣用葡聚糖凝膠G-10（SephadexG10）；短柱子使用，降低分離時(shí)間

2、商品凝膠柱TSK-GELGSWXL：頭孢地嗪（北京所）

3、ODS柱，聚合物-氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所)

4、柱切換（中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜統(tǒng)一藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第33頁高聚物

鹽酸頭孢替安聚合物分析方法比較SephadexG-10系統(tǒng)TSK-GelGswxl系統(tǒng)

0.8ml/min藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第34頁供注射用原料可見異物檢驗(yàn)頭孢他啶：取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45μm濾膜濾過）溶解，依法檢驗(yàn)（附錄ⅨH），應(yīng)符合要求。頭孢地嗪鈉：取本品5份，每份2.0g，分別加微粒檢驗(yàn)用水溶解，依法檢驗(yàn)（附錄ⅨH），應(yīng)符合要求。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第35頁有些品種如堿性藥品與玻璃容器久置起反應(yīng)，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生不溶物有些品種如喹諾酮類藥品對(duì)金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，易有金屬屑有些品種如胰島素等提取生化大分子易產(chǎn)生蛋白沉淀有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解度太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊引發(fā)不合格部分原因藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第36頁供注射用原料不溶性微粒檢驗(yàn)頭孢他啶：取本品3份，加1%碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45μm濾膜濾過）溶解制成每1ml中含30mg溶液，依法檢驗(yàn)（附錄ⅨC），每1g樣品中含10μm以上微粒不得過6000個(gè)，含25μm以上微粒不得過600個(gè)。頭孢曲松鈉：取本品3份，加微粒檢驗(yàn)用水溶解并制成每1ml中含50mg溶液，依法檢驗(yàn)（附錄ⅨC），每1g樣品中含10μm以上微粒不得過6000個(gè)，含25μm以上微粒不得過600個(gè)。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第37頁供注射用原料藥增加不溶性微粒檢驗(yàn)以確保制劑能符合注射劑要求因?yàn)楣庾璺y(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢驗(yàn)供試品溶液濃度制劑最多有11個(gè)規(guī)格，均按每1g樣品中含10μm以上微粒不得過6000粒，含25μm以上微粒不得過600粒；

強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制供注射用原料不溶性微粒檢驗(yàn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第38頁可見異物/不溶性微粒檢驗(yàn)原始統(tǒng)計(jì)問題不詳細(xì)無趨勢(shì)缺方法探索及分析原始統(tǒng)計(jì)提議藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第39頁控制生產(chǎn)環(huán)境和過程中污染-外源異物考查藥品與容器兼容性-內(nèi)源異物考查活性成份穩(wěn)定性以及與溶劑/添加物穩(wěn)定性-內(nèi)源異物深刻了解“藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”認(rèn)真做好處方研究/工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考查！可見異物檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第40頁

標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn)

經(jīng)典項(xiàng)目-無菌檢驗(yàn)方法無菌檢驗(yàn)是藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)控制主要項(xiàng)目之一，但詳細(xì)檢驗(yàn)方法以前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自己探索?？股仃栃跃x取不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)有效性、一次成功率等問題對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過驗(yàn)證，確定樣品使用最適宜方法（直接接種法？薄膜過濾法），最正確溶解方式、最正確沖洗液、沖洗方式、敏感陽性對(duì)照菌等操作關(guān)鍵原因，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。供注射用原料無菌檢驗(yàn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第41頁供注射用原料無菌檢驗(yàn)頭孢呋辛鈉：取本品3份，加1%碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45μm濾膜濾過）溶解制成每1ml中含30mg溶液，依法檢驗(yàn)（附錄ⅨC），每1g樣品中含10μm以上微粒不得過6000個(gè)，含25μm以上微粒不得過600個(gè)。頭孢曲松鈉：取本品3份，加微粒檢驗(yàn)用水溶解并制成每1ml中含50mg溶液，依法檢驗(yàn)（附錄ⅨC），每1g樣品中含10μm以上微粒不得過6000個(gè)，含25μm以上微粒不得過600個(gè)。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第42頁無菌檢驗(yàn)方法規(guī)范表述方式舉例氧氟沙星氯化鈉注射液：

