丙肝肝炎臨床研究進展佛山南海感染病會PPT課件2

丙型肝炎防治新進展與2015年新指南概覽南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院周元平2023/4/161主要內(nèi)容全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的DAAs藥物與2015EASL/AASLD/中國丙肝指南推薦的丙肝治療RGT原則與路線圖22023/4/16主要內(nèi)容全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的DAAs藥物與2015EASL/AASLD丙肝指南推薦的丙肝治療RGT原則與路線圖32023/4/16隨著丙肝抗病毒治療療效的提高，

根除丙肝從夢想走進現(xiàn)實1974，Golafield報告輸血后非甲非乙型肝炎1989，Houghton克隆出丙肝病毒，并命名為HepatitisCVirus1991，IFNα被批準用于CHC治療1998，IFNα＋RBV批準用于CHC治療2001，Peg-IFNα批準用于CHC治療

RGT治療策略IL28B多態(tài)型發(fā)現(xiàn)2011，第一代DAAs上市2014,

新的DAAs上市EradicateHCV1990’sBefore1990’s2000’s2010’sSVR%(來源于臨床試驗)AllGTG1G2/3AllGTIFNα＋RBV41%Peg-IFNα

+RBV56%79%中國G1患者Peg-IFNα+RBVSofobuvir＋Peg-IFNα＋RBV中國患者G1/cEVR85%91%91%100%1.KitfordetectinghepatitisCvirusCN101824491;

2.WardJW.Hepatology.2014;60(5):1479-82.3.LiuCH,etal.IntJNanomedicine,2014,9:2051-2067.4.YuML,etal.Hepatology,2008;47(6):1884-93.；5.魏來,中華肝臟病雜志,2013,21(6):403-405；EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2015.JHepatol,2015,63(1):199-236.G1AllGT2023/4/164根除丙肝對疾病防控體系提出新的要求EdlinBR,etal.AntiviralResearch,2014,110:79-93.流行病學預防體系政策疾病宣傳科研篩查確診監(jiān)測體系提升醫(yī)療系統(tǒng)在關(guān)鍵領(lǐng)域?qū)膊×餍械姆磻?yīng)能力關(guān)懷和治療2023/4/165新的指南、政策相繼出臺，指導根除丙肝實施2023/4/166主要內(nèi)容全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的DAAs藥物與2015EASL/AASLD丙肝指南推薦的丙肝治療RGT原則與路線圖72023/4/16我國丙肝報告率的分布逐年呈擴大趨勢秦倩倩,等.中華流行病學雜志,2013,34(6):548-551.2023/4/168QinQQ,etal.JViralHepa,2014Aug18.doi:10.1111/jvh.12295袁國盛,周元平,等.臨床內(nèi)科雜志.2015;32(8):509-511部分農(nóng)村地區(qū)丙型肝炎流行率高

丙型肝炎相關(guān)突發(fā)公共衛(wèi)生事件多次出現(xiàn)根據(jù)居住人口分類報告例數(shù)城市鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村不明2023/4/169中國臨床報告的丙型肝炎病例逐年遞增中國衛(wèi)生部年度公告顯示，從2003至2012臨床報告丙型肝炎病例數(shù)呈逐年上升趨勢，2013-2014持續(xù)在20萬以上病例數(shù)年DuanZ,etal.JClinGastroenterol.2014Sep;48(8):679-86.10201320142031552028032023/4/16我國HCV感染人數(shù)推算抗-HCV流行率(%)估計HCV感染人數(shù)普遍區(qū)域，一般人群0.43560萬HIV感染人群（70萬）60-9042-63萬血液透析患者（60萬）20-5012-30萬男同性戀者（500-1000萬）420-40萬性工作者（600萬）636萬吸毒者（116萬）70-9081-104萬性病患者（600萬）15-2090-120萬獻血員（1000萬）110萬器官移植患者（1.5萬）5-13750-1950其他高危人群（1000萬）30300萬合計~1000萬莊輝院士匯總數(shù)據(jù)2023/4/1611中國丙肝篩查工作取得進展QinQ,etal.JViralHepat.2014Aug18.doi:10.1111/jvh.12295.病例報告轉(zhuǎn)為網(wǎng)絡(luò)報告，開始區(qū)分主動篩查和

