可達(dá)龍應(yīng)用指南解讀

可達(dá)龍應(yīng)用指南解讀第1頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.簡(jiǎn)史(1)胺碘酮(amiodaroneAM)于1962年在Belgium(Labqz1nc)合成,它200mg/片內(nèi)含碘74.4mg(2)60年代它作冠脈擴(kuò)張劑治療心絞痛(VasteseagerMetalActaCardiol,Belg.1967:22:483-500)(3)70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治療(歐美、南非)(4)1985年美國(guó)FDA通過(guò)用于危及生命的VT/VF，也用于AF第2頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.早期藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的認(rèn)識(shí)80年代已基本認(rèn)識(shí)了它的電生理作用和藥代動(dòng)力學(xué)(1)延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，包括旁道，具奎尼丁樣作用(2)具－受體阻滯作用(3)抑制心肌收縮力低于其他AAD(4)除抑制SAN、AVN活性外，無(wú)其他電生理毒性(5)600mg/d，10天后攝取量與排量相等(6)脂肪、肌肉含量10－30倍于血漿量(7)血濃度與抗心律失?；钚詿o(wú)相關(guān)性第3頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.為何現(xiàn)在要制訂應(yīng)用指南(1)90年代后AM使用全球性增長(zhǎng)到1998年占了總的抗心律失常藥物處方的24.1％其中歐洲占34.5％北美占32.8％拉丁美洲占73.8％亞洲國(guó)家占的比例較小(2)AM使用范圍擴(kuò)大，幾乎適用于各種室上速和室速(3)其有效性和安全性有了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)因此有必要規(guī)范它的使用方法、指征(ConnolSTCirculation1999:100:2025-2034)第4頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.藥動(dòng)學(xué)特征(1)正確使用AM，必需了解它的藥動(dòng)學(xué)(1)脂溶性，口服吸收不完全(35%－65%)(2)被組織廣泛攝取，但個(gè)體差別甚大(3)消除半衰期靜注從血液中消失很快，分布到組織(不是真正的T1/2)口服真正的消除半衰期60天以上第5頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥動(dòng)學(xué)特征(2)(4)達(dá)到組織穩(wěn)態(tài)濃度，需有較長(zhǎng)的負(fù)荷期(達(dá)數(shù)周以上)(5)600mg/d－1200mg/d口服負(fù)荷1－2周，不一定能見(jiàn)到預(yù)期治療效果，不代表遠(yuǎn)期無(wú)效(6)負(fù)荷量越大，起效越快(7)血濃度測(cè)定并不能預(yù)示臨床治療效果第6頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥動(dòng)學(xué)特征(3)(8)AM活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮(DEA)長(zhǎng)期應(yīng)用，DEA血濃度可超過(guò)母藥(9)血漿濃度(AM)超過(guò)2.5mg/L，則毒性危險(xiǎn)↑(10)室速、室上速遠(yuǎn)期治療的最佳維持量200－400mg/d個(gè)別病例100mg/d也能有效(11)AM通過(guò)腎臟途徑排出很小，腎功能不全者應(yīng)用安全，AM及EAD不能經(jīng)透析排出第7頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5.AM急性電生理作用(動(dòng)作電位1)(1)降低Vmax(2)表現(xiàn)濃度、頻率、電壓依賴(3)對(duì)靜息膜電位無(wú)影響(4)對(duì)APD影響，分歧意見(jiàn)較多基本不影響QT間期(5)可抑制慢反應(yīng)細(xì)胞活性第8頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一AM急性電生理作用(離子通道2)(1)抑制INa0.1－7.3μM，IC503.6μM

鈉通道從失活狀態(tài)恢復(fù)延遲使用依賴阻滯膜電位降低，INa抑制加強(qiáng)(電壓依賴阻滯)(2)抑制ICa-L1－3μM

失活態(tài)阻滯強(qiáng)于靜息態(tài)使用依賴

3H－Nitrendipine證明AM的IC50～0.25μM(競(jìng)爭(zhēng)抑制)第9頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(3)抑制外向電流①AM10μM抑制Iks②AM也能抑制Ikr(5μM)③對(duì)Ito的抑制作用尚不清楚④AM10－20μM抑制Ik1的內(nèi)向、外向成分分別14％(-120mV)、12％(-50mV)⑤抑制IK.Na0.1-10μM，IC501μM

