動脈粥樣硬化的發(fā)生機制

動脈粥樣硬化的發(fā)病機制目前一頁\總數(shù)二十九頁\編于四點動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認識動脈粥樣硬化是一種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。目前二頁\總數(shù)二十九頁\編于四點動脈粥樣硬化是進展性病變，伴隨人的一生年齡頸動脈斑塊面積（cm2）SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922.動脈粥樣硬化病變隨年齡增加進展迅速目前三頁\總數(shù)二十九頁\編于四點定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是一種與脂質代謝障礙有關的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質進入動脈管壁并沉積于內膜形成粥樣斑塊，導致動脈增厚、變硬。動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。一、概述目前四頁\總數(shù)二十九頁\編于四點AS是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。AS主要累及大中動脈，基本病變是動脈內膜的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。

我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢：

1、年齡差異—多見于40歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。

2、性別差異—女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。

年齡和性別屬于不可變的危險因素。目前五頁\總數(shù)二十九頁\編于四點（一）病因：1．血脂異常血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎代謝必需物質。（1）膽固醇（簡寫為Ch），約占血漿總脂的1/3，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/3，其余的2/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。

（2）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為TG），約占血漿總脂的1/4，參與人體的能量代謝。

（3）磷脂（簡寫為PL），約占血漿總脂的1/3，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中70%～80%是卵磷脂。

（4）游離脂肪酸（簡寫FFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的5%～10%，它是機體能量的主要來源。目前六頁\總數(shù)二十九頁\編于四點（一）病因：1．血脂異常脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）4種。

CM、VLDL、LDL促進動脈粥樣硬化的發(fā)生

HDL具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用：(1)HDL能逆向轉運膽固醇至肝而被清除(2)防止LDL氧化修飾形成ox-LDL(3)HDL可以使VLDL以殘體的形式被清除高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。目前七頁\總數(shù)二十九頁\編于四點（一）病因：2．高血壓

高血壓病人易發(fā)生，60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-4倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。

3．吸煙

吸煙可破壞血管壁，誘導平滑肌細胞增生。吸煙者與不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-6倍，被動吸煙也是危險因素。4．某些疾病

糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使LDL升高有關。5．遺傳因素

冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約200種基因可能對脂質的攝取、代謝、排泄產(chǎn)生影響。HDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。目前八頁\總數(shù)二十九頁\編于四點脂質浸潤學說血小板聚集和血栓形成學說平滑肌細胞克隆學說內皮損傷反應學說

動脈粥樣硬化發(fā)病機制的學說Hypothesisfor

mechanismofatherosclerosis近年來，許多學者支持“內皮損傷反應學說”，認為本病是各種主要危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內皮、內膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應的結果。目前九頁\總數(shù)二十九頁\編于四點動脈粥樣硬化的發(fā)病機制MechanismofatherosclerosisDanielSteinbergRussellRossPeterLibbyUniversityofCalifornia,USA脂質浸潤學說LIPIDHYPOTHESISUniversityofWashington,USA損傷反應學說RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISHarvardMedicalSchool,USA炎癥學說INFLAMMATIONHYPOTHESIS目前十頁\總數(shù)二十九頁\編于四點動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）①動脈內膜有脂質沉積②平滑肌細胞及纖維成分增生③斑塊內部組織崩解與沉積的脂質結合，形成粥樣物質目前十一頁\總數(shù)二十九頁\編于四點正常動脈壁結構大型彈力型動脈中型肌彈力動脈平滑肌細胞單核細胞血液內皮細胞內膜中膜動脈外膜內彈力膜目前十二頁\總數(shù)二十九頁\編于四點LDLLDLLDL沉積于動脈內膜下SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內皮管腔內膜在長期的高血脂等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內皮進入內膜。目前十三頁\總數(shù)二十九頁\編于四點LDL沉積于動脈內膜下幾個關鍵點內皮細胞通透性顆粒直徑<75

nm

顆粒濃度LDL>50-80mg/dLLDL顆粒沉積速度的影響因素：（1）內皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度（2）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快動脈內皮下LDL等脂質顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件

目前十四頁\總數(shù)二十九頁\編于四點LDLLDLLDL的修飾SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內皮管腔內膜修飾的LDL

過多沉積的的LDL脂質顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除。內皮下的LDL首先需要進行化學修飾以區(qū)別于血液中正常運行的LDL，方便巨噬細胞的識別。目前十五頁\總數(shù)二十九頁\編于四點LDL的修飾LDL氧化巨噬細胞內皮細胞

平滑肌細胞髓過氧化酶脂氧化酶還原型輔酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬細胞SR-AI受體識別并清除目前十六頁\總數(shù)二十九頁\編于四點內皮血管腔E-選擇素CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.單核細胞粘附至血管內膜VCAM-1（細胞粘附分子-1）ICAM-1（細胞間黏附分子-1）沾附單核細胞滾動修飾的LDL黏附分子正常的內皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是LDL顆粒蓄積的部位的內皮細胞卻需要吸引血液中的單核細胞遷移至病灶部位清除沉積的LDL。病變部位的內皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內皮細胞上目前十七頁\總數(shù)二十九頁\編于四點單核細胞粘附至血管內膜目前十八頁\總數(shù)二十九頁\編于四點內皮血管腔MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.單核細胞粘附-遷移至血管內膜下內膜沾附單核細胞滾動遷移修飾的LDL趨化因子固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部位。研究顯示，內皮細胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙進入內皮下并游至病灶部位目前十九頁\總數(shù)二十九頁\編于四點單核細胞遷移至血管內膜下目前二十頁\總數(shù)二十九頁\編于四點LDLLDL單核細胞轉化為巨噬細胞SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內皮管腔內膜單核細胞修飾的LDL修飾的LDL促進單核細胞轉化為巨噬細胞OX-LDL目前二十一頁\總數(shù)二十九頁\編于四點NativeLDLox-LDL結合慢結合快LDL-RSR-A表達減少

功能下調表達增加

功能上調巨噬細胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細胞的保護性吞噬作用目前二十二頁\總數(shù)二十九頁\編于四點LDLLDL內皮管腔單核細胞巨噬細胞巨噬細胞吞噬修飾的LDL顆粒泡沫細胞內膜OX-LDL巨噬細胞表面的清道夫受體介導脂質的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調節(jié)，可持續(xù)至大量脂質蓄積而形成泡沫細胞目前二十三頁\總數(shù)二十九頁\編于四點內皮管腔單核細胞

巨噬細胞中膽固醇的轉運內膜HDL轉運膽固醇至內膜外泡沫細胞HDL有抑制泡沫細胞形成的作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多，超過HDL轉運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內皮下臨床上可表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。LDL等脂質顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。目前二十四頁\總數(shù)二十九頁\編于四點動脈粥樣硬化脂紋期內皮下聚集的大量泡沫細胞目前二十五頁\總數(shù)二十九頁\編于四點內皮管腔單核細胞巨噬細胞平滑肌細胞的遷移、增殖泡沫細胞內膜趨化因子生長因子(PDGF/FGF/TGF-à）RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.中膜一旦巨噬細胞吞噬脂質變成泡沫細胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細胞、泡沫細胞以及血管內皮損傷部位，會產(chǎn)生細胞因子,以及各種生長因子