2020肝細(xì)胞癌免疫治療現(xiàn)狀

2020肝細(xì)胞癌免疫治療現(xiàn)狀（完整版）肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。早期HCC可以通過(guò)手術(shù)或消融治療，但對(duì)于晚期HCC，可用的治療均為姑息性治療。目前大量的研究支持免疫療法應(yīng)用于HCC。本綜述將討論免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）在HCC中的應(yīng)用現(xiàn)狀。ICB在晚期HCC的療效目前已有幾種ICB在針對(duì)晚期HCC的1、2和3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。ICB單藥治療的緩解率（ORR）為15%-23%,聯(lián)用靶向治療或其他ICB的ORR可達(dá)到30%（表1和表2）。其中研究顯示，納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在HCC中具有持久的抗腫瘤反應(yīng)。CheckMate040研究顯示，在經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC中，單用納武利尤單抗的ORR為18.7%，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的ORR為33%;中位總生存期（OS）分別為15個(gè)月（單用納武利尤單抗）和23個(gè)月（聯(lián)合用藥）。KEYNOTE-224研究顯示經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC中，帕博利珠單抗的ORR為17%,中位OS為13個(gè)月。表1ICB在晚期HCC療效觀察的部分1/2期試驗(yàn)

SaiM^eTreaEfwiaitfMo.palients)qMen力圖）OftR(K)TTP/PFSPmQg.moMcihoChernpyIri門(mén)煉EbKihaueiryel.aL1Cr-fleenjietal/S^flqroNivolimab(SO)012.5hNR/NR阻后lEI-KtioueirK哦亂1?！概潆奙電3JSacgroeralNivsiurnab(182)100l?,7bN町NRAppr-oxiiri^tely15WMlMrq地涌jMJLT如明/端打（4Q）93.5】臚mp.713.1EtiuElxlJ2131gP^fnhr^lizumib(ld-4)IMJ產(chǎn)，.郭19Hr9酬eta.J叩02。Camrelizumab(217)72.S14.711NR/2.113.BC口mbi門(mén)白t>o<itherapytr詰后KW。elan,1'2C1?Du■■gluma。*iUnem^lirnunMib75.0對(duì)NE州RNRYauelaL52019Ni^Diimab十IpIFEJmab(148產(chǎn)的IMR/NH12.5-22.fiL^etal,"1019AtezoUzumati*bev^cizumab0孩蜘7317.1LKVtSI.1'2019Atezolizumati*bevacizmnnann批打。1討"沖悟奧020vt171H陽(yáng)5石㈠34WO.55tmCL0.4D-0.74];P=.G1NR2019Pwbroliiumnb曉冏力tinil)(67)652.2dLLW9"20.41020Nlvoiufniib*ubiwntilnlb 電心國(guó)嗚㈠冒拓14vs坤峋5MHIW6JB21.5us惘niYc.iBrab+ipilimurn疝?Giliaz=intiitS-miaiate（3Sii縮寫(xiě)：NR,未報(bào)告；ORR,總體緩解率；OS，總生存期；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；TTP，出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。a僅包括樣本量35例以上的試驗(yàn)；b根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本1.1.16；c具有3種不同給藥方案的三臂；d根據(jù)修改后的RECIST。盡管1/2期研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但納武利尤單抗和帕博利珠單抗在隨后開(kāi)展的針對(duì)晚期HCC的2項(xiàng)3期隨機(jī)試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)定的主要終點(diǎn)。第一項(xiàng)是CheckMate459研究，其比較了納武利尤單抗和索拉非尼在晚期HCC中的療效，未達(dá)到預(yù)定的OS主要終點(diǎn)事件。但納武利尤單抗的中位OS較索拉非尼有所延長(zhǎng)（16.4vs.14.7個(gè)月）；納武利尤單抗的ORR是索拉非尼的2倍（15%vs.7%）,且4%的納武利尤單抗患者完全緩解;納武利尤單抗的安全性和生活質(zhì)量也明顯高于索拉非尼。另一項(xiàng)是KEYNOTE-240研究，其在經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC患者中比較了帕博利珠單抗與安慰劑的療效也未達(dá)到預(yù)定的OS主要終點(diǎn)事件。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的OS長(zhǎng)于安慰劑組（13.9vs.10.6個(gè)月；