有助于治療急性心肌缺血、洋地黃過(guò)量、快速心律失常⑥抑制IKAChIC50～2μM，有助于中止AF第10頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一AM的急性電生理作用(特征3)(1)抑制內(nèi)向INa、ICa-L呈電壓、使用依賴抑制心肌細(xì)胞興奮性(自律)和傳導(dǎo)性(2)對(duì)Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用抑制Ik1的濃度較大抑制Ito的作用尚不清楚(3)急性AM對(duì)APD影響不定的原因AM對(duì)內(nèi)向電流的抑制使APD縮短AM對(duì)外向電流抑制使APD延長(zhǎng)AM濃度不同、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同、心肌組織不同、實(shí)驗(yàn)條件不同，對(duì)內(nèi)向外向電流有區(qū)別第11頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一6.AM慢性電生理作用(動(dòng)作電位1)①對(duì)房、室、SAN、AVN、浦氏纖維的APD均延長(zhǎng)，相應(yīng)的REP也延長(zhǎng)②慢性口服的I類作用有較大的分歧意見(jiàn)以Singh和Gallagher二組學(xué)者意見(jiàn)，對(duì)Vmax無(wú)影響以Mason等學(xué)者意見(jiàn)，Vmax表現(xiàn)使用抑制一般認(rèn)為對(duì)Vmax無(wú)影響，在高組織濃度時(shí)Vmax輕度抑制(↓18%)③APD延長(zhǎng)的頻率依賴與其他III類藥物不同AM表現(xiàn)APD延長(zhǎng)，頻率依賴呈“鐘”形或隨頻率增加(0.1－3.3HZ)呈線性延長(zhǎng)Ikr阻滯劑APD呈反轉(zhuǎn)使用依賴第12頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一AM慢性電生理作用(離子流2)AM80－100mg/kg/d7天－4周①ICa-L電流密度↓13－62％②Ikr電流密度↓61％③Iks電流密度↓45％④Ito電流密度↓23－44％⑤Ik1電流密度↓44％因此慢性AM作用突出表現(xiàn)APD延長(zhǎng)

第13頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一AM慢性電生理作用(特征3)有似心臟甲減樣反應(yīng)APD延長(zhǎng)Iks抑制心動(dòng)過(guò)緩

