淺談對氟伏沙明的認識

淺談對氟伏沙明的認識目前一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明是SSRI里面五朵金花之一，從分子結構來看，是唯一的單環(huán)SSRI，其單環(huán)結構化合物相對較小，發(fā)生過敏反應可能性更小一些。

氟伏沙明西酞普蘭舍曲林帕羅西汀氟西汀目前二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點受體作用與機制SRICYP1A2CYP2C193激動Sigma-1受體抑制褪黑素降解與其他受體親和力低2SRINRIm-AChNOSCYP2D6SRINRI5HT2CCYP2D6CYP3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭氟西汀帕羅西汀氟伏沙明StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.抑制5-HT再攝取目前三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點一、5-HT再攝取的作用SRI氟伏沙明抑制5-HT再攝取

選擇性5-HT回收抑制劑阻斷5-HT回收的強度依次為帕羅西汀>艾司西酞普蘭>舍曲林>氟西汀>西酞普蘭>氟伏沙明氟伏沙明目前四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明擬5-HT相對五朵金花里面較弱，但仍有高度選擇性抑制5-HT再攝取作用。治療抑郁癥狀治療強迫癥狀改善焦慮癥狀目前五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點二、激動Sigma-1受體SRI激動Sigma-1受體氟伏沙明氟伏沙明目前六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點與Sigma-1受體親和力高，激動Sigma-1受體，提高對強迫癥狀的控制。原理評論：強迫癥5-HT能低下，多巴胺升高。SSRI升高5-HT能，抗強迫，其中氟伏沙明和舍曲林還激動與Sigma-1受體，增加谷氨酸能，后者抗DA能，進一步抗強迫。但舍曲林又阻斷DA回收，擬DA能，有致強迫因素，故抗強迫效果不如氟伏沙明。Sigma-1受體親和力比較：氟伏沙明>舍曲林>其他氟西汀>西酞普蘭>帕羅西汀目前七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明通過激動Sigma-1受體治療強迫癥帕羅西汀西酞普蘭氟西汀舍曲林氟伏沙明SSRIsσ1受體的親和力

(σ1/σ2Kiratio)氟伏沙明是σ1受體親和力最高的SSRI一項動物研究，使用ICR小鼠(n=8-14)進行大理石掩埋行為測試（一種強迫癥的動物實驗模型），結果顯示：氟伏沙明可顯著減少強迫行為，這種作用可被σ1受體抑制劑BD1047抑制（**P<0.01vs空白對照#P<0.05vs氟伏沙明單藥治療）氟伏沙明激動σ1受體改善強迫行為IntJClinPract,April2006,60,4,482–491EurJPharmacol.2007Jun1;563(1-3):149-54.目前八頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明治療精神病性抑郁既往不同研究中，藥物治療6周時，不同藥物治療精神病性抑郁的有效率（有效是指：HAMD分數(shù)<8；沒有妄想癥狀）既往研究中，氟伏沙明的有效率約為80%，接近ECT治療的有效率有效率%AmJPsychiatry.1996;153(3):414-6.CNSSpectr.2005;10(4):319-323.Aging.2008;25(8):631–647.目前九頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點三、主要抑制P450酶的1A2,2C19抑制褪黑素降解SRICYP1A2CYP2C193氟伏沙明目前十頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點H?rtterS,etal.JClinPsychopharmacol.2001;21(2):167-1746-羥基褪黑素乙酰羥色胺CYP1A2CYP2C19CYP1A2褪黑素褪黑素經(jīng)肝臟代謝為6-羥基褪黑素（主要）和乙酰羥色胺人體肝臟的體外研究發(fā)現(xiàn)：氟伏沙明可完全抑制6-羥基褪黑素形成，部分抑制乙酰羥色胺形成1、獨特的褪黑素降解抑制作用目前十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點一項隨機，雙盲，自身對照研究，入組7名健康志愿者，間隔6-8天隨機給予氟伏沙明、西酞普蘭或安慰劑（16:00給藥）氟伏沙明升高褪黑素水平與自然節(jié)律完全一致vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.目前十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點抑制褪黑素降解，提高體內天然褪黑素水平改善夜間睡眠質量對白天行為影響小目前十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點2、其它通過P450酶的作用氟伏沙明重度抑制1A2酶和2C19酶,中度抑制3A4酶和2C9酶,輕度抑制2D6酶通過對上述酶的作用，影響血藥濃度。（提高風險？OR經(jīng)濟用藥？）主要經(jīng)1A2酶代謝的專科藥物有：氯氮平、奧氮平、三環(huán)抗抑郁藥、度洛西汀、米氮平、卡馬西平、心得安。目前十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點降低藥物的清除率氯氮平主要經(jīng)1A2酶代謝，次主要經(jīng)3A4和2C19代謝，次要經(jīng)2D6和2C9代謝。奧氮平主要經(jīng)1A2酶代謝，次主要經(jīng)2D6和2C19和2C9，次要經(jīng)3A4代謝。心得安主要經(jīng)1A2和2D6酶代謝,部分經(jīng)2C19代謝。阿普唑侖主要經(jīng)3A4代謝，次要經(jīng)2C19代謝。目前十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點四、對其它受體的親和力SRICYP1A2CYP2C193與其他受體親和力低2氟伏沙明目前十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點抗組胺活性可能導致：