HR=0.78;P=0.02），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為3.0vs.2.8個(gè)月（HR,0.78;P=0.02）；與安慰劑相比，帕博利珠單抗具有良好的耐受性且能改善ORR（18.3%vs.4.4%）。KEYNOTE-394為正在進(jìn)行的針對(duì)亞洲患者的3期臨床試驗(yàn)，旨在比較帕博利珠單抗和安慰劑在經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC患者中的療效。ICB單藥治療的失敗提示其可能需要聯(lián)用其他藥物以增強(qiáng)其療效。在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中，阿替利珠單抗（抗PD-L1抗體）聯(lián)用貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）的中位OS（不可估計(jì)vs.13.2個(gè)月；HR=0.58;P<0.001）和PFS（6.8vs.4.3個(gè)月；HR=0.59;P<0.001）均明顯優(yōu)于索拉非尼（表2）;聯(lián)合治療組的安全性也更好，治療相關(guān)的3、4級(jí)不良事件更少。表2ICB在晚期HCC療效觀察的部分3期試驗(yàn)prilU同n Mii reuHs加心川影UyWi-djaimIi^italun由“iurTjiuhjIHiiJuTUD^LIrt明L47in?0BS|0.7^1.02：-]5?riT%|RE￡lSTvL1)FHDIEIL,BaCOOllMbMAKH-盟巾皿門(mén)闔匕■bmJ；: riKEi4HHm■6U傅鐘口用<J?lbXRKWJSMESTVLLkm瀾xi壯MnEtisijJ就壯而i強(qiáng)miHfkFiin.hl尸 工哨(>i1iT3￡jimab|上網(wǎng)n]XDwLQAmo金y ].0n2.t4DQFK和期岫中?J.血物 閨r.1.11^他第”14%縮寫(xiě)：HR,危險(xiǎn)比；mRECIST，修改后的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；比，未估計(jì)；NR,未報(bào)告；ORR,總體緩解率；OS，總生存期；PFS,無(wú)進(jìn)展生存期；RECISTv1.1,實(shí)體腫瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版；TRAE,治療相關(guān)的不良事件；TTP,出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。上述數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療可以提高免疫療法在HCC中的療效，但哪種組合對(duì)HCC最優(yōu)仍有待進(jìn)一步研究觀察。目前亟需尋找預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物來(lái)對(duì)患者進(jìn)行選擇。治療反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)因子基于生物標(biāo)記物的患者選擇有助于最大程度地發(fā)揮免疫治療的療效，并減少可能無(wú)法從ICB獲益甚至受到傷害的患者。目前研究提出了幾種潛在的生物標(biāo)志物，包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和特定基因組的改變。在非小細(xì)胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表達(dá)通常用于患者分層。但在HCC中，腫瘤組織的PD-L1表達(dá)（臨界值1%）對(duì)納武利尤單抗或帕博利珠單抗的反應(yīng)無(wú)預(yù)測(cè)作用。在部分患者中，聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）與對(duì)帕博利珠單抗的反應(yīng)和PFS相關(guān)。高TMB和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可能增加ICB反應(yīng)的可能性。在HCC中，TMB普遍較低，目前的研究數(shù)據(jù)不支持其作為生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)ICB反應(yīng)。同樣，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在HCC中比較少見(jiàn)。有研究提出Wnt/p-catenin信號(hào)可作為免疫療法耐藥性的潛在生物標(biāo)志物，但尚需前瞻性研究證實(shí)。綜上所述，基于生物標(biāo)志物選擇患者給予ICB治療可能會(huì)增加持久緩解率的可能性，但尚無(wú)確定的生物標(biāo)志物應(yīng)用于HCC。根據(jù)目前的臨床證據(jù)，結(jié)合多個(gè)因素（遺傳和微環(huán)境）的預(yù)測(cè)模型可能比單個(gè)生物標(biāo)志物更能預(yù)測(cè)免疫療法的反應(yīng)性。腫瘤微環(huán)境（TME）TME中幾種免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞直接或間接協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫性。腫瘤浸潤(rùn)的CD4+和CD8+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為介導(dǎo)了ICB的反應(yīng)。此外，自然殺傷細(xì)胞具有直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，并且還有助于抗腫瘤免疫性。腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞和異常的血管系統(tǒng)阻礙了免疫效應(yīng)細(xì)胞的運(yùn)輸，同時(shí)促進(jìn)了免疫抑制細(xì)胞的募集。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）的乂1表型具有抗腫瘤活性，而M2表型則有免疫抑制和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞通過(guò)抑制T細(xì)胞功能和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌來(lái)促進(jìn)免疫抑制。上述每一個(gè)成分都可能成為免疫抑制性TME的潛在靶標(biāo)。本文重點(diǎn)討論兩種HCC特有的免疫抑制途徑，即VEGF和TGF-B信號(hào)途徑。01靶向VEGF途徑HCC是一種高度血管化的腫瘤，目前的研究結(jié)果支持VEGF途徑介導(dǎo)了HCC的進(jìn)展。除促進(jìn)血管生成外，VEGF還可以直接影響髓樣和淋巴系免疫細(xì)胞；在不同類(lèi)型腫瘤中促進(jìn)免疫逃逸；直接和間接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，并增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞PD-1的表達(dá)。抑制VEGF后不僅影響血管系統(tǒng)，還影響HCC的免疫性TME，但目前研究結(jié)論不一。另一方面，VEGF治療引起的血管過(guò)度修剪可增加腫瘤缺氧并通過(guò)促進(jìn)免疫抑制來(lái)抵消這些作用。此外，抗血管作用可影響藥物向腫瘤的遞送，因此可能降低抗VEGF藥物本身或聯(lián)用的ICB的療效。合理劑量的抗VEGF藥物可以使功能異常的腫瘤血管正?；且疬^(guò)度的血管修剪，并可以改善腫瘤灌注，減輕腫瘤缺氧及增加全身治療藥物的輸送，該觀點(diǎn)得到越來(lái)越多臨床數(shù)據(jù)的支持。當(dāng)通過(guò)CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞引起免疫應(yīng)答時(shí)，ICB本身可能使血管結(jié)構(gòu)和功能正?；?。此外，低、血管正?；瘎┝康目筕EGF藥物聯(lián)合免疫治療在臨床前和臨床試驗(yàn)中均顯示出療效。目前有幾項(xiàng)試驗(yàn)正在觀察抗VEGF聯(lián)合ICB在HCC中的療效(表3)。最近報(bào)道的IMbrave1503期研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗較索拉非尼單藥治療更能改善晚期HCC患者的OS和PFS，該方案目前正在另一項(xiàng)3期研究(IMbrave050)中作為切除或局部消融后的輔助治療措施。此外，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗目前正在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)，數(shù)據(jù)即將出爐。

綜上所述，抗VEGF/VEGFR療法在靶向HCC免疫性TME的作用得到證實(shí)。多酪氨酸激酶抑制劑(mTKI)的療效可能取決于劑量和藥物。最新的臨床數(shù)據(jù)支持使用低、血管正常化劑量的抗VEGF藥物，但在HCC中仍需大型研究進(jìn)一步證實(shí)。盡管存在機(jī)制上的復(fù)雜性，但鑒于抗VEGF聯(lián)合ICB是HCC的新治療標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)的治療方法仍需在這種新的治療方法上進(jìn)行改進(jìn)。表3正在進(jìn)行的抗VEGF(R)靶向方法聯(lián)合ICB在HCC療效觀察的研究Drug(anrchririjm)Fhmu,Ktli叫Primaryrnjp^ittPtumaryctmplrfin<iULmic肥TEirfinrtiiH酊網(wǎng)曲中FAL11而點(diǎn)忖0 總Pig門(mén)3MlMt(jG202CNCTQV!5^1W*durwLmat(f:D--linAb；+bevacmmwb(VfGFmfttJrtTACE*岷曲襯HitiasE<irrt^rrrediateIAFSCU2O21恥16h的5產(chǎn)F.-：iiHe.i?urliJi(P9-]rriAJi)*山川山由(IKI)larafcnib(IK)Flii'TiKIrrfltvril'tfKlJ監(jiān)PF5QJ2Q21NCTnU7G47<ilblDurvUumabfPO-LLirAb)+/beMazizumaa(VEGFniAb}v5iilaCfllx>FlMee3Peart^adjuvantrRFSQ22O22NCT0JB4742^?FTeinbj4liZLi!ll^hCPD-lmAh；<-Lenrv口￡咕必0KI)嶼lenwtiirnt>(TK!l)Me3raijhfarKe(iQ33D22Ncm"i'的料■UczQlizumabtPD-LLmAb)*bcvacizurriab[Vt-Gl-irtAG)唱 5111網(wǎng)illJM電Mhost3.cart'yadjuvantIRFSQ1JO23NClO+LOiffifi^NrvcIii-irJh*]通話必力讓叫'口"Mlib/k>|HUriTnihFife工才rtv/HPii<k5Q32021MCTIUBg：%產(chǎn)luniabiniAUj+MMinib(IKI？vsIrrimi11hhiIii；TK;I)閑use12fladvancedMS的1NC10404465Is*的itilim曲(PD-lHlAb)■I四卻51VT￡「ifAM6sorafenib(TKQHwu2/3,瀾w如fedgORE白4&號(hào)MCTQJ彩4相爐7CarrfEdzunut!