－受體密度↓心臟ATP酶活性↓Na/KATP酶活性↓第14頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一7.AM慢性作用機(jī)制(1)長(zhǎng)期服用AM者，Kv1.5的mRNA明顯降低(↓41%)(2)Kv1.5通道的基因表達(dá)，受AM的慢性作用而下調(diào)(3)分子生物學(xué)研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家族通道結(jié)構(gòu)和功能已不同于原來(lái)的通道(4)AM的慢性作用在基因水平上修飾了鉀通道表達(dá)(5)正常鉀通道的表達(dá)需T3介導(dǎo)AM在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上拮抗了T3AM拮抗T3經(jīng)下列三途徑：①抑制T3、T4進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)②抑制T4轉(zhuǎn)成T3③抑制T3與核受體結(jié)合(7)實(shí)際上AM抑制了T3對(duì)鉀通道基因的正常表達(dá)第15頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一8.AM代謝產(chǎn)物DEA作用(1)長(zhǎng)期應(yīng)用AM，它的代謝產(chǎn)物DEA可在心肌積聚(2)AM對(duì)Vmax的慢性影響有較大的差別與AM和DEA在心臟積聚有關(guān)①高積聚(AM55－104μg/g，DEA56－66μg/g)，明顯抑制Vmax和傳導(dǎo)速度②低積聚(AM4－15μg/g，DEA1－3μg/g)可忽略I類作用第16頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(3)AM、DEA積聚高低反映了不同物種的藥動(dòng)學(xué)差別(4)據(jù)放射配體結(jié)合研究，DEA與鈉通道結(jié)合能力與AM相似，但鈣通道結(jié)合能力只及AM的1/10(5)DEA的急性灌注試驗(yàn)，不延長(zhǎng)心室肌的APD延長(zhǎng)，浦氏纖維的APD略有縮短，SAN活性有↓DEA的單次靜注增寬QRS波，比AM強(qiáng)2.6倍可見(jiàn)在評(píng)價(jià)AM慢性作用時(shí)，還有DEA參與，增加了復(fù)雜性第17頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一9.哪些心律失常病人適合選用AM(1)危及生命的室性心律失常(FDA批準(zhǔn))①此類心律失常指室顫(VF)和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定室速(VT)②尤其適用于：ⅰ.急性或陳舊性心肌梗死者ⅱ.左室功能不全或慢性充血性心衰者ⅲ.心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者ⅳ.植入ICD頻發(fā)電擊者第18頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(2)房顫復(fù)律或維持竇律(未經(jīng)FDA批準(zhǔn))，但共識(shí)為適應(yīng)癥，用于：①器質(zhì)性心臟病AF②尤其心梗、心衰陣發(fā)性AF③既往使無(wú)器質(zhì)性心臟病，但AF其他藥物不能控制或不能耐受(3)非持續(xù)性室速或頻發(fā)室早者，限用于：①左心功能不全，EF<0.35②心肌梗死，多形性室早③單用－受體阻滯劑不能控制者第19頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一10.什么情況需靜注AM?(1)靜注足量AM，可在30min內(nèi)發(fā)揮抗心律失常作用(2)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的寬QRS波心速，尤其MI后(3)無(wú)脈搏VT或室顫，抵抗電擊者(4)急性AF48h內(nèi)復(fù)律，靜脈負(fù)荷后口服AM，有利于轉(zhuǎn)復(fù)或維持竇律(5)急性AF，不能控制心室率者(6)心肺復(fù)蘇中替代利多卡因第20頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一11.AM靜脈用法(1)為在短期內(nèi)獲得療效，必需采用靜脈給藥(2)推薦靜脈用法150mg/10min靜注，1mg/min靜滴6h，以后0.5mg/min靜滴。心律失常復(fù)發(fā)者，追加150mg/次，24h內(nèi)追加不超過(guò)6－8次(3)負(fù)荷量>2000mg/d者，低血壓多見(jiàn)(4)通常靜脈用藥維持3－4天，不能口服者也有維持3－6周(5)藥液濃度>2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜選用大靜脈，以免發(fā)生靜脈炎(發(fā)生率<3%)

