芳酰胺化反應(yīng)及腈的合成

芳酰胺化反應(yīng)及腈的合成第1頁/共64頁2

內(nèi)容簡介本節(jié)內(nèi)容共包括三部分：1.芳胺化反應(yīng)2.芳酰胺化反應(yīng)3.腈的合成第2頁/共64頁3第一部分：芳胺化反應(yīng)第3頁/共64頁41.芳胺化反應(yīng)---前言取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W(xué)中有著重要的作用，長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對金屬催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大進展，形成了一類成熟的合成方法。

一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及芳香酮，反應(yīng)很難進行。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。第4頁/共64頁51.芳胺化反應(yīng)---前言另一種方法為Ullmann縮合，反應(yīng)中需要高溫，對于有敏感基團的化合物則不能使用1983年Migita等首次報道用鈀催化進行芳胺化反應(yīng)，但此反應(yīng)需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應(yīng)的明顯不足之處。且此反應(yīng)僅限于仲胺。

第5頁/共64頁61.芳胺化反應(yīng)---前言1995年Buchwald和Hartwig報道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應(yīng)。經(jīng)過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應(yīng)已取得很大進展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)。反應(yīng)的機理如同其它鈀催化的反應(yīng)，分為氧化，加成，消除反應(yīng)，如下圖所示：

第6頁/共64頁71.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1影響B(tài)uchwald反應(yīng)的因素1.1.1.1芳香環(huán)的離去基團對反應(yīng)的影響一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對于溴化物反應(yīng)需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應(yīng)，前者則需要高溫

第7頁/共64頁81.1Buchwald芳胺化反應(yīng)與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應(yīng)生成苯胺。采用和溴苯類似的反應(yīng)條件，對于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率第8頁/共64頁9推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶溴化物也有較好的收率。1.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.2.取代基團電子性對反應(yīng)的影響第9頁/共64頁101.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.3.配體對反應(yīng)的影響配體對反應(yīng)的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)一個最大的遺憾。因此有時對不同的底物在做反應(yīng)時經(jīng)常要對反應(yīng)的配體進行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等

第10頁/共64頁111.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.4.對伯胺及仲胺的選擇性對于α位有手性的胺，配體對手性的影響很大。P(o-tolyl)3作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒有減少Buchwald反應(yīng)優(yōu)先和伯胺反應(yīng)1.1.1.5.對手性的影響第11頁/共64頁121.2Buchwald反應(yīng)示例1.2.1與吡咯及吲哚的反應(yīng)1.2.2關(guān)環(huán)反應(yīng)第12頁/共64頁131.2Buchwald反應(yīng)示例二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去。此方法為鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺提供個很好的途徑。1.2.3鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng)第13頁/共64頁14反應(yīng)需在無水無氧條件下進行，一般回流反應(yīng)。操作基本相似。1.3Buchwald反應(yīng)操作Buchwald反應(yīng)常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2，常用配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos,常用堿有：Cs2CO3，t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為Xantphos和BINAP。對于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對于雜環(huán)類反應(yīng)，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)常用t-BuOK或t-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應(yīng)常用Cs2CO3作堿。第14頁/共64頁151.4芳基鉍芳胺化反應(yīng)此反應(yīng)對脂肪胺，芳胺有很好的收率，對于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有報道稱用三乙胺或吡啶作堿可促進反應(yīng)。此反應(yīng)常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應(yīng)。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。

Barton等于1986年報道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價銅鹽的催化下常溫攪拌即可高產(chǎn)率的生成目標(biāo)芳胺類化合物第15頁/共64頁161.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)中科院的馬大為等報道了一類由CuI和氨基酸聯(lián)合催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)，條件溫和，操作簡便，能得到中等以上收率。第16頁/共64頁171.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)UsingL-prolineasthepromoter,couplingreactionofaryliodidesorarylbromideswithaliphaticprimaryamines,aliphaticcyclicsecondaryaminesorelectron-richprimaryarylaminesproceedsat60-90oC;

couplingreactionofaryliodideswithindole,pyrrole,carbazole,imidazoleorpyrazolecanbecarriedoutat75-90oC;

andcouplingreactionofelectron-deficientarylbromideswithimidazoleorpyrazoleoccursat60-90oCWhenT>90oC,N,N-dimethylglycineshouldbeused.第17頁/共64頁181.6

本章練習(xí)題第18頁/共64頁19第二部分：芳酰胺化反應(yīng)第19頁/共64頁202.1芳酰胺化反應(yīng)---前言值得注意的是，在早期的實驗中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電子基團，特別是鹵素鄰位的吸電子基團可以大大地活化Goldberg反應(yīng)。