■叩日：巾由orFOLFOX4oMEMOXHtlXE2SafetyC112O18ncrojoszBfis^百川iUm油iPD-imAJD)鼻血咽:沾心卜同鵬川時(shí)明(TKI)Fft?ezqsjwm3H?.HFrtj0430131N口me門(mén)昨―NiwIutiA^O-Im助卜加冏里ribfTKi)Fte5e2radl￥arKetlMTD.ORR012020NCT0343M?l,DT3-lpaliirnjb￡P(guān)D-lENbJ4LerwwtlnlD(TKl?*5y做difm:hera[Fp-Pt用E4m彳HEU&ihg昨5Q4WQ帆JWNW?伊」Nrvcluni^p3-1m^tj)+Iciwtinib(TICI)PlKHt?.a^anrcd)譏saFetyQ32ft21NCT0334L2O1tj^tezDllzunwb(PD-Lln。昌B)*b^/adzumat!(VE-GFmAb)F耶酩門(mén)用西啟熙電口麗JRQ4^021NCTt!4ILB&071?4HAICi-c.amrdizLirab(PD1nnAh)+乖口加上仃如F1Khc2faidantcdWJRQ42C21NCT04LS1K9?馴millrn曲(PD-lmAU)*l.^fi￥aUnlb(rKI)Me2『aM"*笛Mil?Qi2022NCTQ4.Q42W5^TACE+。郵浦iLrnat6JfliAfr)*施1百加的汕[W￡GF他皿Mh喇口.iM由而用蠟恒帆。a。%力算自M各面白PFSQ42^22NCTQJ937B3OW[麗e.iwM(P￡b-1inAti)*3間iflib(IKl)RIuse1/1,adian匚edOSQi2018NiqnwM球g"他1而力向加岫(PD4inAb)* (IKI)F1i*t1/2,4dwiiitedO^RQ32G2CMCT口穌ipaiiniiitKPD-1rn昌坨寸sc「?Qn?b>；TKI]Ftoc1/i.advancedpfS,safetyQ4陽(yáng)CHtnuciE珈g"Dlii'Maliifll^bfPO-llfl'Ab)^WW5Mrnfr(TKI)FUilkp1/2.M“nE為MyQ32021NC0力/眄］嚴(yán)m(xù)AJb)trecjDr4lenib(IKlJHue廿工advancedSafetyQ4上設(shè)2NCTOttJMJ^pQfrb0鵬溝町成伊口-1卸助戶Mm就in也［TK力lr^di^nn<od5j忤郎QRR,DORNCTQJPQ&^e51Spa曲zummii(PD-lnAb)i-sorafenib(TKI)FUbseLmMrodSafetyQI2020NCTOJ3ES+40MNrvClulUfcfP31mAij)4KHliWtlnib(IKI)FIwplr^ilvarxi；*d5』1砒yQ?3410NCTDi45B.922^RcrrtFflLlEumab(PP\1rruMi]regorJfwiib(IKI)用就七1.advancedSafetyQK?加NU(B34?用產(chǎn)NMlu4PQ-1m心J，qMzj11tlimU《TKI)Fn苦eLeai-fyi弊皿國(guó)1$alety.conn口陀Han孤加22HUB邙+綱6"

縮寫(xiě)：DOR,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；FOLFOX4，氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利粕；GEMOX，吉西他濱和奧沙利粕；HAIC，肝動(dòng)脈輸液化療；mAb，單克隆抗體；MTD，最大耐受劑量;ORR，總體緩解率；OS，總生存率；PD-1,程序性細(xì)胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；Q，季度；RFS，無(wú)復(fù)發(fā)生存期；TACE，經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞；TKI，酪氨酸激酶抑制劑；VEGF（R）,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（受體）。02靶向TGF-B途徑TGF-B途徑在肝臟組織中具有復(fù)雜的功能，與HCC的發(fā)生密切相關(guān)。TGF-B在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用，而TME的幾個(gè)成分（包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分）可能介導(dǎo)了該功能。此外，TGF-B還可以調(diào)節(jié)腫瘤的免疫逃逸；其促纖維化作用可以間接地促進(jìn)免疫抑制；它還與免疫治療的耐藥性有關(guān)。綜上所述，抑制TGF-B可能會(huì)重組TME以增強(qiáng)ICB療效，尤其是在TGF-B信號(hào)被激活的HCC中。一項(xiàng)2期試驗(yàn)觀察了TGF-B受體1激酶抑制劑galunisertib單用或與索拉非尼聯(lián)用在晚期HCC中的療效，結(jié)果顯示出可以接受的安全性和延長(zhǎng)了生存期，尤其是循環(huán) TGF-0下降的患者。galunisertib聯(lián)合納武利尤單抗目前作為二線治療在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中正在進(jìn)行研究。此外，一項(xiàng)1期研究正在觀察NIS793（抗TGF-0抗體）聯(lián)合spartalizumab（抗PD-1抗體）在包括HCC在內(nèi)的晚期癌癥患者中的療效。除了直接靶向TGF-B外，TGF-0活性的下調(diào)還可以通過(guò)血管緊張素II（AngII）/AngIII型受體（AT1R）抑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。阻斷AngII