變應性支氣管肺曲霉菌病

變應性支氣管肺曲霉菌病第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一

曲霉菌菌絲細而規(guī)則，中間有隔，45o角的Y型分支，不易彎曲孢子：圓形，卵圓形，直徑約5～10μm第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一定義ABPA變應性支氣管肺曲霉病是人體對寄生于支氣管內的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應所引起的一種肺部疾病。其特征為對存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴張。第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一流行病學最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構成比可達7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38.6%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質，對多種食物及藥物過敏。第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一發(fā)病機制1曲霉直接損害：曲霉的分生孢子進入氣道后發(fā)育長出菌絲，菌體釋放出變應原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細胞，降解細胞外基質中的蛋白質，使抗原能夠通過上皮細胞層；曲霉菌素還可抑制吞噬細胞的活性，阻礙其對曲霉的吞噬，使曲霉得以在氣道中長期定植。曲霉是導致哮喘發(fā)作的重要因素，曲霉菌為條件致病菌，引起人類感染的曲霉菌中以煙曲霉為最常見，約占80%~90%。、煙曲霉菌孢子在環(huán)境中廣泛分布并能導致人類各種疾病，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各種形式的過敏性疾病如哮喘樣反應和曲霉菌性哮喘。第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一發(fā)病機制2宿主免疫反應及氣道炎癥：當曲霉被遺傳易感個體吸入后，產生芽孢和菌絲，激活T淋巴細胞，釋放IL－4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗體，作用于肥大細胞、嗜酸粒細胞及肺泡巨噬細胞等，導致血清總IgE和曲霉特異性抗體升高以及局部嗜酸粒細胞浸潤，引起氣道壁及周圍肺組織炎癥反應。因此，ABPA是由多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子參與的免疫反應，主要包括速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應。第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一遺傳因素：

人類白細胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關性。IL-10啟動子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4ɑ鏈受體多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關。發(fā)病機制3第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15％的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一外周血嗜酸粒細胞計數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml可診斷ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗陽性輔助檢查第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一曲霉皮膚試驗：皮試包括皮膚點刺試驗和皮內試驗，以組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。先進行皮膚點刺試驗，若陰性再進行皮內試驗，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽性的患者則應進一步做血清學檢查。皮膚點刺試驗敏感性稍差但安全性好。輔助檢查第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一胸部X線或CT：胸部影像學特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴張，約占69%～76%?？梢婐ひ核ㄐ纬?。游走性和反復性肺部浸潤影。部分患者肺不張。樹芽征及馬賽克征等。輔助檢查第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一12支氣管擴張以囊狀擴張為主,管徑增寬明顯,擴張的支氣管輪廓較普通支擴及繼發(fā)牽拉性支擴更為柔和紆曲,受累范圍較長時類似靜脈曲張樣改變。原因可能與ABPA的支擴主要由于支氣管腔內黏液栓充填、阻塞引起,且病程反復、漫長,除非到晚期一般無管壁破壞、纖維組織增生；而普通支擴及繼發(fā)牽拉性支擴的發(fā)病過程中支氣管壁平滑肌、彈性纖維破壞,周圍組織牽拉等因素明顯不同。輔助檢查第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等,由于常與掃描平面垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。黏液栓咳出后，呈支氣管擴張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴張為主，遠端支氣管顯示正常。這與普通支擴病變長期存在明顯不同，證實ABPA的中心性支擴主要由于黏液栓塞引起。ABPA的變異型放射學表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓,肺內基本無實質改變。13輔助檢查第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一樹芽征是小葉中心分布結節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴張的小葉中心性細支氣管管腔被黏液、膿液或其他炎性物質等填塞且常伴有細支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)?？梢娪诮Y核的支氣管內播散、感染性細支氣管炎、囊性纖維化、泛細支氣管炎等。由于ABPA存在細小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。14輔助檢查第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一15第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一16第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一17第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一18第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗的陽性率為31%～56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評價指標。

輔助檢查第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一病理典型的病理學特征：支氣管腔內黏液栓塞富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管嗜酸粒細胞性肺炎中心性支氣管擴張輔助檢查第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一Rosenberg-Patterson診斷標準：（1977－1982）主要標準：

1、發(fā)作性哮喘；2、煙曲霉皮膚試驗呈速發(fā)陽性反應；3、血清總IgE抗體水平升高；4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；5、肺部浸潤影；6、外周血嗜酸粒細胞升高；7、中心性支氣管擴張；8、血清曲霉沉淀試驗陽性次要標準：

