新型抗凝藥物的使用進展

洪葵南昌大學第二從屬醫(yī)院留日醫(yī)學博士,留美博士后及助理教授。現(xiàn)任南昌大學二級教授，主任醫(yī)師，碩士生/博士生/博士后導師，南昌大學第二從屬醫(yī)院心內(nèi)科科副主任，江西省分子醫(yī)學院重點試驗室主任,江西省醫(yī)學遺傳和基因治療研究所所長。國家百千萬人才領(lǐng)軍人才“萬人計劃”取得者,國務院特殊津貼享受者，江西省首屆井岡學者特聘教授，江西省首屆“贛鄱英才555工程”領(lǐng)軍人才兼任中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會第三屆委員會指南與共識工作委員會委員，中國生物醫(yī)學工程學會心律分會室性心律失常與猝死工作委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會全國委員，中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會第六屆委員會基礎(chǔ)研究學組副組長，中華醫(yī)學會心血管學分會第九屆委員會基礎(chǔ)研究學組副組長，中華心血管病雜志編委，臨床心血管病雜志委員，SCI雜志Heartrhythm，EuropeanJournalofClinicalInvestigation特約評審教授。新型抗凝藥物的使用進展第1頁新型口服抗凝藥品進展洪葵南昌大學第二從屬醫(yī)院2新型抗凝藥物的使用進展第2頁主要內(nèi)容抗凝藥品概述傳統(tǒng)口服抗凝藥品新型口服抗凝藥品（NOAC）NOACvs

華法林NOAC在房顫患者中指南推薦NOAC潛在不足達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班（華法林）3新型抗凝藥物的使用進展第3頁4抗凝藥品趨勢：單靶點，有效，簡便，安全普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑1930s1940s1980s抗凝藥品發(fā)展歷程：抗凝藥品概述新型抗凝藥物的使用進展第4頁項目注射用抗凝藥品口服抗凝藥品代表藥品低分子肝素磺達肝癸鈉華法林鈉達比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶點II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX當前臨床慣用抗凝藥品抗凝藥品概述新型抗凝藥物的使用進展第5頁抗凝藥品概述傳統(tǒng)口服抗凝藥品華法林1954年，美國FDA同意雙香豆素類口服抗凝藥抑制維生素Ｋ在肝臟細胞內(nèi)合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ6新型抗凝藥物的使用進展第6頁華法林應用，喜憂參半抗凝藥品概述傳統(tǒng)口服抗凝藥品優(yōu)點：有效可被快速逆轉(zhuǎn)價格廉價缺點：起效慢需規(guī)律監(jiān)測INR食物相互作用藥品相互作用劑量需要調(diào)整7新型抗凝藥物的使用進展第7頁有效性及安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林服用方法簡單不需要頻繁監(jiān)測和劑量調(diào)整與藥品、食物之間相互作用較少抗凝藥品概述對新型口服抗凝藥品研發(fā)8新型抗凝藥物的使用進展第8頁抗凝藥品概述新型口服抗凝藥品（NOAC）Novel/NewOralAnticoagulant(NOAC)Non-VitaminKantagonistoralanticoagulantsDirectoralanticoagulants(DOAC)HustedS,etal.NonvitaminKantagonistoralanticoagulants(NOACs):Nolongernewornovel.ThrombHaemost.;111:781–2.9新型抗凝藥物的使用進展第9頁經(jīng)FDA同意用于AF預防栓塞NOAC：達比加群dabigatran(Pradaxa?)利伐沙班rivaroxaban(Xarelto?)阿哌沙班apixaban(Eliquis?)依度沙班edoxaban(Savaysa?)（年1月FDA同意edoxaban

forthetreatmentofDVTandPE,aswellasforatrialfibrillation）

抗凝藥品概述新型口服抗凝藥品（NOAC）NOAC抗凝路徑10新型抗凝藥物的使用進展第10頁抗凝藥品概述4種NOAC藥代路徑11新型抗凝藥物的使用進展第11頁抗凝藥品概述4種NOAC藥理學特征獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）同意用于非瓣膜性房顫患者12新型抗凝藥物的使用進展第12頁抗凝藥品概述4種NOAC用藥劑量13新型抗凝藥物的使用進展第13頁隨機、對照、雙盲、國際多中心臨床試驗NOACvs

華法林4項大型III期臨床試驗14新型抗凝藥物的使用進展第14頁NOACvs

華法林4項大型III期臨床試驗15新型抗凝藥物的使用進展第15頁NOACvs

華法林達比加群：RE-LY研究16新型抗凝藥物的使用進展第16頁達比加群150mg較華法林顯著降低缺血性卒中風險24%NOACvs

華法林達比加群：RE-LY研究17新型抗凝藥物的使用進展第17頁亞洲患者主要重點結(jié)果與RE-LY總體人群一致NOACvs

華法林達比加群：RE-LY研究（亞洲患者亞組分析）HoriM,etal.Stroke.

