影響藥物作用的因素

藥物的合理應(yīng)用

邵陽(yáng)醫(yī)專藥理教研室周效思第一頁(yè)，共二十六頁(yè)。第1節(jié)選擇最佳藥物

選擇最佳藥物應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。據(jù)此提出幾條原則：明確診斷，針對(duì)適應(yīng)癥選藥考慮病人的生理與病理狀況橫向比較選擇最佳藥物對(duì)因、對(duì)癥治療并舉對(duì)病人始終負(fù)責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或更換藥物。第二頁(yè)，共二十六頁(yè)。第2節(jié)

制訂合理給藥方案

一、給藥途徑和劑量給藥途徑給藥途徑不同，影響藥物作用的快慢，強(qiáng)弱，甚至作用的性質(zhì)

靜脈注射〉吸入〉肌內(nèi)注射〉皮下注射〉口服〉皮膚藥物劑量與量效關(guān)系劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。

第三頁(yè)，共二十六頁(yè)。給藥次數(shù)：與維持血漿藥物濃度有密切關(guān)系參考半衰期、考慮肝腎功能給藥時(shí)間：根據(jù)病情需要、藥物特點(diǎn)、用藥時(shí)辰等因素考慮，間歇用藥、交替用藥藥物療程二、給藥的次數(shù)和療程第四頁(yè)，共二十六頁(yè)。三、反復(fù)用藥耐受性：反復(fù)連續(xù)用藥機(jī)體對(duì)藥物的敏感性逐漸降低抗藥性（耐藥性）：病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低藥物依賴性

軀體依賴性：軀體依賴性也稱生理依賴性，過(guò)去稱成癮性精神依賴性：精神依賴性也稱心理依賴性，曾稱習(xí)慣性第五頁(yè)，共二十六頁(yè)。第3節(jié)

不同群體用藥特點(diǎn)一、年齡和性別1．年齡●嬰幼兒（體重不同/發(fā)育程度不同/）●老年人（器官功能衰退/對(duì)藥物的敏感性不同）對(duì)藥物的反應(yīng)性、耐受性和器官功能與成人不同，故劑量與成年人不同2．性別婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。第六頁(yè)，共二十六頁(yè)。如在妊娠的最初三個(gè)月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物；臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進(jìn)人乳汁。二、遺傳與病理1．遺傳研究遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)影響的學(xué)科稱之為遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）。它是藥理學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。