嗜睡

過度鎮(zhèn)靜

性功能損害

體重增加

記憶和注意力損害

精神運動損害IntJClinPract,April2006,60,4,482–491氟伏沙明帕羅西汀文拉法辛

舍曲林氟西汀西酞普蘭SSRIs中與H1受體親和力最低抗抑郁藥物與H1受體的結合力（Ki值）29250237701100065781548283目前十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明文拉法辛西酞普蘭

氟西汀舍曲林帕羅西汀抗膽堿能可能導致：SSRIs中與M1受體親和力最低抗抑郁藥物與M1受體的結合力（IC50值）3400011000560031001100210口干便秘性功能障礙心動過速視力模糊尿潴留疲勞精神錯亂記憶損害注意缺陷眩暈IntJClinPract,April2006,60,4,482–491目前十八頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點抗抑郁藥物與NE受體的結合力（IC50值）NE攝取阻斷可能的臨床結果是：震顫

心動過速性功能障礙直立性低血壓SSRIs中與NE受體親和力低西酞普蘭去甲基西酞普蘭氟伏沙明文拉法辛氟西汀舍曲林帕羅西汀610074062062037016080IntJClinPract,April2006,60,4,482–491目前十九頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點治療前后的體重變化（kg）帕羅西汀米氮平阿米替林西酞普蘭氯米帕明度洛西汀艾司西酞普蘭氟伏沙明舍曲林曲唑酮嗎氯貝胺氟西汀文拉法辛安非他酮DentR,etal.PLoSONE2012;7(6):e36889

氟伏沙明對體重影響小2012年發(fā)表的一篇綜述，比較了目前常用的抗抑郁藥物對體重的影響目前二十頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明對性功能影響較小JClinPsychopharmacol2009;29:259Y266安慰劑米氮平氟伏沙明艾司cit度洛西汀氟西汀帕羅西汀西酞普蘭文拉法辛舍曲林在病人中發(fā)生的百分比一項Meta分析，選取2008年7月前進行的觀察“服用抗抑郁藥物單藥治療后性功能障礙發(fā)生情況”的研究，分析治療后出現(xiàn)性功能障礙的比例目前二十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點氟伏沙明較少引起焦慮及激越癥狀KasperS,HeidenA.HumPsychopharmacol1995;10:S163-172.WagnerW,ZabornyBA,GrayTE.IntClinPsychopharmacol.1994;9(4):223-7.西酞普蘭說明書舍曲林說明書SheehanDV,BurnhamDB,IyengarMK.JClinPsychiatry.2005;66:34-40.文拉法辛說明書1-1.5%3-4%4-6%5-8%2.3-11.2%15-19%1,231,41,561目前二十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點SRICYP1A2CYP2C19抑制5-HT再攝取激動Sigma-1受體

抑制褪黑素降解與其他受體親和力低StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.快速有效改善抑郁焦慮強迫癥狀（SSRI）有精神病性作用，增加控制治療的療效（Sigma-1）改善睡眠質量同時對白天行為影響?。⊿leeping）安全性高，尤其是對性功能影響小，藥源性激越少，對認知損害小（Safety）氟伏沙明目前二十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點治療與應用強迫癥加拿大收生部門批準氟伏沙明治療強迫癥。內部比較：Askerman等對安慰劑-對照試驗的再分析發(fā)現(xiàn)，7項氯丙咪嗪試驗的Y-BOCS分比安慰劑純下降8.19分，4項氟伏沙明試驗的純下降4.84分，舍曲林純下降2.47分，3項氟西汀試驗線下降1.61分,提示抗強迫效應：氯丙咪嗪>氟伏沙明>舍曲林>氟西汀。目前二十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點強迫譜性障礙

1、疑病癥：Fallon等（2003）一項開放標簽試驗給18例疑病癥病人以ＣＧＩ“許多改善”定義為有效，２周安慰劑清洗期間4例脫落，14例服用氟伏沙明治療12周，治療推進分析的有效率為57%（8/14），至少完成6周試驗的病人有效率73%（8/11）。目前二十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點強迫譜性障礙