無菌取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于500ml），每管培養(yǎng)基中加入0.1mol/L硫酸錳溶液1ml，以大腸埃希菌為陽性對(duì)照菌，依法檢驗(yàn)（附錄ⅪH），應(yīng)符合要求。乙酰谷酰胺注射液：

無菌取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于100ml），以金黃色葡萄球菌為陽性對(duì)照菌，依法檢驗(yàn)（附錄ⅪH），應(yīng)符合要求。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第43頁注射劑制劑通則改變重點(diǎn)提醒純度要高、雜質(zhì)要少、生物負(fù)荷要低＊從源頭控制雜質(zhì)數(shù)和量、染菌數(shù)和量、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素重點(diǎn)品種為營養(yǎng)性、無抑菌性、制劑有注射劑型注射劑用原料重視數(shù)量口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）原料藥微生物程度檢驗(yàn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第44頁注射劑制劑通則改變重點(diǎn)提醒胰島素（制劑為注射劑）取本品0.2g,依法檢驗(yàn)（附錄ⅪJ），每1g中含細(xì)菌數(shù)不得過300個(gè)。胰酶（制劑為口服制劑，起源于動(dòng)物提?。┤”酒?依法檢驗(yàn)（附錄ⅪJ），每1g供試品中細(xì)菌數(shù)不得過10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100個(gè)。并不得檢出大腸埃希菌；每10g供試品中不得檢出沙門菌。原料藥微生物程度檢驗(yàn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第45頁注射劑制劑通則改變重點(diǎn)提醒必要時(shí)應(yīng)增設(shè)對(duì)應(yīng)安全性檢驗(yàn)，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等因?yàn)橛行┧幤烦煞輳?fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清楚（如多組分抗生素動(dòng)物起源提取生化藥等）、采取化學(xué)伎倆難于監(jiān)控雜質(zhì)異常毒性：有可能污染生物毒性物質(zhì)品種（發(fā)酵）過敏反應(yīng)：有可能污染異源蛋白或未知過敏反應(yīng)物質(zhì)品種降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類組胺樣物質(zhì)品種（腐?。┕┳⑸溆迷习踩詸z驗(yàn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第46頁增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控用化學(xué)伎倆不能控制組成、雜質(zhì)無法控制生物起源品種均增加了異常毒性、過敏反應(yīng)等動(dòng)物試驗(yàn)：如硫酸魚精蛋白等藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第47頁硫酸魚精蛋白

魚精蛋白主要存在于魚類成熟精巢組織中，與DNA緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白形式存在。它是一個(gè)小而簡單球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在1萬以下，由30個(gè)左右氨基酸組成，其中2/3以上是精氨酸，幾乎不含芳香族氨基酸。吸光度參考BP/EP6.0增訂。依據(jù)本品組成，假如純化步驟將核酸和雜蛋白均去除話，在260280nm波長范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考查結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出BP/EP6.0所要求0.1。

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第48頁峰1.縮宮素；峰2.三氯叔丁醇，其余均為雜質(zhì)峰縮宮素注射液HPLC檢驗(yàn)色譜圖藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第49頁編號(hào)單個(gè)最大雜質(zhì)（%）總雜質(zhì)（%）18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第50頁增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控成份復(fù)雜、雜質(zhì)無法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高品種增加溶液顏色，如糜蛋白酶等。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第51頁溶液顏色檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

溶液顏色

本身性質(zhì)

純度

雜質(zhì)含量-簡易、直觀、快速、綜合對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢驗(yàn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第52頁穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色聯(lián)絡(luò)緊密安全性要求高用儀器定量測(cè)雜質(zhì)困難注射劑用原料僅在紫外區(qū)查雜質(zhì)成份復(fù)雜變質(zhì)就變色檢驗(yàn)顏色品種適宜進(jìn)行溶液顏色檢驗(yàn)原料藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第53頁建立方法時(shí)要考慮問題溶劑濃度穩(wěn)定性臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平溶液顏色藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第54頁制訂程度時(shí)要考慮問題主成份純度雜質(zhì)含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平顏色程度藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第55頁應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