第七頁(yè)，共二十六頁(yè)。

藥動(dòng)學(xué)異常遺傳異常

藥效學(xué)異常藥動(dòng)學(xué)異常藥物吸收異常胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子，使維生素B12在腸內(nèi)不能吸收致惡性貧血分布異常。藥物代謝異常：（體內(nèi)經(jīng)N-乙?；D(zhuǎn)移酶催化的乙?；磻?yīng)存在著差異）快乙?；吐阴；偷诎隧?yè)，共二十六頁(yè)。藥效學(xué)異常由于受體部位異常，組織細(xì)胞代謝障礙等因素引起華法林耐受者：肝內(nèi)維生素K環(huán)氧化酶的受體與華法林親和力降低，致使藥效下降葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者：當(dāng)應(yīng)用磺胺類、伯氨喹等藥物時(shí)，易致高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。2．病理狀態(tài)：阿斯匹林對(duì)發(fā)熱病人體溫降低，而對(duì)正常人體溫?zé)o影響。第九頁(yè)，共二十六頁(yè)?！窀喂δ懿蝗簢?yán)重肝功能不全的病人，許多藥物的代謝速度減慢，從而使藥效增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性。嚴(yán)重肝功能不全的病人慎用或禁用主要在肝代謝，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄或?qū)Ω斡袚p害的藥物?！衲I功能不全：腎功能不全患者，經(jīng)腎排泄的藥物如地高辛、氨基糖苷類抗生素排泄速度減慢，t1/2明顯延長(zhǎng)?！裥墓δ懿蝗盒牧λソ邥r(shí)胃腸血流量減少，普魯卡因胺的生物利用度減少50%，吸收速度明顯減慢；心功能不全時(shí)藥物的分布容積減少。第十頁(yè)，共二十六頁(yè)。第四節(jié)藥物相互作用指的是同時(shí)用藥或短時(shí)間內(nèi)先后使用兩種或兩種以上藥物時(shí),由于藥物之間的相互影響,使藥物的作用產(chǎn)生量或質(zhì)的改變。協(xié)同作用相加作用增強(qiáng)作用拮抗作用臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。注意藥物的相互作用（1）藥物的協(xié)同作用也可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥例：?jiǎn)伟费趸敢种苿∕AOI）、選擇性5-HT攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、曲馬多通過(guò)不同機(jī)制增加突觸間隙5-HT濃度，可引起以意識(shí)改變、植物神經(jīng)系統(tǒng)高興奮狀態(tài)、神經(jīng)肌肉異常為特點(diǎn)的血清素綜合癥。第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。注意藥物的相互作用（2）藥物的相加作用兩種藥物作用于同一部位或受體，并對(duì)這個(gè)部位或受體作用的內(nèi)在活性相等時(shí)，發(fā)生相加作用例抗膽堿藥（阿托品）與具有抗膽堿作用的其他藥物（氯丙嗪、抗組胺藥）可引起膽堿能神經(jīng)原功能低下的中毒癥狀。第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。注意藥物的相互作用（3）藥物的敏感化作用例氟烷可使心肌對(duì)兒茶酚胺敏感，再用腎上腺素就可能引起心律失常；利血平耗竭交感末梢兒茶酚胺，增加突觸后膜受體數(shù)目，使擬腎上腺素藥升壓作用增強(qiáng)。第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。注意藥物的相互作用（4）藥物間拮抗作用例阿片受體拮抗劑納洛酮可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗嗎啡的藥理作用；膽堿脂酶抑制劑可拮抗非去極化肌松藥的作用。第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。一、藥物在體外的相互作用藥物在體外配伍發(fā)生物理或化學(xué)性配伍變化，使藥物變質(zhì)、失效甚至產(chǎn)生毒性物質(zhì)。注射液的物理化學(xué)變化主要表現(xiàn)為混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等現(xiàn)象，使藥效下降或喪失，甚至產(chǎn)生毒性物質(zhì)，即發(fā)生配伍禁忌。藥液的pH值注射劑配伍變化pH是一個(gè)重要的因素，在不合適的pH值條件下，藥物會(huì)發(fā)生沉淀，氧化或加速分解等。第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)。例：1．0.1%鹽酸腎上腺素注射液（pH為3）與2.5%氨茶堿注射液（pH為9）等量混合，前者在堿性條件下氧化成粉紅色。2.葡萄糖注射液pH范圍為3.2-5.5，若葡萄糖注射液pH為3.2時(shí)則與酸不穩(wěn)定的抗生素青霉素、紅霉素、頭孢菌素配伍時(shí)會(huì)引起分解失效。如青霉素G在pH4.5的溶液中效價(jià)在4小時(shí)內(nèi)損失10%；而pH在3.6時(shí)，1小時(shí)即損失10%；4小時(shí)內(nèi)損失40%。溶液pH值遠(yuǎn)離抗生素穩(wěn)定pH值越遠(yuǎn)。則分解失效越快。第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)。二、藥物在體內(nèi)的相互作用

