上海交通大學醫(yī)學院醫(yī)學實驗設計及分析課程2012級23研究生臨床試驗設計及統(tǒng)計2010

上海交通大學醫(yī)學院醫(yī)學實驗設計及分析課程2012級23研究生臨床試驗設計及統(tǒng)計2010第一頁，共44頁。什么是“臨床試驗”？有計劃的人類實驗為了對治療或干預的效力進行評價而設計比較各個組處理后的結(jié)局(可比)各個組中處理均在相同條件下進行(齊同）第二頁，共44頁。臨床試驗規(guī)范

GoodClinicalPractice,GCP倫理學原則合法合理知情同意

科學性原則對照、重復、隨機化

第三頁，共44頁。臨床試驗的基本要素

被試因素受試對象試驗效應第四頁，共44頁。被試因素

藥物與處方處方組成有效成分及其含量，質(zhì)控指標及其含量藥效指標與效應強度劑量-效應關系與對照藥相比的等效劑量、有效劑量。效應與療程的關系毒性指標與安全劑量第五頁，共44頁。受試對象

1.受試對象的標準入選標準（eligibilitycriteria）納入標準（inclusioncriteria）排除標準（exclusioncriteria）2.受試對象的控制（1）一致性：人——年齡、性別、病情、病程等（2）因素控制：生活環(huán)境、嗜好、試驗輔助措施等第六頁，共44頁。試驗效應1.主觀指標和客觀指標。2.定性指標和定量指標3.主要指標(primaryvariable)和次要指標(secondaryvariable)4.復合指標(compositevariable)5.全局指標(globalassessmentvariable)

第七頁，共44頁。效應指標要求

準確度(accuracy)或真實性(validity)——觀察值與真實值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響。常用指標：靈敏度、特異度

精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復性（repeatability）——重復觀察時觀察值與其均值的接近程度，受隨機誤差的影響。常用指標：Kappa值、一致百分率第八頁，共44頁。準確度與精密度第九頁，共44頁。研究設計的科學原則

Designisthekeyofsuccess對照(control)隨機(randomization)重復(replication)對照的作用對照的形式對照組設置的要求隨機化的作用隨機的含義分層隨機、分段隨機重復的作用重復的次數(shù)第十頁，共44頁。臨床試驗中遇到問題不能預知結(jié)果(unpredictableoutcome)向均數(shù)回歸(regressiontomean)霍桑效應(Howthorneeffect)第十一頁，共44頁。對照組設置的要求對等除研究因素外，對照組具備與試驗組對等的一切因素。同步對照組與研究試驗組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。專設任何一個對照組都是為相應的研究試驗組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。第十二頁，共44頁。常用的對照空白(blank)對照安慰劑(placebo)對照標準(standard)對照實驗(experiment)對照相互(mutual)對照自身對照其它：歷史對照、文獻對照第十三頁，共44頁。隨機化Fisher在1935年首先提出隨機化概念并應用在農(nóng)業(yè)實驗中。英國臨床醫(yī)學研究理事會于1946年開始進行第一項具有隨機化對照組的臨床試驗---鏈霉素治療肺結(jié)核隨機化的目的：通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性；隨機化是統(tǒng)計分析的基礎由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結(jié)果無效第十四頁，共44頁。系統(tǒng)誤差----偏倚(bias)產(chǎn)生系統(tǒng)誤差的常見原因-方向性儀器差異，方法差異，試劑差異條件差異，順序差異，人為差異系統(tǒng)誤差類型及其控制類型發(fā)生階段控制選擇偏倚設計隨機化測量偏倚實施隨機+盲法混雜偏倚分析分層隨機第十五頁，共44頁。隨機的三個含義抽樣隨機－代表性每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。分組隨機－均衡性每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。順序隨機－平衡順序

每個研究對象先后接受處理的機會相同。第十六頁，共44頁。隨機與隨意隨機：random隨機會產(chǎn)生，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨便:casual隨意又隨機，主客性第十七頁，共44頁。常用的隨機化方法---簡單隨機化擲幣法或投骰子法隨機數(shù)字表法計算器隨機數(shù)字第十八頁，共44頁。試驗組和對照組的最佳分配比例1:1不等組的缺陷：統(tǒng)計效率較差，即把握度較小。對比組的例數(shù)分配第十九頁，共44頁。常用的隨機化方法

---分層(stratified)隨機化分層目的：使某些對結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等--均衡

分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多分層隨機化安排：各層做一張隨機安排表，首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排。第二十頁，共44頁。常用的隨機化方法---分層隨機化月齡0-34-67-910-12性別男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB第二十一頁，共44頁。常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化同一區(qū)組（block）中各組例數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過小---容易預測；過大---中期分析時造成區(qū)組斷裂第二十二頁，共44頁。

不常用的隨機化方法---動態(tài)隨機化(Dynamicrandomization)定義：指在試驗的過程中隨機分組的概率根據(jù)一定的條件而變化的方法能有效地保證各試驗組間例數(shù)和某些重要的預后因素在組間的分布接近一致。用于樣本量不是很大，需要考慮基線和預后因素缺點:分配過程復雜化;產(chǎn)生選擇性偏倚第二十三頁，共44頁。雙盲試驗