通過在芳基親核化合物上添加給電子基團以增加其親核性也可以促進Goldberg反應(yīng)。后來，中科院有機所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下順利進行。最早的芳酰胺化反應(yīng)是Goldberg1906年報道的銅催化下的芳基化反應(yīng)。早期的Goldberg反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價銅絡(luò)合物，在反應(yīng)中人們通常使用過量的銅粉。反應(yīng)的溫度通常高達210℃，反應(yīng)的后續(xù)處理困難，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。

盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性sp2碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應(yīng)仍然被合成工作者大量使用。第20頁/共64頁212.1芳酰胺化反應(yīng)---前言Buchwald等人發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg反應(yīng)可以在較溫和的條件下進行，并對之進行了較深入的研究?；阢~鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡單等優(yōu)點。在Pd和Ni催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀(jì)七十年代起逐漸放棄了對Goldberg反應(yīng)的研究。

然而，經(jīng)過多年對Pd和Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，人們也逐漸認識到Pd和Ni催化劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等。為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對Cu催化的Goldberg反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。

第21頁/共64頁22銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應(yīng)（Goldbergcoupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法:該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來，在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。

但是使用這一方法的主要缺點是反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高，而且部分的反應(yīng)需要一個摩爾或更多的銅參與反應(yīng)，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進行。令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)在較溫和的條件下進行。

2.1銅催化下的芳酰胺化2.2.1芳香鹵參與反應(yīng)第22頁/共64頁23九十多年后，Ukita報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120℃下，碳酸鉀為堿可以順利反應(yīng)2.1銅催化下的芳酰胺化第23頁/共64頁24Buchwald首次報道用1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4,K2CO3和Cs2CO3

做堿，在極性溶劑里，芳香鹵化物與酰胺反應(yīng)可以在100℃的條件下進行，并能得很好的收率。該反應(yīng)體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應(yīng)用到了芳香氯的芳基化反應(yīng)中。在反式-N,N’-二甲基-環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。

2.1銅催化下的芳酰胺化第24頁/共64頁25一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以降低催化劑的活性。因些，加入絡(luò)合強的配體可以阻止這種配位作用，使反應(yīng)順利進行。Kang和Padwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進行酰胺化2.1銅催化下的芳酰胺化酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)物第25頁/共64頁262.1銅催化下的芳酰胺化2.1.2銅鹽對反應(yīng)的影響:Buchwald等在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應(yīng)的關(guān)鍵之一。根據(jù)他們的報道，選擇CuI時轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達到97%，而選用CuO時轉(zhuǎn)化率只有3%，產(chǎn)率低于0.5%.

值得指出的是CuI容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用CuI來催化中等規(guī)模的有機合成是可行的。第26頁/共64頁27表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響銅鹽ArI轉(zhuǎn)化率(%)產(chǎn)率(%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H2O8179CuO3<0.5Cu(OAc)27571Cu(acac)285832.1銅催化下的芳酰胺化第27頁/共64頁282.1銅催化下的芳酰胺化α-氨基酸催化的芳酰胺化反應(yīng)示例第28頁/共64頁292.1銅催化下的芳酰胺化2.1.3配體對反應(yīng)的影響在比較十三種配體的作用之后，發(fā)現(xiàn)二胺的空間結(jié)構(gòu)對于催化的效率影響不大。而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數(shù)目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺3和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻較大取代基的13（異丙基）和12（乙基）則降低了芳酰胺化的反應(yīng)速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，則配體失去活性。在大多數(shù)情況下，作者推薦使用配體3和11，而且配體11較配體3更好一點。當(dāng)芳酰胺化難于進行時，配體的選擇將會顯出其重要性。對于銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)適量地添加配體（一般10-20%）能夠顯著地提高反應(yīng)的活性。Buchwald比較系統(tǒng)地研究了碳-氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)中二齒胺配體的作用。第29頁/共64頁302.1銅催化下的芳酰胺化2.1.4溶劑對反應(yīng)的影響:溶劑的選擇影響到反應(yīng)相能否均勻平穩(wěn)，反應(yīng)物能否充分接觸使反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度如何控制，以及是否存在溶劑效應(yīng)等。由于過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)并非總是均相反應(yīng)，溶劑的選擇就顯得更加重要。通常碘代物參與的芳酰胺化反應(yīng)在大多數(shù)非質(zhì)子溶劑如甲苯、二氧六環(huán)、THF，甚至DMF中都可以順利進行。極性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的報道認為極性溶劑對銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。盡管異丙醇與水等質(zhì)子性溶劑可以使用，非質(zhì)子性極性溶劑往往給出最佳效果。第30頁/共64頁312.1.5堿對反應(yīng)的影響:2.1銅催化下的芳酰胺化研究表明，酰胺脫質(zhì)子的速度與芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脫質(zhì)子過快，則會由于形成鈍化的銅鹽絡(luò)合物阻礙芳酰胺化的進行（見下圖）。也就是說對于酸性強度高的酰胺或反應(yīng)活性弱的鹵代芳烴盡量用弱堿。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3，則反應(yīng)會慢很多。一般情況下，芳基溴比芳基碘的反應(yīng)慢很多。有些情況下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做堿效果會很差，換成K2CO3做堿則會好很多。第31頁/共64頁322.1銅催化下的芳酰胺化作者通過對比酰胺和所用堿的pKHA得出：所用堿的pKHA要小于酰胺的pKHA，否則堿需要隨反應(yīng)的進行逐漸加入。