(一)藥動(dòng)學(xué)方面：藥物的吸收聯(lián)合用藥由于影響胃腸pH、藥物的絡(luò)合作用、吸附作用和胃腸運(yùn)動(dòng)的改變等均可影響藥物吸收?？诜o藥，藥物經(jīng)過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)，因此硝酸甘油采用舌下含服提高藥效；第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)。藥物分布藥物在體內(nèi)的分布過(guò)程受以下因素如：脂溶性、分子量、pka、血漿蛋白結(jié)合率、分布容積和肝腎功能影響。血漿藥物濃度逐漸下降，藥物效應(yīng)也逐漸降低，但應(yīng)注意此時(shí)效應(yīng)的降低不一定是藥物清除的結(jié)果，重復(fù)多次用藥可能導(dǎo)致藥物的蓄積；例胺碘酮具有高度脂溶性，它廣泛緩慢地積累于組織中，給藥短時(shí)間內(nèi)不易達(dá)到有效血藥濃度，數(shù)周后才能產(chǎn)生藥理作用。長(zhǎng)期用藥時(shí)，由于體內(nèi)儲(chǔ)存，偶爾遺漏一次或兩次極少導(dǎo)致心律失常發(fā)生；硫賁妥鈉單次用藥10-15min，病人就能蘇醒，但重復(fù)多次給藥，患者可睡眠數(shù)小時(shí)。第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)。血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物效應(yīng)影響大多數(shù)藥物以游離單體形式發(fā)揮藥理活性，對(duì)于高血漿蛋白結(jié)合率的藥物，血漿蛋白濃度的改變，其它藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合均可顯著改變藥物的作用強(qiáng)度；例常用的酸性非甾體抗炎藥，血漿蛋白結(jié)合率均超過(guò)90%，與其它血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如華法林、苯妥因鈉、磺胺藥等合用容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)。影響藥物代謝大部分藥物在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化，肝藥酶受多種藥物的誘導(dǎo)或抑制。如藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥，可使雙香豆素的血藥濃度下降，抗凝作用減弱；藥酶抑制劑氯霉素可抑制苯妥因鈉和甲苯磺丁脲在肝臟的生物轉(zhuǎn)化，合用時(shí)血藥濃度升高，引起毒性反應(yīng)。第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。影響藥物的排泄合并使用藥物時(shí)，有些藥物可改變腎小管尿液的pH值而影響藥物的重吸收，從而改變排泄速度。如能使尿液呈酸性的藥物，則弱酸性藥物解離少，極性小，重吸收多，排泄慢，使尿液呈堿性的藥物，則弱酸性藥物解離多，極性大，重吸收少，排泄快；弱堿性藥則與此相反。如慶大霉素與碳酸氫鈉合用，因尿液呈堿性，使慶大霉素排泄量減少。易引起前庭神經(jīng)的不良反應(yīng)。某些具有主動(dòng)分泌機(jī)制的藥物合用時(shí)，因競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，使藥物排泄量減少，作用時(shí)間延長(zhǎng)，毒副作用增加。第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。（二）藥效學(xué)方面藥效學(xué)方面的影響是指靶系統(tǒng)、靶器官及靶細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性被其它藥物所改變，導(dǎo)致藥物效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。①受體部位競(jìng)爭(zhēng)：如阿托品阻斷乙酰膽堿的M-受體興奮效應(yīng)。②改變作用部位成分，如利尿藥引起低血K+，對(duì)強(qiáng)心苷類的敏感性增強(qiáng)，易致心律失常；③作用性質(zhì)相同的藥物合用，往往出現(xiàn)協(xié)同作用如吩噻類與鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，麻醉藥合用，中摳抑制作用加強(qiáng)；④作用性質(zhì)相反的藥物合用，往往出現(xiàn)拮抗作用如中摳興奮藥尼可剎米可對(duì)抗中摳制藥嗎啡的呼吸抑制。第二十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。思考題

1.解釋遺傳藥理學(xué)、藥物相互作用、配伍用藥與配伍禁忌的概念？.

2.有哪些環(huán)節(jié)可產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)方面的藥物相互作用？第二十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。再見(jiàn)第二十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。內(nèi)容總結(jié)藥物的合理應(yīng)用。選擇最佳藥物應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。軀體依賴性：軀體依賴性也稱生理依賴性，過(guò)去稱成癮性。精神依賴性：精神依賴性也稱心理依賴性，曾稱習(xí)慣性。如在妊娠的最