制藥工程專業(yè)導論02.化學制藥

制藥工程專業(yè)導論02.化學制藥第一頁，共26頁。一、藥物化學的性質和任務藥物化學(medicinalchemistry)是發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥，合成化學藥物，闡明藥物構效關系、研究藥物分子與機體細胞和生物大分子之間相互作用規(guī)律的一門綜合性學科。藥物化學這門學科有著十分豐富的內涵和廣闊的研究領域，既要研究化學藥物的結構、性質和變化規(guī)律，又要了解用于人體后的生理、生化效應。藥物化學在創(chuàng)制新藥中，首先提供后續(xù)學科研究的物質基礎，因而起著十分重要的作用，是藥學研究領域中的帶頭學科。第二頁，共26頁。藥物化學的主要任務：研究藥物化學結構與生物活性間的關系，通常稱為構效關系；研究化學結構與理化性質間的關系；研究藥物合成新工藝、新技術和新方法，以提高藥物合成設計水平。第三頁，共26頁。闡明藥物與受體，包括酶、核酸和離子通道等的相互作用；鑒定藥物在體內吸收、轉運、分布的性質及代謝產物。為研究設計新藥及臨床上科學合理用藥、藥物制劑分析檢驗提供化學依據(jù)。通過藥物分子設計(moleculardrugdesign)或對具有一定生物活性化合物的分離、鑒定或結構修飾，獲得新化學實體，創(chuàng)制新藥。第四頁，共26頁。二、化學制藥工程概述化學制藥工程是一門交叉應用學科，它以化學、藥學、工程學、管理學及相關科學理論為基礎，涉及化學藥物的研發(fā)和生產，尤其側重于利用技術手段解決化學藥品生產過程中的工程技術問題，實現(xiàn)化學藥品的規(guī)?；a，具有較強的工程技術特征。第五頁，共26頁。1、現(xiàn)代化學制藥工業(yè)特點：化學合成藥物的生產具有：產品品種多、更新快、生產工藝復雜；產品質量要求嚴格；現(xiàn)代化學制藥工業(yè)具有高度的技術性、科學性。生產中儀器、儀表、電子技術、自動控制廣泛運用；生產過程中分工細致、合理，組織協(xié)作。

第六頁，共26頁。2、我國化學制藥工業(yè)發(fā)展重點：1）提高合成藥中間體和合成藥水平?；瘜W藥品屬于精細化工，離不開中間體和化工原料。2）加強環(huán)境保護。環(huán)境與質量、安全均應放在突出位置。研究和推行清潔工藝，控制污染總量。3）提高出口藥品質量。擴大出口，減少消耗高、污染嚴重、附加值低的原料藥出口，增加技術含量高、附加值高的原料藥出口。第七頁，共26頁?；瘜W制藥的生產工藝路線：化學原料→藥物合成↓分離純化↓精制結晶↓藥物原料→加工制劑(片劑、注射劑等)第八頁，共26頁。三、藥物的化學結構與藥效關系藥物化學從藥物學中獨立出來大約開始于19世紀，當時主要是應用化學方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffine)等。第九頁，共26頁。由于生物化學、生理學、藥理學的進展，逐漸了解到一些藥物化學結構與活性的關系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結構，提出了藥效團(Pharmacophore)的概念。第十頁，共26頁。1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，他認為哺乳動物細胞中存在受體，藥物與其受體結合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受休學說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機理，促進了新藥的發(fā)展。這一時期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。第十一頁，共26頁。

1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對其構效關系和作用機理的研究導致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學說。青霉索是在1929年英國細菌學家Fleming發(fā)現(xiàn)，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學、酶學、微生物學等學科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)井用于臨床，新的抗生素、半合成青霉震、頭孢菌紊的發(fā)展長興不衰。第十二頁，共26頁。1、藥物理化性質對藥效的影響藥物作用部位的濃度是決定藥物活性的主要因素之一。藥物到達作用部位必須通過生物膜轉運，其通過能力取決于藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子極性、表面活性、化學活性、立體化學等。第十三頁，共26頁。2、藥物的基本結構對藥效的影響藥物的基本結構是藥物藥效結構，是影響結構特異性藥物與受體相互作用，形成復合物的重要因素。包括藥物的化學結構、藥物的電子密度分布、藥物的立體結構等。第十四頁，共26頁。四、化學藥物的結構修飾化學結構修飾是在保護藥物的基本結構的基礎上，僅對某些功能基團進行一定的化學結構改變。藥物經過化學結構修飾后得到的產物，在機體內又轉化為原來的藥物結構而發(fā)揮藥效，原來的藥物稱為母體藥物（ParentDrug），修飾后的化合物則為藥物的前體，也叫前體藥物（Prodrug）。第十五頁，共26頁。依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril)

依那普利為前體藥物，依那普利在體內需經代謝活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，發(fā)揮藥效。為長效血管緊張素轉化酶抑制劑。賴諾普利是依那普利的活性代謝物依那普利那的賴氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有緩慢、長效的降壓作用。第十六頁，共26頁。雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)

雷米普利、喹那普利均為前體藥物。在體內需經代謝活化，水解生成相應的具活性的二酸形式后發(fā)揮藥效。

第十七頁，共26頁。1、化學結構修飾的目的通過結構修飾，使藥物在特定部位發(fā)生作用；通過結構修飾，使藥物的穩(wěn)定性增強；通過結構修飾，改善藥物的溶解性能；通過結構修飾，調整藥物的油水分配系數(shù)等。第十八頁，共26頁。2、常見的化學結構修飾方法藥物的成鹽修飾；藥物的成酯修飾；藥物的成酰胺修飾；其他：成葡萄糖苷、醚化修飾、開環(huán)或環(huán)化、氨甲化等。第十九頁，共26頁。3、先導化合物研究隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)獲得先導化合物；從天然生物活性物質得到先導化合物；以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導化合物；由藥物的臨床副作用觀察發(fā)掘先導化合物；從生物轉化尋找先導化合物；組合化學的方法產生先導化合物；基于大分子結構和作用機制設計先導化合物。第二十頁，共26頁。五、化學制藥主要課程1、藥物合成反應

介紹常見的藥物合成單元反應，包括鹵化反應、烴化反應、?；磻?、縮合反應、氧化反應、還原反應、重排反應、環(huán)合反應等的反應機理、反應條件和在藥物研究領域的應用。以官能團的反應為中心，闡明各個反應的機理，以及反應原料和反應試劑的結構、反應條件、反應方向、反應產物之間的關系。第二十一頁，共26頁。2、藥物化學介紹常用藥物的名稱、化學名稱、化學結構、理化性質、用途及重要藥物類型的構效關系。藥物在貯存過程中可能發(fā)生的化學變化及其化學結構和穩(wěn)定性之間的關系；一些重要藥物在體內發(fā)生的與代謝有關的化學變化及與生物活性的關系。以光學活性體供藥的藥物的立體化學結構、生物活性特點及命名，藥物化學修飾的目的和方法，第二十二頁，共26頁。3、藥物設計學本課程在“藥物化學”的基礎上，系統(tǒng)介紹藥物設計的基本思路，方法和技術，除包括新藥設計與開發(fā)中最重要的部分——先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化外，還涉及新藥研究開發(fā)的程序。主要內容有先導化合物、藥物設計原理和方法、計算機輔助藥物設計。第二十三頁，共26頁。4、化學制藥工藝學化學制藥工藝路線的設計與選擇及其評價方法、