醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計

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2023-04-2111:06前言《醫(yī)療器械臨床評價--同品種對比補充》

一、通過對法規(guī)同品種醫(yī)療器械的定義與判定，可得出以下兩點：

1、擬申報產(chǎn)品與對照品必須是基本等同：

1）兩者對比項目里的內(nèi)容同時具有相同性和差異性

2）兩者對比項目只有相同性沒有差異性

3）擬申報產(chǎn)品的安全性與有效性必須要和對照品的安全性和有效性保持一致

2、走通品種對比路徑申報的條件：

1）不在《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄里》

2）對照品必須是在中國境內(nèi)已上市的產(chǎn)品

3）驗證兩者基本等同

二、驗證兩者基本等同的要求：

1）數(shù)據(jù)收集必須是合法渠道獲得（如：合法購買（授權(quán)）、境內(nèi)或境外公開文獻發(fā)表、公司同一產(chǎn)品的更新?lián)Q代等等）

2）數(shù)據(jù)可以是非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗數(shù)據(jù)

3）驗證產(chǎn)品差異性是否對產(chǎn)品的安全和有效性產(chǎn)生不利影響，應該通過擬申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認。

溫馨提示：以上純屬個人觀點，在注冊申報中還應具體產(chǎn)品具體分析，建議在走CER路徑之前，做一份風險預測。從患者的角度出發(fā)，高風險類的產(chǎn)品建議還是做臨床試驗，一是安全性和有效性更可信，二是更利于產(chǎn)品后期市場推廣。

《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導原則》

一、醫(yī)療器械臨床試驗適用范圍

1、列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品

2、創(chuàng)新產(chǎn)品/無已上市同品種產(chǎn)品

3、無法進行同品種對比或同品種對比時需要對差異性進行臨床試驗驗證的產(chǎn)品

4、不在《豁免臨床試驗目錄》的產(chǎn)品

要求：產(chǎn)品的組成、設(shè)計和性能已定型的醫(yī)療器械。必須已獲得醫(yī)療器械注冊檢測合格報告且在有效期內(nèi)。

二、醫(yī)療器械臨床試驗目的的確認

確定醫(yī)療器械臨床試驗目的

器械類型

序號關(guān)注點設(shè)計主要評價指標

未上市01醫(yī)療器械的療效確認醫(yī)療器械的有效性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時確認試驗器械的安全性產(chǎn)品的有效性02醫(yī)療器械的安全性確認醫(yī)療器械的安全性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時確認試驗器械的有效性產(chǎn)品的安全性

已上市

03增加適應癥確認醫(yī)療器械對新增適應癥的安全有效性在新的適應癥基礎(chǔ)上，結(jié)合01與02，確定主要評價指標

04醫(yī)療器械適用人群發(fā)生變化確認醫(yī)療器械對新增適用人群的安全有效性在此基礎(chǔ)上結(jié)合01與02確定主要評價指標

05醫(yī)療器械設(shè)計變更時確認變化部分對產(chǎn)品安全有效性的影響根據(jù)設(shè)計變更的范圍，結(jié)合01與02確定主要評價指標

06醫(yī)療器械的使用方法或使用環(huán)境發(fā)生變更確認產(chǎn)品在特定使用情況下和使用方法下的安全有效性。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合01與02，確定主要評價指標

三、醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的類型

1、平行對照設(shè)計

2、配對設(shè)計

3、交叉設(shè)計

4、單組設(shè)計

四、醫(yī)療器械臨床試驗不同類型設(shè)計的要素

1、平行對照設(shè)計

隨機：指臨床試驗中每位受試者均有同等機會（如試驗組與對照組病例數(shù)為1:1）或其他約定的概率（如試驗組與對照組病例數(shù)為n:1）被分配到試驗組或?qū)φ战M，不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。

1）隨機實施：試驗分組隨機，試驗順序隨機

2）隨機的方式：完全隨機化、分層隨機化/區(qū)組隨機化、動態(tài)隨機化

3）隨機手段：計算機偽隨機數(shù)發(fā)生、隨機數(shù)字表與硬幣

4）分配隱藏隨機：隨機信封、中央隨機化系統(tǒng)

盲法：盲法是控制臨床試驗中因“知曉分組信息”而產(chǎn)生偏倚的重要措施之一。目的是達到臨床試驗中各方人員對分組信息均不可知。

1）不完整設(shè)盲：單盲、雙盲

2）完整設(shè)盲：受試者、研究者、第三方評價均處于盲態(tài)