2、摳皮膚：摳皮膚是對健康皮膚過度的摳抓或擠壓，或習慣性摳抓已損害的皮膚，導致大量疤痕，一項12周開放試驗顯示，14例摳皮膚患者服用氟伏沙明有效。目前二十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點不良反應擬5-ＨＴ能激動5-ＨＴ1Ａ受體：ＳＳＲＩ抑5-ＨＴ回收，增加5-ＨＴ水平的強度依次為：帕羅西汀〉艾司西酞普蘭〉舍曲林〉氟西汀〉西酞普蘭〉氟伏沙明。激動5-ＨＴ1Ａ受體，可抑制快眼動睡眠，引起睡眠片斷（睡眠不連貫）。目前二十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點不良反應激動5-ＨＴ2Ａ受體：可抑制ＤＡ釋放，引起：兒童、青少年自殺；不寧腿綜合征；額葉動力缺乏；錐體外系反應；高催乳素血癥；出汗。5-ＨＴ綜合征。（三興奮）

1、精神興奮；2、運動興奮；3、植物神經(jīng)興奮目前二十八頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點擬ＤＡ能效應：ＳＳＲＩ抑制ＤＡ回收依次為：舍曲林〉帕羅西汀〉氟西汀〉西酞普蘭〉氟伏沙明〉艾司西酞普蘭。

擬ＤＡ能易感精神癥狀、改善警覺和認知，增加胃腸蠕動，引起輕度腹瀉。目前二十九頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點擬去甲腎上腺素（ＮＥ）能效應：ＳＳＲＩ阻斷5-ＨＴ回收的選擇性是相對的，多少還阻斷ＮＥ回收。ＳＳＲＩ抑制ＮＥ回收的程度由大到小依次為：帕羅西汀〉氟西汀〉舍曲林〉氟伏沙明〉西酞普蘭〉艾司西酞普蘭。

作用：焦慮和行為激活；升高血壓；此處值得提到的是氟西汀最易感焦慮，發(fā)生率10%-15%。目前三十頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點對性功能的影響早泄：ＳＳＲＩ擬5-ＨＴ能，通過激動5-ＨＴ2Ａ受體而抑制射精。Waldinger等研究報告，ＳＳＲＩ延長射精潛伏期，其程度依次為：帕羅西汀476秒〉氟西汀211秒〉舍曲林117秒〉氟伏沙明55秒〉安慰劑18-29秒。目前三十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點生殖效應致畸：大規(guī)模研究證明，妊娠婦女服用氟伏沙明，胎兒不增加重性致畸率。美國ＦＤＡ將氟伏沙明歸為Ｃ類妊娠藥，Ｃ類妊娠藥物是指致畸危險性不能被排除。妊娠4個月以后服藥，只可能引起行為畸形。目前三十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點早產(chǎn)和流產(chǎn)：ＳＲＩ增加5-ＨＴ能，5-ＨＴ引起子宮血管收縮，子宮肌肉收縮，引發(fā)胎盤早期剝離，引發(fā)早產(chǎn)，早產(chǎn)傾向減輕出生體重。嚴重導致流產(chǎn)（相對危險性1.45）目前三十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點撤藥和中毒綜合征：妊娠7-9個月服用ＳＳＲＩ，30%的新生兒有撤藥綜合征。表現(xiàn)一過性極度煩躁不安、激惹、過度哭鬧、睡眠困難和心動過速；也可出現(xiàn)中毒綜合征，表現(xiàn)錐體外系癥狀、呼吸窘迫、進食時發(fā)紺、黃疸、低血糖等。目前三十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點哺乳：每次哺乳從開始到結束，氟伏沙明乳藥濃度/血藥濃度之比呈梯度上升，放棄后期乳汁可減少嬰兒吸收氟伏沙明的劑量；放棄氟伏沙明達峰時間前后的乳汁，可減少嬰兒吸收氟伏沙明的劑量。目前三十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點藥物相互作用主要通過P450酶的作用影響合用藥物的療效。（略）目前三十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點記憶板阻斷5-ＨＴ水平的強度依次為：帕羅西汀〉艾司西酞普蘭〉舍曲林〉氟西汀〉西酞普蘭〉氟伏沙明。抗強迫效應：氯丙咪嗪>氟伏沙明>舍曲林>氟西汀。擬ＤＡ能效應：舍曲林〉帕羅西汀〉氟西汀〉西酞普蘭〉氟伏沙明〉艾司西酞普蘭。ＳＳＲＩ抑制ＮＥ回收的程度依次為：帕羅西汀〉氟西汀〉舍曲林〉氟伏沙明〉西酞普蘭〉艾司西酞普蘭。ＳＳＲＩ延長射精潛伏期，其程度依次為：帕羅西汀476秒〉氟西汀211秒〉舍曲林117秒〉氟伏沙明55秒〉安慰劑18-29秒。目前三十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點參考文獻1.

StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].20