無機堿在非極性溶劑中穩(wěn)定，溶解度小，這樣可以確保酰胺脫質(zhì)子速度與芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的無機堿越干燥，反應(yīng)收率越高，所以反應(yīng)中最好在無水無氧的條件下進行。尤其是當(dāng)?shù)孜镏泻须s環(huán)的時候，氧氣還能導(dǎo)致底物氧化，需要無氧條件。需要指出的是苯甲酰胺與芳基碘的芳基化可以在室溫下進行，而且在反應(yīng)體系中加入一當(dāng)量的水可以促進反應(yīng)的進行。這可能因為小量的水可以促進無機堿如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脫質(zhì)子速度，從而提高反應(yīng)速度。但其它酰胺一般來說對水不太敏感，對于較于難反應(yīng)的酰胺，體系中有水反而會對反應(yīng)有抑制作用。這也是因為酰胺的脫質(zhì)子速度會大于芳基化的速度造成的。第32頁/共64頁332.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)自從1998年Chan,Evans和Lam發(fā)現(xiàn)芳基硼酸可以在銅催化下進行雜原子的芳基化反應(yīng)以來，芳基硼酸與酰胺的芳基化反應(yīng)得到了很大的進展。它克服了Goldberg反應(yīng)的很多不足，可以在溫和的條件下進行。該反應(yīng)常用Cu(OAc)2.H2O做催化劑，在有機堿（吡啶或三乙胺）和鹵代烴溶劑中，于室溫和空氣中進行反應(yīng)。2004年四川大學(xué)的謝如剛教授發(fā)現(xiàn)在無堿和配體的存在下，芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在較短的反應(yīng)時間內(nèi)進行。研究發(fā)現(xiàn)氧的存在是該反應(yīng)順利進行的關(guān)鍵，氧有利于Cu(II)氧化成Cu(III),因為Cu(III)更容易進行還原消除從而形成C-N芳基化產(chǎn)物。它的不足之處是所用銅鹽的量較多（1-2eq）。后來的用Cu(OAc)2/O2,Cu(OAc)2/TEMPO等體系可以降低銅鹽的用量。第33頁/共64頁342.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)此類反應(yīng)中堿多用有機堿如三乙胺、吡啶、NMO和DBU等。對于反應(yīng)所用溶劑，文獻報道中也多選用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶劑。有一個溶劑對收率的影響的經(jīng)驗次序如下：CH2Cl2>1,4-dioxane=NMP=THF=DMF>>EtOAc=toluene=DMSO>>MeOH另外，相應(yīng)的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活潑。第34頁/共64頁35

2.3三芳基鉍與酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道，且收率較相應(yīng)的硼酸高。它的反應(yīng)條件更為溫和，可以在室溫下反應(yīng)完全。鉍鹽除了可以對簡單的酰胺進行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應(yīng)操作簡便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當(dāng)芳環(huán)上有強吸電子基團時不易合成，這也是用三芳基鉍進行芳酰胺化的局限性。當(dāng)酰胺的N上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內(nèi)酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當(dāng)?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿，從而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。

第35頁/共64頁36在過去的幾年里，酰胺的芳基化進展緩慢。在九十年代后期；Buchwald研究小組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3/2(2-furyl)3P,Cs2CO3）的酰胺分子內(nèi)芳基化

2.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)其它催化劑體系如Pd(PPh3)4,Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3,

Pd2(dba)3/PPh3

需要較長的反應(yīng)時間或收率較低。當(dāng)用Ph3As或(C6F5)3P做配體時，得不到產(chǎn)物。當(dāng)用其它堿金屬的碳酸鹽做堿時，效果較差，如果NaOtBu,NaOAc和KOAc做堿時則效果更差。第36頁/共64頁372.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)1999年，