1、痰涂片可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性；2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；3、煙曲霉皮膚試驗III型變態(tài)反應陽性。診斷標準

滿足主要標準中的7項（必須包括第7項）則可確診ABPA

滿足主要標準中的6項則診斷ABPA的可能性很大Greenberger診斷標準（1991）符合上述主要標準中1～4及7條者可診斷為有中心性支氣管擴張的ABPA（ABPA-CB）符合1～5條者可診斷為無中心性支氣管擴張僅有血清學陽性的ABPA（ABPA-S）

ABPA-S可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小而ABPA-CB可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一2008年美國感染學會制定的曲霉病診治指南中提出診斷ABPA的標準要7項主要標準1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應；4、血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴張。次要診斷標準包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應原遲發(fā)型皮膚反應陽性診斷標準主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一

所有哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽性

陰性檢測血清總IgE抗體水平

每2年重復皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細胞計數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總

IgE抗體水平

高于對煙曲霉過敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進行治療變應性支氣管肺曲霉病診斷流程第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一24真菌致敏的嚴重哮喘(severeasthmawithfungal

sensitisation，SAFS)。

真菌孢子作為變應原吸入后可使哮喘發(fā)作，或導致慢性持續(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為SAFS。SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10％的患者血清煙曲霉變應原可呈陽性反應。兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤病灶和中央型支氣管擴張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA的關系。鑒別診斷第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一根據(jù)臨床及影像學表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等；影像學可出現(xiàn)肺部浸潤影；血清總IgE抗體常＞1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有效緩解期（II期）：經治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學正?；蛑辽僭?個月內肺部未再出現(xiàn)新的浸潤影；激素治療6～12周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35%～50%；若停用激素超過3個月無病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一復發(fā)加重期（III期）：大約有25%～50%的患者可復發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤影（游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應仍良好。激素依賴期（IV期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。纖維化期（V期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動脈高壓、嚴重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清曲霉特異性IgE抗體異常，激素療效較差。疾病分期第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一治療目標：

控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體對煙曲霉抗原的變態(tài)反應，盡可能清除氣道內寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應用根據(jù)病程分期決定治療方案應避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療伴隨的其他疾病，如變應性鼻炎等治療第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一28治療第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一激素治療：首選口服激素。治療方案：潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應每6～8周復查血清總IgE抗體水平和胸部影像學。潑尼松0.75mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6～12個月，每6～8周復查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤的吸收，不建議采用吸入性激素用于ABPA的初始治療。治療第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一30StevensDA，SchwartzHJ，LeeJY，etal.Arandomized

trialofItraconazoleinallergicbronchopulmonaryas

pergillosis.JNEnglJMed,2000,342:756-762.治療一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照臨床研究：28例糖皮質激素依賴性ABPA患者，使用伊曲康唑200mg每天2次，治療反應率為46%，

而對照組為19%(P=0.04)。反應率定義為：糖皮質激素劑量減少至少50%.，IgE下降至少25%以及至少以下一項：運動耐力或肺功能改善至少25%或肺部陰影減少或消失。治療的耐受性很好，兩組沒有差異。在隨后的開放性16周觀察中，伊曲康唑減量至每天1次200mg。雙盲期沒有治療反應的患者中36%取得了治療反應。第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一31治療將ABPA癥狀穩(wěn)定的29例患者隨機分為2組：伊曲康唑每天400mg或安慰劑，16周。治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降，同時治療組患者痰液中嗜酸性粒細胞和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白減少。血清總IgE和IgGAf降低。伊曲康唑治療后肺功能的變化不明顯。WarkPABHensleyMJSaltosNetal.AntiinflammatoryeffectofitraconazoleinstableallergicbronchopulmonaryaspergillosisarandomizedcontrolledtrialJ.J

AllergyClinImmunol.2003,111:952-957.第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一32這兩項研究證明了不管是在穩(wěn)定期或糖皮質激素依賴的ABPA患者,伊曲康唑均有其治療價值。共識:ABPA可以使用抗真菌藥物。困惑：聯(lián)合抗真菌治療是否會對患者的長期預后有影響？

--目前還不清楚何時使用？如何判斷治療有效？是否需要檢查真菌清除狀況或真菌負荷？治療的療程？對長期預后的價值？……

楚治療第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一伏立康唑對囊性纖維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯。伏立康唑可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物有報道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果治療第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期一34免疫功能正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價的糖皮質激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨后進一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南治療第34頁，共37頁，2023年，2月2