隨機化和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。

定義：研究者、受試者都不知道受試者所用的藥物是試驗藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計分析者等。盲法的優(yōu)點對療效和不良反應的評定更為客觀(安慰劑組)。使試驗更為科學。減少偏性第二十四頁，共44頁。雙盲試驗的困難倫理問題鏈霉素治療肺結(jié)核。不能對對照者進行許多次注射。不可行：腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。反應影響：賽尼可最常見的不良反應是胃腸道反應，多為油性斑點及油性大便第二十五頁，共44頁。雙盲的問題(1)劑量不同：如新藥一次一片；對照藥一次兩片試驗組：(新藥+安慰劑)2對照組：對照藥2用藥次數(shù)不同：如新藥一日一次；對照藥一日兩次試驗組：新藥1+安慰劑1對照組：對照藥1+對照藥1第二十六頁，共44頁。雙盲的問題(2)---外形難以一致雙模擬技術：即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。即將部分新藥作成對照藥的形狀，而部分對照藥作成新藥的形狀。受試者輪流服用兩種藥物。試驗組：新藥，對照藥樣的安慰劑對照組：對照藥，新藥樣的安慰劑有時會使用藥計劃較難實施，影響受試者的依從性第二十七頁，共44頁。雙盲的問題雙盲試驗的揭盲一級(代碼)揭盲編碼→AB,進行統(tǒng)計分析

二級(全部)揭盲AB→藥名,進行臨床總結(jié)

部分盲如評定是否客觀非常重要時，可采用盲法評定。由兩名不知情研究者對受試者結(jié)果分別評定。

第二十八頁，共44頁。重復的作用避免偶然性，提高試驗的可靠性！整個試驗本身的重復（重復試驗）保證試驗結(jié)論的可靠性多個研究對象的重復(重復測量)避免個別誤為普遍現(xiàn)象同一研究對象的重復(重復取樣)提高測量精度第二十九頁，共44頁。樣本含量1.資料性質(zhì)：量—少，數(shù)—多2.誤差大?。盒　?，大—多3.均衡好壞：好—少，壞—多4.效應強弱：強—少，弱—多5.干擾因素：少—少，多—多第三十頁，共44頁。臨床研究重復例數(shù)的規(guī)定

1.法規(guī)要求2.判斷有效性的統(tǒng)計原則:

置信度1-α,把握度1-β,既往信息(率,均數(shù),SD)

3.判斷安全性的統(tǒng)計原則：

例數(shù)應足以發(fā)現(xiàn)1%及0.1%的不良反應

4.每個中心新藥組不少于規(guī)定例數(shù)

有退出病例時,如何保證例數(shù)又不破盲

1.短療程用遞補信封有二個遞補號藥盒,置同樣藥物.

2.長療程用增加例數(shù)加20%,全部做完,不可任意取舍

例數(shù)雖不等,但均不少于規(guī)定要求第三十一頁，共44頁。Adistinctivefunctionofstatisticsisthis:itenablesthescientisttomakeanumericalevaluationoftheuncertaintyofhisconclusion.--Snedecor(1950)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析的原則

第三十二頁，共44頁。臨床試驗的數(shù)據(jù)表達取舍方式：四舍六入，逢五取偶有效數(shù)字：前零無用，后零有效計量資料：均數(shù)標準差、均數(shù)標準誤計數(shù)資料：百分率、百分比缺失值（missingvalue）和離群值（outliner)第三十三頁，共44頁。統(tǒng)計基本方法

T檢驗,卡方檢驗,Ridit檢驗

(W-M-W秩和檢驗,等級檢驗),方差分析

1)計量資料

方差不齊Cohran-Cox法,Satterthwaite法

時序資料對應點t檢驗,AUC,Tmax,Cmax,治療窗分析

正態(tài)檢驗Shapiro-WilkW法,D法

期中檢查重復顯著性檢驗

多中心研究一致性檢驗,方差分析,中心間差異

2)計數(shù)資料

多中心研究CMH-Q檢驗,卡值檢驗

3)等級資料Ridit,CMH第三十四頁，共44頁。計量數(shù)據(jù)t檢驗的注意事項

1)離群數(shù)據(jù)按專業(yè)決定取舍.并非一定舍去

2)方差不齊用校正的t值法(t’值法)

3)不定值數(shù)據(jù)用非參(秩和,序值,W-M-W法)

4)偏態(tài)數(shù)據(jù)最好用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換(對數(shù)或倒數(shù))

也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)

5)時間資料如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數(shù)據(jù)處理

6)時序性資料用各時段變化率作兩組t檢驗

加有效時間窗(EW)或峰值,峰時

加曲線下面積法(AUC)或協(xié)方差第三十五頁，共44頁。

AUC時間變化率時序資料的治療窗分析

369121518第三十六頁，共44頁。計數(shù)數(shù)據(jù)卡方法應注意的問題

常用卡方2×2檢驗（四格表法）

使用前應注意：

1)%的數(shù)據(jù)并非一定是計數(shù)數(shù)據(jù)(歸檔數(shù)據(jù))

用藥前后變化率,每例一個數(shù)據(jù),是計量數(shù)據(jù)

2)總例數(shù)<30例時Yates連續(xù)性校正卡方檢驗

3)四格表某格例數(shù)<5例時Fisher確切概率檢驗

4)基線效應問題變化率,變化值,增分率減分率變化等級（降1，2...數(shù)）5)變化情況問題四種情況:正正,正異,異異,異正

復常率,轉(zhuǎn)陰率=異正/(異正+異異)

轉(zhuǎn)異率,反跳率=正異/(正正+正異)第三十七頁，共44頁。等級資料

1等級劃分以4級較為合適

痊愈(臨控),顯效,進步,無效

完全緩解,部分緩解,穩(wěn)定,無效惡化

總有效率=（痊愈/臨控+顯效）/總觀察數(shù)

2資料類型雙向無序、單向有序、雙向有序卡方

3分析方法

簡單等級計分常有偏態(tài),應注意

如:00000001120.4±0.7

等級資料應作等級序值法或Ridit法，CMH法第三十八頁，共44頁。臨床試驗的四種檢驗

差異性檢驗(雙側(cè),)T>R或R>T

即以前常用的t檢驗,卡方檢驗等

等效性檢驗(雙向單側(cè))T在