3）不設(shè)盲：因器械固有特征及評價方法影響，無法設(shè)盲。

緊急設(shè)盲：需在試驗方案中寫明什么情況下需要緊急破盲。

對照：要遵循均衡、專設(shè)、同期的原則

1）對照的類型：安慰劑對照、標準治療對照、陽性治療對照

2、配對設(shè)計

1）同一受試對象的兩個對應部位同時接受試驗器械和對照器械治療，試驗器械和對照器械的分配需要考慮隨機。

2）配對設(shè)計適用于器械的局部效應評價，具有一定的局限性

3）對于診斷類的器械，若試驗目的是評價產(chǎn)品的診斷準確性，常見的配對設(shè)計為同一受試者/受試樣品同時采用試驗器械和對照器械/診斷金標準方法進行對比診斷

3、交叉設(shè)計

1）需要注意，在后一階段治療開始前，安排合理的洗脫期，保障受試者恢復到基線狀態(tài)

4、單組設(shè)計

1）是將主要評價指標的試驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進行比較，以評價試驗器械的安全性和有效性。

2）與目標值比較：需要事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值，通過考察單組臨床試驗主要評價指標的結(jié)果是否在指定的目標值范圍內(nèi)，從而評價試驗器械的安全性和有效性。包括客觀性能標準（OPC）和性能指標（PG）。

3）與歷史研究對照

五、受試對象

樣本與總體：通過對一組樣本干預效果的觀察，推斷試驗方法對所有同類患者的干預效果

入選標準：試驗方法應用于臨床的目標群體，如適應癥、疾病的分型、疾病程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。

排除標準：去除病情過于復雜、影響療效評價，不適合參與試驗研究的人群

六、評價指標

評價指標：反映器械作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應，根據(jù)試驗目的和器械的預期效應設(shè)定。

指標類型：定量指標、定性指標、等級指標

1）定量指標：血壓、血糖、心率、脈搏等

2）等級指標：優(yōu)、良、中、差

3）定性指標：有效、無效

主要評價指標和次要評價指標

1）主要指標：是與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標。主要指標應盡量選擇客觀性強、可量化、重復性高的指標，應是專業(yè)領(lǐng)域普遍認可的指標，通常來源于已發(fā)布的相關(guān)標準或技術(shù)指南、公開發(fā)表的權(quán)威論著或?qū)＜夜沧R等。

2）次要指標：是與試驗相關(guān)的輔助性指標。

3）一般情況下，主要指標僅為一個，用于評價產(chǎn)品的安全性或有效性。當一個主要評價指標不足以反映器械的療效或安全性時，可采用兩個或多個主要評價指標。

復合指標：將多個評價指標組合構(gòu)成一個指標稱為復合指標。復合指標可將客觀測量指標和主觀評價指標進行結(jié)合，形成綜合評價指標。

替代指標：在直接評價臨床獲益不可行時，可采用替代指標進行間接觀察。是否可采用替代指標作為評價指標取決于：

1）替代指標與臨床結(jié)果的相關(guān)性

2）替代指標對臨床結(jié)果判斷價值的流行病學證據(jù)

3）從臨床試驗中獲得的有關(guān)試驗器械對替代指標的影響程度與試驗器械對臨床試驗結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)

主觀指標的第三方評價：由獨立的評價小組進行指標評價。

七、比較類型和檢驗假設(shè)

1、比較類型：優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗、非劣效性檢驗

優(yōu)效性檢驗：采用安慰對照的臨床試驗，需進行優(yōu)效性檢驗；

優(yōu)效性檢驗的目的：確證試驗器械的療效/安全性優(yōu)于對照器械/標準治療方法/安慰對照，且其差異大于預先設(shè)定的有效性界值，即差異有臨床實際意義。

優(yōu)效性試驗，如果設(shè)計和執(zhí)行良好，試驗結(jié)果可直接確證試驗器械的安全/療效。

等效性試驗和非劣效性試驗中，試驗器械的療效/安全性建立在對照器械預期療效/安全性的基礎(chǔ)上。

2、界值：

有效性界值：是指醫(yī)療器械與對照器械之間的差異具有臨床實際意義的最小值。

等效或非劣效界值是指試驗器械與對照器械之間的差異不具有臨床實際意義的最大值。

優(yōu)效界值、非劣效界值均為預先制定的一個數(shù)值，等效界值需要預先制定優(yōu)側(cè)、劣側(cè)