-舉例溶液顏色取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)無色；如顯色，與同體積比色液（取棕紅色貯備液1.8ml加8.2ml水，混勻）比較（中國藥典年版二部附錄ⅨA第一法），不得更深。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第56頁色差計(jì)法應(yīng)用舉例說明：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按EP檢驗(yàn)，要求“與B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（EP第5版2.2.2溶液顏色）比較不得更深”。因EP標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開始就與中國藥典不一樣，如按此檢驗(yàn)會(huì)有困難，故采取色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定，結(jié)果EPB5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液色差值（△E*=3.58）與中國藥典BR3號(hào)（△E*=3.19）和BR4號(hào)（△E*=4.46）中值（3.82）較為靠近，約相當(dāng)于BR3.5號(hào)。因BR3號(hào)是取棕紅色貯備液1.5ml加8.5ml水，BR4號(hào)是取棕紅色貯備液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以此次復(fù)核將棕紅色貯備液1.8ml加8.2ml水配制了專用比色液，該比色液△E*為3.64，與EP

B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換程度既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在國內(nèi)檢驗(yàn)。應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

-舉例藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第57頁藥典采取當(dāng)代分析技術(shù)舉例

因?yàn)橐恍┧幤方M成復(fù)雜性，尤其是一些生物大分子藥品，使用傳統(tǒng)分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前質(zhì)控需要，年版藥典逐步改用當(dāng)代分析技術(shù)。

首次利用毛細(xì)管電泳法注射用抑肽酶：檢驗(yàn)兩個(gè)特定雜質(zhì)

注射用鹽酸頭孢吡肟：方法1-毛細(xì)管電泳法

N-甲基吡咯烷方法2-HPLC法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第58頁毛細(xì)管電泳法檢驗(yàn)特定雜質(zhì)抑肽酶由上海藥檢所起草，參考USP增訂去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶檢驗(yàn)項(xiàng)色譜條件：石英毛細(xì)管分離柱，毛細(xì)管溫度：30℃，電極液：磷酸二氫鉀溶液；分離壓：12KV；波長：214nm結(jié)果：去丙氨酸抑肽酶RT為0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT為0.98，兩相關(guān)物間分離度1.40，去丙氨酸-抑肽酶與抑肽酶間分離度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第59頁抑肽酶SDS凝膠電泳圖

本品系自牛胰或肺中提取、純化制得肽酶抑制劑。采取SDS凝膠電泳方法抑肽酶相關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如圖所表示，都只有一個(gè)條帶?？赡苁且蛛拿负拖嚓P(guān)物質(zhì)分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第60頁藥典采取當(dāng)代分析技術(shù)舉例首次利用柱串聯(lián)技術(shù)-抑肽酶

參考USP32用三根TSK柱串聯(lián)檢驗(yàn)高分子蛋白質(zhì)。采取分子排阻色譜法，用三根色譜柱串聯(lián)（TSK-G4000SWXL柱）柱溫35℃，流速1.0ml/min,二聚體RT0.9，與主峰分離度1.4，主峰拖尾因子0.91。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第61頁藥典采取當(dāng)代分析技術(shù)舉例柱串聯(lián)技術(shù)適合用于溶解度無顯著差異但電荷上有顯著差異難分離物質(zhì)，經(jīng)過將一根SCX（陽離子交換）短柱與一根MGⅡC18長柱串聯(lián)就能夠簡單到達(dá)將其分離目標(biāo)。原理：有電荷差異被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)絡(luò)統(tǒng)后，帶正電荷物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)因?yàn)镾CX短柱離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無妨礙經(jīng)過短柱進(jìn)入C18長柱中，從而成功分離；然后因?yàn)镸GⅡC18長柱中疏水性基團(tuán)間相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無強(qiáng)保留作用，這么帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡單被分開了假如為了讓峰形更加好，各峰間分離更開，還可在陽離子交換短柱與C18長柱前接一根NH2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也能夠使帶負(fù)電荷酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)到達(dá)更加好分離效果。