Jul;44(7):1891-6.18新型抗凝藥物的使用進展第18頁達比加群150mg與控制良好華法林相比：—顯著降低房顫患者卒中和全身性栓塞風險—顯著降低顱內(nèi)出血、危及生命出血和總體出血風險對于出血高風險特殊人群，達比加群110mg可作為一個更安全選擇中國患者、亞洲患者在療效和安全性方面與全球總體結(jié)果基本一致NOACvs

華法林達比加群：RE-LY研究（小結(jié)）19新型抗凝藥物的使用進展第19頁NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究20新型抗凝藥物的使用進展第20頁主要療效終點—腦卒中及非CNS栓塞NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究事件發(fā)生率利伐沙班組1.71華法林組2.1621新型抗凝藥物的使用進展第21頁利伐沙班組ICH、主要器官出血及致死性出血更少NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究（安全性評定）22新型抗凝藥物的使用進展第22頁—利伐沙班在預防卒中及非CNS栓塞方面不劣于華法林—在安全性方面，二者出血和不良事件發(fā)生率相近，但利伐沙班組ICH、主要器官出血及致死性出血事件更少NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究（小結(jié)）23新型抗凝藥物的使用進展第23頁NOACvs

華法林阿哌沙班：ARISTOTLE研究24新型抗凝藥物的使用進展第24頁主要療效及安全性分析—與華法林相比，阿哌沙班可將出現(xiàn)主要終點(缺血性或出血性卒中或全身性栓塞)風險降低21%，并將出現(xiàn)重大出血事件風險降低31%，差異有統(tǒng)計學意義NOACvs

華法林阿哌沙班：ARISTOTLE研究25新型抗凝藥物的使用進展第25頁阿哌沙班在房顫預防卒中及全身性栓塞方面均優(yōu)于華法林，且出現(xiàn)重大出血事件風險顯著降低阿哌沙班還與全因死亡風險下降11%相關(guān)(95%CI：0.80~0.99，P=0.047)。NOACvs

華法林阿哌沙班：ARISTOTLE研究（小結(jié)）26新型抗凝藥物的使用進展第26頁NOACvs

華法林依度沙班：ENGAGE-AF研究27新型抗凝藥物的使用進展第27頁療效—卒中或全身性栓塞事件分析安全性—主要出血性事件分析NOACvs

華法林依度沙班：ENGAGE-AF研究28新型抗凝藥物的使用進展第28頁與華法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房顫且肌酐去除率≤95mL/min患者卒中風險（HR=0.68;95%CI,0.55-0.84），且發(fā)生大出血風險降低，在整體研究人群HR為0.8（95%CI,0.7-0.91），在肌酐去除率≤95mL/min患者HR為0.84（95%CI,0.73-0.97）。年1月份，依度沙班（Edoxaban）取得FDA同意在美國上市，適用于降低非瓣膜性心房顫動患者中風和全身性栓塞風險。NOACvs

華法林依度沙班：ENGAGE-AF研究（小結(jié)）29新型抗凝藥物的使用進展第29頁NOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林薈萃分析Lancet;383:955–62

將4種NOACvs華法林大型III期臨床研究納入進行薈萃分析，探索其預防房顫卒中有效性及安全性30新型抗凝藥物的使用進展第30頁StrokeorsystemicemboliceventsNOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林薈萃分析Lancet;383:955–62

31新型抗凝藥物的使用進展第31頁MajorBleedingNOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林薈萃分析Lancet;383:955–62

32新型抗凝藥物的使用進展第32頁次要有效性及安全性事件分析NOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林薈萃分析Lancet;383:955–62

33新型抗凝藥物的使用進展第33頁NOACs能夠防止常規(guī)監(jiān)測“不方便”，提升治療率相比華法林而言，NOACs含有更高風險-效益比，主要表現(xiàn)為顯著降低卒中、顱內(nèi)出血以及死亡率，但主要出血事件方面與華法林相同，并可增加胃腸道出血風險。NOACs完全取代華法林？——尚不確定NOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林薈萃分析(小結(jié))34新型抗凝藥物的使用進展第34頁栓塞和出血評分系統(tǒng)

評分低危中危高危卒中風險計算方法

CHADS2

積分=0

積分=1

積分≥2心力衰竭※、高血壓、年紀≥75歲、糖尿病和既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或血栓史；其中，前4項每項1分，最終1項2分