Shakespeare成功地實現(xiàn)了內(nèi)酰胺與芳基溴的分子間芳基化。但也只有五元環(huán)(n=2)時，能得到好的收率。其它內(nèi)酰胺(n=1,3,4)的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團時也能得到較好的收率。

用類似的條件也實現(xiàn)了磺酰胺的分子內(nèi)?；?，而且反應(yīng)速度更快，催化劑的用量也少。這可能因為磺酰胺上N-H的酸性更強的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結(jié)果。第37頁/共64頁382.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)同年，Skerjl報道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2

催化體系下可以與Boc保護的肼進行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。（取代肼的活性）另外，Hartwig報道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3/2P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進行芳基化從而得到Boc保護的苯胺衍生物。第38頁/共64頁392.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)Beletskaya和他的同事報道了鈀催化下的脲的芳基化，該反應(yīng)進行的條件是芳鹵的對位有缺電子基團，催化劑為Pd2dba3·CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3

為堿，二氧六環(huán)中100℃反應(yīng)可以得到較好的收率。第39頁/共64頁402.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)作者對不同類型的酰胺芳基化進行了研究(Table1)。對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進行(Table1,entries1,3,4,and8)。隨后，Buchwald發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進行芳基化。在這里，Cs2CO3做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團。但這種條件不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因為酮的a位存在競爭性的芳基化反應(yīng)。第40頁/共64頁41第41頁/共64頁42當(dāng)芳鹵的鄰或間位有活化基團時，其活性稍低，需要更高的溫度和更多量的催化劑。此時，Pd2(dba)3

比Pd(OAc)2

更有效(Table1,entries10-14)。同時，活化的芳基碘、芳基氯和aryltriflate也可以參與酰胺芳基化的反應(yīng)。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活化的芳基溴進行N-芳基化反應(yīng)。從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。2.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)另外，作者還對未活化的芳鹵進行了研究，發(fā)現(xiàn)用Xantphos做配體，Cs2CO3做堿，二氧六環(huán)為溶劑,電中性或弱富電性的芳鹵也可以進行酰胺的芳基化反應(yīng)（Table2）。

這種情況，用Pd2(dba)3做催化劑才可以使N-芳基化得以進行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、和內(nèi)酰胺(Table2,entries7,9-13)在100℃下進行反應(yīng)。第42頁/共64頁43第43頁/共64頁442.5鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)示例第44頁/共64頁452.6

本章練習(xí)題第45頁/共64頁46第三部分：腈的合成第46頁/共64頁47酰胺的脫水

脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)

芳香鹵代烴的氰基取代

其他羥基或肟到腈的轉(zhuǎn)化

3.常見合成腈的方法第47頁/共64頁483.1酰胺的脫水酰胺的脫水反應(yīng)可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脫水劑存在下進行脫水反應(yīng)生成腈，此為實驗室合成腈的方法之一第48頁/共64頁492.6

本章練習(xí)題第49頁/共64頁50

將酰胺與P2O5的混合物加熱，反應(yīng)畢將生成的腈蒸出可得到良好的收率。3.1酰胺的脫水SOCl2最適宜于處理高級的酰胺，這是由于副產(chǎn)物均為氣體，易于除去，因而減少精制腈的困難。以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應(yīng)，對于酸敏感的底物是不實用的。第50頁/共64頁513.1酰胺的脫水人們開發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水，如：Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐(TFAA)－三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應(yīng)。第51頁/共64頁523.1酰胺的脫水還有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化鈦(TiCl4)等等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。第52頁/共64頁533.1酰胺的脫水叔丁酰胺也可當(dāng)作伯酰胺的替代品，在二氯亞砜，三氯氧磷或草酰氯作用下脫叔丁基脫水為腈，因此有時在制備伯酰胺不容易時，做成相應(yīng)的叔丁酰胺轉(zhuǎn)化為腈也不失為一個好的方法。第53頁/共64頁543.2脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪體系中的親核取代反應(yīng)是最受有機化學(xué)家注意的單元反應(yīng)之一，其中脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物的親核取代合成腈得到了廣泛的應(yīng)用：脂肪鹵代烴可由相應(yīng)醇經(jīng)鹵代反應(yīng)制備，而磺酸酯可由相應(yīng)醇經(jīng)與甲烷磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得來。第54頁/共64頁553.2脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)在轉(zhuǎn)化合成過程中最有用的是在直接取代機理方面有反應(yīng)活