神經(jīng)生物學(xué)受體演示文稿

神經(jīng)生物學(xué)受體演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)（優(yōu)選）神經(jīng)生物學(xué)受體目前二頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)一、受體的發(fā)現(xiàn)Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對(duì)貓唾液腺，以及箭毒對(duì)骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn)，這些藥物不是通過(guò)作用于神經(jīng)、腺體或肌肉，而是通過(guò)作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為“作用點(diǎn)”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用。Langley受體的概念起源于20世紀(jì)初1910年又發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對(duì)去交感神經(jīng)的動(dòng)物仍有作用，進(jìn)一步證實(shí)了“接受物質(zhì)”的存在。受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受體”這個(gè)名詞來(lái)表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團(tuán)，并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。同時(shí)還指出，受體具有識(shí)別特異性藥物（或配體，ligand）的能力，藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點(diǎn)。目前三頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)1926年Clark以乙酰膽堿抑制心臟為例，計(jì)算了藥物發(fā)生作用時(shí)藥量所含的分子數(shù)及其面積，并與心肌總表面積進(jìn)行比較，表明藥物分子只能覆蓋心肌面積的0.016%，從定量計(jì)算領(lǐng)域?yàn)槭荏w學(xué)說(shuō)提供了支持。1935年Dale根據(jù)植物神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同，將傳出神經(jīng)分為兩類(lèi)，即腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)；受體也分為腎上腺素受體和乙酰膽堿受體。1948年Ahlquist提出了α-和β-兩種腎上腺素受體亞型的概念。同年，Pawell及Slater合成了第一個(gè)β-受體阻斷劑二氯異丙腎上腺素(DCI)，進(jìn)一步確認(rèn)了β-腎上腺素受體的存在，支持了Ahlquist的假說(shuō)。一、受體的發(fā)現(xiàn)1982年第一個(gè)經(jīng)典的煙堿樣乙酰膽堿受體（nAchR）基因被成功克隆。1983年Numa和同事成功地純化并測(cè)定了AchR的一級(jí)結(jié)構(gòu)。目前四頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)一、受體的發(fā)現(xiàn)受體學(xué)說(shuō)藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下：目前五頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)1、占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupationtheory)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)分別由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說(shuō)。1956年Stephenson認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體(sparereceptor)。激動(dòng)劑占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng)。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)，激動(dòng)效應(yīng)隨之增強(qiáng)。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體（silentreceptor）。二、受體的分類(lèi)目前六頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)2、速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)1961年由Paton提出，速率學(xué)說(shuō)認(rèn)為，藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合的速率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比，而與其占有的多少無(wú)關(guān)，效應(yīng)的產(chǎn)生是一個(gè)新藥分子和受體相碰時(shí)產(chǎn)生一定量的刺激，并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果。3、二態(tài)模型學(xué)說(shuō)(twomodeltheory)此學(xué)說(shuō)認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R*)和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。在不加藥物時(shí)，受體系統(tǒng)處]于無(wú)自發(fā)激活的狀態(tài)。加入藥物時(shí)則藥物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性決定于親和力。二、受體的分類(lèi)目前七頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)二、受體的分類(lèi)按藥理效應(yīng)分類(lèi)乙酰膽堿受體(AChR)腎上腺素受體（NAR)多巴胺受體(DAR)阿片受體（OPR）按受體跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分類(lèi)配體門(mén)控離子通道受體G蛋白偶聯(lián)受體酪氨酸蛋白激酶受體(N-AChR,Glutamate-R,GABAA-R,Glycine-R,5-HT-R,P2X-R,etc.)mGluR1-7,E-RandNE-R(1,2,1,2);m-AchR(m1-m5),Dopamine-R(D1-D5),GABAB-RandthereceptorsforallneuropeptidesEGF-R,IGF-1-R,PDGF-R,FGF-R,KGF-R目前八頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)二、受體的分類(lèi)按部位分類(lèi)：膜表面受體細(xì)胞內(nèi)受體離子通道受體核受體：甾體類(lèi)激素的受體（雌激素，雄激素等）胞漿內(nèi)受體：糖皮質(zhì)激素受體（皮質(zhì)酮，皮質(zhì)醇等）；鹽皮質(zhì)激素受體（醛固酮等）

G蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體陽(yáng)離子通道：乙酰膽堿受體、谷氨酸受體陰離子通道：GABAA受體、甘氨酸受體目前九頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、受體的特性

現(xiàn)在已知的受體都是蛋白質(zhì)，其結(jié)合部的氨基酸殘基形成一個(gè)特定的三級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)特異的結(jié)構(gòu)不但決定了受體能夠與哪種配基相結(jié)合，而且決定了它們結(jié)合的牢固程度。因此，每種受體與配基結(jié)合時(shí)，都有嚴(yán)格的構(gòu)型或構(gòu)象要求。