CHA2DS2-VASc

無危險原因（積分=0）

1個非主要危險因素（積分=1）

1個主要危險原因或≥2個臨床相關(guān)非主要危險原因≥4（積分≥2）

主要危險原因：既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或血栓史，年紀≥75歲(每項2分)；

臨床相關(guān)非主要危險原因：心力衰竭※、年紀65～74歲、高血壓、糖尿病、血管疾病﹡、女性(每項1分)。

HAS-BLED

0

1-2

≥3高血壓，腎功效異常(CrCl<50)或肝功效異常，卒中，出血病史或出血傾向，INR不穩(wěn)定(TTR<60%)，年紀≥65歲，藥品或酗酒（每項1分，最高9分）NOAC在房顫患者中臨床應用新型抗凝藥物的使用進展第35頁Article-1結(jié)論：與CHADS2評分相比，CHA2DS2-VASc評分將更多房顫患者歸類于高危組，且高危組卒中發(fā)生風險更高，并顯示已接收抗凝治療AF患者依然存在卒中風險，且隨評分系統(tǒng)分值增高而升高，提醒卒中預防性抗凝藥品治療需要正確評定而規(guī)范化實施。

HongK.

Meta-AnalysisofCHADS(2)versusCHA(2)DS(2)-VASc.TexHeartIJ.;42(1):6-15.CHA2DS2-VASc評分NOAC在房顫患者中臨床應用新型抗凝藥物的使用進展第36頁結(jié)論：HAS-BLED評分預測房顫患者抗凝治療出血風險價值優(yōu)于HEMORR2HAGES和ATRIA評分，或CHADS2和CHA2DS2-VASc評分。在臨床上，對評定房顫抗凝相關(guān)出血風險，HAS-BLED評分更為準確和實用。

HongK.Group.HAS-BLED

score

for

predictingmajorbleedingrisk

inanticoagulatedpatientswithatrialfibrillation.CLINCARDIOL,accepted,.

HAS-BLED評分Article-2NOAC在房顫患者中臨床應用新型抗凝藥物的使用進展第37頁對于CHA2DS2-VASc評分≧2分房顫患者，除有禁忌癥，推薦使用華法林或新型口服抗凝藥品（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治療（IA類推薦）NOAC在房顫患者中臨床應用年ESC頒發(fā)AF診治指南對NOAC應用提議38新型抗凝藥物的使用進展第38頁NOAC在房顫患者中臨床應用年ESC頒發(fā)AF診治指南對NOAC應用提議當口服抗凝藥品適用時，因為副作用、不耐受、難以維持治療窗內(nèi)時間或者無法監(jiān)測INR造成無法使用經(jīng)劑量調(diào)整華法林時，推薦給予直接凝血酶抑制劑（達比加群）或口服Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治療（IB類推薦）39新型抗凝藥物的使用進展第39頁AHA/ACC/HRSGuidelinefortheManagementofPatientswithAtrialFibrillationNOAC在房顫患者中臨床應用AHA頒發(fā)AF診治指南對NOAC應用提議對于CHA2DS2-VASc評分≧2分房顫患者，除有禁忌癥，推薦使用華法林或NOAC抗凝。推薦等級:

ClassI/LevelofEvidenceBJanuaryCT,etal.AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.JACC()對房顫合并終末期腎病或血液透析患者，禁止使用NOAC。推薦等級:

ClassIII/LevelofEvidenceC40新型抗凝藥物的使用進展第40頁在充分評定出血風險前提下，提議CHADS2評分1分以上房顫患者均可選擇NOAC，但還需考慮腎功效、患者依從性等實際問題。為降低出血風險，一些患者應該選擇低劑量，如HAS-BLED評分≥3分、年紀≥80歲、腎功效不全（CrCl：30-50ml/min）等。NOAC在房顫患者中臨床應用非瓣膜性房顫患者應用NOAC中國教授提議41新型抗凝藥物的使用進展第41頁NOAC在房顫患者中臨床應用非瓣膜性房顫患者應用NOAC中國教授提議42新型抗凝藥物的使用進展第42頁特殊臨床情況：瓣膜病房顫（中重度瓣膜狹窄和機械瓣）老年人慢性腎臟疾病NOAC在房顫患者中臨床應用非瓣膜性房顫患者應用NOAC中國教授提議43新型抗凝藥物的使用進展第43頁特殊臨床情況：擇期外科手術(shù)經(jīng)導管射頻消融圍手術(shù)期外科急診手術(shù)冠心病房顫復律治療急性卒中和（或）TIA發(fā)作合并腫瘤NOAC在房顫患者中臨床應用非瓣膜性房顫患者應用NOAC中國教授提議44新型抗凝藥物的使用進展第44頁NOAC在房顫患者中臨床應用非瓣膜性房顫患者應用NOAC中國教授提議45新型抗凝藥物的使用進展第45頁EHRA指南：

服用NOACsAF患者并發(fā)ACS急性期處理馬上起始DAPT(除高出血風險患者)STEMI患者：強烈提議PCINSTEMI患者：延遲冠狀動脈造影術(shù)至NOAC