被動檢測人群2012年報告的病例中，約84.5%經(jīng)被動篩查發(fā)現(xiàn)報告病發(fā)率（每10萬人）0.02.04.06.08.010.012.014.016.0PaperbasedPassivetesting(webbased)Activetesting(webbased)PaperbasedPassivetesting(webbased)Activetesting(webbased)Year2023/4/1612大量HCV感染者未被發(fā)現(xiàn)在發(fā)達國家，>50%的丙肝患者未被診斷美國72%1法國~60%2在發(fā)展中國家，這個數(shù)字更高加拿大，估計治療率低于15%3中國：僅2%被診斷，診斷者中治療者不足50%。D.B.Rein.et.al.AnnInterMed.2012.2.G.Defossez.EurJGastroenterol&Hepatol.20083.HemantA.Shahet.al.CMAJOctober15,2013185:1325-13282023/4/161314丙型肝炎的危害：自然病程、臨床特點HCV感染潛伏期為2～26周，平均6周通常HCV感染隱匿性HCV感染急性丙型肝炎(80%無癥狀)(15%～25%)自發(fā)清除(～80%）慢性丙型肝炎無明顯癥狀慢性活動(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6個月10～30年(10—20%)(1—7%/年)ALT：慢性丙肝患者1/3正常,1/3低水平升高中華醫(yī)學會肝病分會,感染病分會.丙型肝炎防治指南，中華醫(yī)學雜志，2015，84（9）：775-7802023/4/16WeiL&LokAS.Gastroenterology2014;146(5):1145-50袁國盛,周元平,等.臨床內(nèi)科雜志.2015;32(8):509-511丙型肝炎是中國漏診率最高的傳染病之一；在中國，大約僅有2%的感染者得到確診；在2012年，丙肝確診者中僅有一半接受治療；全國約1000萬HCV現(xiàn)癥感染者；大量慢性丙型肝炎未被發(fā)現(xiàn)，為潛在傳染源。中國丙肝早診早治工作亟待加強152023/4/16主要內(nèi)容全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的DAAs藥物與2015EASL/AASLD/中國丙肝指南推薦的丙肝治療RGT原則與路線圖162023/4/1617丙肝和乙肝抗病毒治療療效差別大的根源1.HCV在肝細胞內(nèi)的生活史2.HBV在肝細胞內(nèi)的生活史IFN,Peg-IFN單用SVR15%～20%IFN,Peg-IFN*利巴韋林(RBV),單用SVR=0;但可使ALT↓

LVD,ADV,Ltd,ETV,TDFPeg-IFN聯(lián)合RBV后，SVR52%～91%eAg/eAb轉(zhuǎn)化率20%~30%新的DAAs聯(lián)合治療，SVR>95%sAg/sAb轉(zhuǎn)化率3%~5%2023/4/16HCV的基因結(jié)構(gòu)和DAAs藥物的靶位182023/4/16HCV生命周期及DAAs作用靶點NS3/4蛋白酶抑制劑NS5B多聚酶抑制劑核苷類/非核苷類NS5A蛋白酶和組裝抑制劑192023/4/16主要的DAAs藥物一、NS3/4A蛋白酶抑制劑第一代：Boceprevir（博賽普韋，BOC）、Telaprevir（特拉普韋，TVR）

第二代：Simeprevir（斯米普韋，SMV）、Asunaprevir、paritaprevir二、NS5B聚合酶抑制劑

核苷類：Sofosbuvir（索菲布韋，SOF，sovaldi）非核苷類：Dasabuvir（達莎布韋）三、NS5A蛋白酶和裝配抑制劑Daclatasvir（DCV，達拉他韋）、Ledipasvir（樂迪帕韋）、Ombitasvir四、復方制劑1,Harvoni（400mgSOF+90mgLPV);2,ViekiraPak(ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir)

羅燕，肝臟.2014.5202023/4/16NS3/4A蛋白酶(PI)

Simeprevir（斯米普韋）強力有限基因復蓋低基因屏障NS5AInhibitorsLedipasvir

強力多基因復蓋低基因屏障NS5B核苷酸抑制劑(NI)