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第62頁藥典采取當(dāng)代分析技術(shù)舉例首次利用肽圖分析技術(shù)：依據(jù)蛋白質(zhì)、多肽分子量大小以及氨基酸組成特點(diǎn)，使用專一性較強(qiáng)蛋白水解酶，普通為肽鏈內(nèi)切酶，作用于特殊肽鏈位點(diǎn)將多肽裂解成小片斷，再經(jīng)過一定分離檢測(cè)伎倆形成特征性指紋圖譜，用此法進(jìn)行判別，專屬性強(qiáng)，可判別僅相差一個(gè)氨基酸殘基不一樣種屬起源樣品。如胰島素-采取V8酶解+HPLC法；

重組人生長激素-采取胰蛋白酶酶解+HPLC法取得肽圖進(jìn)行判別等。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第63頁胰島素肽圖人胰島素酶解-HPLC肽圖豬胰島素酶解-HPLC肽圖藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第64頁電泳法-等電聚焦水平板電泳法瓊脂糖凝膠電泳法醋酸纖維素薄膜電泳法紙電泳法等點(diǎn)聚焦水平板電泳法聚丙烯酰胺凝膠電泳法SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第65頁經(jīng)典等電聚焦圖譜重組人生長激素（二部第566頁）用此法做判別

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第66頁純化水、注射用水和滅菌注射用水增修訂純化水、注射用水修訂增訂：

電導(dǎo)率

氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳

替代總有機(jī)碳測(cè)定

易氧化物可任選一項(xiàng)藥典中新檢驗(yàn)技術(shù)應(yīng)用藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第67頁藥典附錄通用檢測(cè)方法改變提醒重金屬檢驗(yàn)法：甲管（標(biāo)準(zhǔn)）＋乙管（供試品）+丙管（標(biāo)準(zhǔn)+供試品）如丙管顏色淺于甲管則將一法改為二法進(jìn)行檢驗(yàn)

勘誤！第二法要求乙管（標(biāo)準(zhǔn)）中顯出顏色與甲管（供試品）比較，不得更深。

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第68頁附錄通用檢測(cè)方法中改變提醒澄清度檢驗(yàn)法：增加“幾乎澄清”定義：0.5號(hào)～1號(hào)溶液顏色檢驗(yàn)法

恢復(fù)“無色或幾乎無色”定義

性狀顏色描述與顏色檢驗(yàn)項(xiàng)匹配：原有些液體制劑品種顏色檢驗(yàn)項(xiàng)要求“與黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深”，但性狀描述為“無色或幾乎無色澄明液體”，與附錄定義不匹配，現(xiàn)修訂為“無色至微黃色澄明液體”。本版藥典中極個(gè)別品種依然存在此問題！尼莫地平注射液

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第69頁藥典附錄改變提醒

－引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)重金屬檢驗(yàn)法：pH測(cè)定法：不溶性微粒檢驗(yàn)法：可見異物檢驗(yàn)法：滲透壓摩爾濃度：

（1）供試品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（2）稱量瓶試驗(yàn)前一天置25±1℃

80±2%環(huán)境中預(yù)引濕（3）瓶蓋同條件放置（1）供試品干燥失重或水分符合程度要求（2）稱量瓶沒要求預(yù)引濕（3）瓶蓋沒提及藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第70頁引濕性試驗(yàn)原始統(tǒng)計(jì)

-輕易出現(xiàn)錯(cuò)誤

試驗(yàn)日期（全檢合格之后）試驗(yàn)時(shí)間（24小時(shí)）試驗(yàn)溫度、濕度稱量瓶提前放置統(tǒng)計(jì)

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第71頁藥典附錄改變提醒

－鈉鹽判別反應(yīng)重金屬檢驗(yàn)法：pH測(cè)定法：不溶性微粒檢驗(yàn)法：可見異物檢驗(yàn)法：滲透壓摩爾濃度：

鈉鹽（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品約100mg，置10ml試管中，加水2ml溶解，加15%碳酸鉀溶液2ml，加熱至沸，應(yīng)不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀試液4ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時(shí)，用玻棒摩擦試管內(nèi)壁，應(yīng)有致密沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液方法）（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色沉淀。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第72頁藥典附錄改變提醒