第21頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一12.如何從靜脈過(guò)度到口服(1)按指南應(yīng)用720mg/d二周者改口服200mg/d720mg/d>1周者改口服400mg/d二周后200mg/d720mg/d<1周者改口服600mg/d二周后200mg/d(2)口服生物利用度30％、靜脈生物利用度70％因此靜脈負(fù)荷比口服負(fù)荷有效(3)長(zhǎng)期口服AM者，有心律失常復(fù)發(fā)，也可靜脈再負(fù)荷(監(jiān)測(cè)QT不延長(zhǎng)者提示心肌內(nèi)積蓄量不足)第22頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一13.AM轉(zhuǎn)復(fù)AF(1)轉(zhuǎn)復(fù)48h內(nèi)AF①先給靜脈負(fù)荷150－300mg靜注，20mg/kg24h靜滴②600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d維持竇律③有效轉(zhuǎn)復(fù)律可達(dá)55％－95％(2)超過(guò)48hAF轉(zhuǎn)復(fù)①600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d維持②華發(fā)令抗凝，INR2.0－3.0③不能轉(zhuǎn)復(fù)者電復(fù)律第23頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一14.AMI中AM的應(yīng)用(1)持續(xù)性單形性VT，不伴心絞痛、肺水腫、低血壓AM150mgiv/10min(或5mg/kg)，10－15min可重復(fù)150mg，隨后1mg/min6h靜滴(360mg)，0.5mg/min靜滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以內(nèi)(I、B)(2)持續(xù)性AF/AFL伴血液動(dòng)力學(xué)障礙或進(jìn)行性缺血表現(xiàn)電復(fù)律不能轉(zhuǎn)復(fù)電復(fù)律后AF/AFL復(fù)發(fā)AM按以上劑量靜注后口服(I、C)第24頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一15.心衰中AM的應(yīng)用(1)器質(zhì)性心臟病，尤其左心功能不全，有過(guò)VT/VF者①無(wú)條件植入ICD，應(yīng)用AM作二級(jí)預(yù)防②推薦應(yīng)用AM理由：ⅰ.2年內(nèi)減少心律失常事件60％ⅱ.負(fù)性肌力作用最小ⅲ.促心律失常發(fā)生率最低ⅳ.按經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用AM，優(yōu)于其他電生理指導(dǎo)下應(yīng)用AAD第25頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(2)心衰SCD一級(jí)預(yù)防(SCD－HeFT)①應(yīng)選ICD②AM不能降低猝死率，也不增加死亡率(3)心衰心律失常機(jī)制①HF者室律失常常見(jiàn)，死于SCD占50％左右②HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)③HF者Na/Ca交換活性↑，Ik1↓，－受體反應(yīng)↑，三者促成DAD④DAD觸發(fā)活性構(gòu)成HFVT/VF的主要機(jī)制，AM治療有利于抑制DAD活性第26頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一16.室性心律失常AM應(yīng)用(1)室速易復(fù)發(fā)者，或VF未植入ICD者，需用AM防治(2)AM起始800－1600mg/d分次到總負(fù)荷10克(3)長(zhǎng)期應(yīng)用200－300mg/d維持(4)高危者克與－阻滯劑合用第27頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一17.AM在AAD中特殊地位(1)AM延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間，但不同于其他III類藥物即使QT顯著延長(zhǎng)，幾乎不發(fā)生TdP使用不需監(jiān)測(cè)QT間期(2)在快速心率時(shí)表現(xiàn)鈉通道阻滯，但無(wú)I類藥物的促心律失常作用(3)具－受體阻滯，但沒(méi)有－受體阻滯的不良反應(yīng)，－受體阻滯相對(duì)較弱(4)有鈣通道阻滯，但不帶負(fù)性肌力作用，能用于心衰(5)按經(jīng)驗(yàn)給藥，無(wú)需電生理試驗(yàn)或Holter指導(dǎo)第28頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一18.AM應(yīng)用絕對(duì)禁忌癥(1)甲亢(2)肝硬化或其他嚴(yán)重肝臟疾病(3)彌漫性肺纖維化(4)以前應(yīng)用過(guò)有嚴(yán)重不良反應(yīng)第29頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一19.不良反應(yīng)－肺毒性(1)

(1)最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，300mg/d，年發(fā)生率<1%(2)表現(xiàn)咳嗽、氣短、肺間質(zhì)纖維浸潤(rùn)，肺彌散功能↓(3)停藥，有的病例可用皮質(zhì)醇(4)多數(shù)病例可逆第30頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不良反應(yīng)－甲狀腺毒性(2)(1)最常見(jiàn)，長(zhǎng)期服藥者10％，甲減比甲亢多2－4倍治療第一年甲減6％、甲亢0.9％(2)甲減診斷T4↑、rT3↑、T3↓、TSH↑甲亢診斷T3↑、TSH↓，沿海地區(qū)較內(nèi)地少(3)甲亢停AM，甲減可不停AM，用甲狀腺素替代(4)停AM2-3個(gè)月，甲狀腺功能可恢復(fù)第31頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不良反應(yīng)－肝毒性(3)(1)轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，年發(fā)生率0.6％(2)很少有自覺(jué)癥狀，每6個(gè)月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍應(yīng)停藥，除非有危及生命的心律失常第32頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一不良反應(yīng)－神經(jīng)毒性(4)(1)表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)異常、震顫，外周N疾病所致(2)劑量降低時(shí)減輕(3)年發(fā)生率0.3％(4)視神經(jīng)病變，視神經(jīng)炎可致失明，期間關(guān)系還不清楚，應(yīng)停藥第33頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日