Sofobuvir（索菲布韋）中至高強力基因全復蓋高基因屏障NS5B非核苷酸(NNI)Dasabuvir(達莎布韋）中等力度有限基因復蓋低基因屏障各種DAA的主要特點CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5BNS5A212023/4/162015年EASL/AASLD/中國丙肝指南推薦內(nèi)容概覽急慢性HCV的診斷CHC的篩查治療目標和治療終點治療前評估治療適應(yīng)癥藥物間相互作用治療管理提高治療依從性的方式獲得SVR患者的治療后隨訪無SVR患者的再治療伴嚴重肝臟疾病患者的治療特殊人群的治療未治療和治療失敗患者的隨訪免疫抑制/化療前的抗病毒治療急性丙肝的治療EASLClinicalPracticeGuidelines,JournalofHepatology2015222023/4/16指南要點：篩查與確認HCV感染1.抗HCV檢查是HCV感染的一線診斷篩查方法

2.如果懷疑急性丙肝或是使用免疫抑制劑的病人，HCVRNA檢測應(yīng)該是初試檢查的一部分

3.如果抗HCV可檢出，HCVRNA應(yīng)該用敏感的分子生物學方法（檢測下限LLOQ：15IU）檢測

4.抗HCV陽性/HCVRNA陰性的個體，應(yīng)該在3個月后再次檢測HCVRNA以證實是否確實病毒已經(jīng)清除232023/4/16指南要點：治療目標和治療終點治療目標是治愈HCV感染，并預防發(fā)展為肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌、嚴重的肝外并發(fā)癥和死亡

2.治療終點是12周時HCVRNA用精準定量方法不可檢出(<15IU/ml)，并且在治療后24周用同樣的方法HCVRNA不可檢出242023/4/16指南要點：DAA治療療程為12周252023/4/16指南要點：多種治療選擇包含IFN的治療方案PegIFNα+RBV+sofosbuvirAllGTPegIFNα+RBV+simeprevir1,4無IFN的治療方案Sofosbuvir+RBVSofosbuvir/Ledipasvir(±RBV)Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir+Dasabuvir(±RBV)Sofosbuvir+simeprevir(±RBV)Sofosbuvir+Daclatasvir(±RBV)Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir(±RBV)2,31,4,5,611,4All4EASLClinicalPracticeGuidelines,JournalofHepatology201526療程：均為12周，特殊情況詳見指南。使用simeprevir時，要特別注意檢測預存的Q80K耐藥位點的存在！2023/4/16慢性丙肝抗病毒治療應(yīng)答的定義和RGT原則病毒學應(yīng)答類型定義RVR（快速病毒學應(yīng)答）

治療4周時，HCVRNA轉(zhuǎn)陰(<15IU/mL)EVR（早期病毒學應(yīng)答）cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限<15IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10

DVR(延遲的病毒學應(yīng)答）治療12周時，為pEVR，24周時HCVRNA<15IU/mL

PR治療方案的RGT原則1.HCVGT1/4/6型丙型肝炎獲得EVR者抗病毒療程48周，2/3型則24周；

2.僅獲得DVR的1/4/6型丙型肝炎患者，需延長療程到72周；3.未獲得EVR的丙型肝炎患者，應(yīng)停藥，改用其他治療方案。27指南p.13/14的圖2/圖32023/4/16臨床研究顯示

中國丙肝患者PegIFNα聯(lián)合利巴韋林治療的SVR率高中國慢性丙型肝炎患者，經(jīng)過PegIFNα聯(lián)合利巴韋林48周治療近80％的患者可獲得持久病毒學應(yīng)答（SVR）2全體患者基因1型患者基因2/3型患者010203040506070100SVR(%)908056%46%76%453298140n=79%93%91%100246375100%85%83.88%獲得RVR患者獲得cEVR的患者11.5重大專項：438例中國丙肝初治患者參加的研究4獲得RVR患者獲得EVR患者4293國外患者3

中國丙肝初治患者21.2002.中華肝臟病雜志.；2.YuML,etal.Hepatology,2008;47:1884-1893.；3.FriedMW,etal.NEngJMed,2002;347:975-82.；4.魏來.中華肝臟病雜志,2013,21(6):403-405.4382023/4/1628Duanetal.JClinGastroenterol2014;48:679-686慢性丙肝治療路線專家共識表明中國現(xiàn)階段PR治療方案仍是首選中國慢性丙肝確診患者基因1/4/6型初治患者：檢測基因型和纖維化/肝硬化分期PR治療失敗，不耐受PR