－鋅鹽判別反應(yīng)重金屬檢驗(yàn)法：pH測(cè)定法：不溶性微粒檢驗(yàn)法：可見異物檢驗(yàn)法：滲透壓摩爾濃度：

鋅鹽（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產(chǎn)生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液檢驗(yàn)方法）（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1％硫酸銅溶液1滴及硫氰酸汞銨試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。重新做考查:取樣量,輔料干擾,延伸-環(huán)境友好藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第73頁P(yáng)age

74碘值、皂化值、酸值

折光率比旋度熔點(diǎn)相對(duì)密度餾程吸收系數(shù)黏度凝點(diǎn)

物理常數(shù)研究

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第74頁吸收系數(shù)

物理意義為當(dāng)溶液濃度為1%（g/ml）,液層厚度為1cm時(shí)吸光度數(shù)值。研究意義及應(yīng)用趨勢(shì)改變?cè)冀y(tǒng)計(jì)問題藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第75頁P(yáng)age

76干燥失重

重金屬溶液澄清度硫酸鹽酸堿度氯化物水分銨鹽結(jié)晶性

普通檢驗(yàn)項(xiàng)研究

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第76頁按照凡例要求，在標(biāo)準(zhǔn)中增訂【制法要求】起源于人尿或動(dòng)物組織，采取提取工藝制備供注射用原料藥或直接與傷口接觸制劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加【制法要求】，重申其生產(chǎn)過程安全性要求。供其它劑型用原料（如口服制劑）暫未在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂【制法要求】，而由凡例作統(tǒng)一規(guī)范。藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第77頁【制法要求】表述形式

例1：肝素鈉（動(dòng)物組織提?。┍酒窇?yīng)從檢疫合格豬或牛腸粘膜中提取，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活驗(yàn)證，并能去除有害污染物，生產(chǎn)過程中應(yīng)確保不被外來物質(zhì)污染。

例2：尿促性素（人尿提?。┍酒窇?yīng)從健康人群尿中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。本品在生產(chǎn)過程中需經(jīng)適宜工藝方法處理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺點(diǎn)病毒等滅活。

例3：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸制劑）本品應(yīng)從檢疫合格牛或豬血中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第78頁《已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》在選擇參比對(duì)照時(shí)普通遵照以下標(biāo)準(zhǔn)：如原發(fā)廠家生產(chǎn)產(chǎn)品已在我國上市，普通首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比對(duì)照；如不能取得原發(fā)廠產(chǎn)品，能夠考慮選取研究基礎(chǔ)很好、臨床應(yīng)用較為廣泛非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比對(duì)照；也能夠?qū)Σ灰粯訌S家生產(chǎn)同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量很好產(chǎn)品作為參比對(duì)照。

比較研究標(biāo)尺問題

-被仿制藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第79頁原研品認(rèn)可度高首仿品被仿品注意：可比性

-

貯存時(shí)間大致相同！真實(shí)性–

提供發(fā)票、標(biāo)簽、批號(hào)或照片

比較研究標(biāo)尺問題

-被仿制藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第80頁

比較研究標(biāo)尺問題

-購置對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品

權(quán)威性

真實(shí)性

準(zhǔn)確性-發(fā)票、標(biāo)簽、批號(hào)、分析匯報(bào)單、鹽基/堿基、水分藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第81頁詳細(xì)精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)匯報(bào)標(biāo)定方法與結(jié)果

詳細(xì)提取精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)匯報(bào)、標(biāo)定方法與結(jié)果詳細(xì)合成精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)匯報(bào)、標(biāo)定方法與結(jié)果

純化精制提取精制

合成精制

比較研究標(biāo)尺問題

-非購置對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品研發(fā)影響和原始記錄常見問題討論第82頁標(biāo)定者測(cè)定結(jié)果（%）n均值（%）RSD（%）

1.98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17%599.11%

0.17%2.98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98%599.04%

0.12%3.99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18%599.06%

0.09%經(jīng)Corchan檢驗(yàn)，三位標(biāo)定者方差沒有差異，均來自同一正態(tài)分布。用