選擇性（Selectivity）與相對(duì)選擇性（Relativeselectivity）受體的立體特異性是相對(duì)的，一種受體的結(jié)合部位可能與一類(lèi)結(jié)構(gòu)相似的配基相結(jié)合，而與每一種配基結(jié)合的強(qiáng)弱，則決定于受體與配基之間的親和力。

1、特異性（Stereospecificity）目前十頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前公認(rèn)有3種阿片受體:mu,deltaandkappa(m,d,k或MOR,DOR,KOR)阿片受體的配基三、受體的特性目前十一頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

受體在生物體內(nèi)的數(shù)量是有限的，當(dāng)配體到達(dá)一定濃度時(shí)，即使再增加，與受體的結(jié)合值也不再改變。三、受體的特性2、飽和性（Saturability）例如，當(dāng)胰島素濃度很低時(shí)（對(duì)受體數(shù)目而言），肝細(xì)胞膜上的少數(shù)胰島素受體與胰島素結(jié)合，隨著胰島素濃度的提高，結(jié)合了配基的胰島素受體數(shù)目增多，當(dāng)胰島素達(dá)到一定濃度時(shí)，全部受體與配基結(jié)合，胰島素再增加，也無(wú)多余的受體可結(jié)合，這就是受體與配基的飽和性。目前十二頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

競(jìng)爭(zhēng)性抑制:由于受體具有飽和性，所以當(dāng)幾種結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物（例如A和B）與同種受體結(jié)合時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)性抑制的現(xiàn)象。

利用受體的這一特性，可測(cè)定遞質(zhì)的釋放量，也可對(duì)受體進(jìn)行分離純化。

A與B:

競(jìng)爭(zhēng)性抑制BCA

A,B與D:

非競(jìng)爭(zhēng)性抑制D三、受體的特性目前十三頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

親和力是指受體和配基之間的結(jié)合的能力。親和力的大小通常以配基與受體結(jié)合的解離常數(shù)KD表示，指占據(jù)半數(shù)受體所需的配基濃度。

例如對(duì)血管平滑肌的a1受體來(lái)說(shuō)，去甲腎上腺素(Nor-epinephrine,NE),腎上腺素(Epinephrine,E）異丙腎上腺素(Isoprenaline,ISO)與a1受體的親和力由高到低，其升壓效果也是由高到低。三、受體的特性3、受體和配基之間具有一定的親和力（Affinity）目前十四頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)各種阿片受體對(duì)各種阿片類(lèi)多肽的選擇性三、受體的特性目前十五頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)內(nèi)在活性：當(dāng)配基與受體結(jié)合后表現(xiàn)出功能反應(yīng)時(shí)，這類(lèi)配基稱為具有內(nèi)在活性。

激動(dòng)劑（agonist）：親和力大、內(nèi)在活性也大的配基通常稱為該種受體的激動(dòng)劑。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性的不同分為完全激動(dòng)劑（如嗎啡）和部分激動(dòng)劑（如噴他佐辛）。拮抗劑（antagonist）：親和力大、內(nèi)在活性低的配基稱為拮抗劑,也叫受體阻斷劑（receptorblocker）。三、受體的特性目前十六頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

各種阿片受體的激動(dòng)劑和拮抗劑——————————————————————————

阿片受體內(nèi)源性配基激動(dòng)劑拮抗劑——————————————————————————mu(MOR)b-endorphin

DAMG

b-funaltrexamine

羥甲芬太尼

(b-FNA)delta(DOR)

EnkephalinDPDPE

naltrindole

(ICI174864)kappa(KOR)DynorphinU50488H

nor-binaltorphine

(nor-BNI)

——————————————————————————三、受體的特性目前十七頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)受體與配基之間的結(jié)合多是由氫鍵、離子鍵等非共價(jià)鍵維系的，所以受體與配基的結(jié)合一般說(shuō)來(lái)是可逆的。內(nèi)源性配基與受體的結(jié)合是短暫的，結(jié)合后迅速解離。在眾多的外源性配基（如藥物、毒品等）中，有一些配基與受體之間的結(jié)合非常牢固，結(jié)合后很難使之與受體解離。例如a-銀環(huán)蛇毒具有這種特性，在分析、檢測(cè)和分離純化乙酰膽堿N型受體中具有非常重要的作用。三、受體的特性4、與配基結(jié)合的可逆性（Reversibility)目前十八頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

受體種類(lèi)繁多，又分為若干亞型，但是從理論上講每種受體或受體亞型都應(yīng)有其相對(duì)內(nèi)源性配基。前已知的各種受體，許多已明確其內(nèi)源性配基，但有些尚需進(jìn)一步確定其內(nèi)源性配基，而且受體的亞型不斷確定，這方面的知識(shí)也在不斷地更新。三、受體的特性5、多樣性（Diversity)目前十九頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理(一)離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(二)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前二十頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)膜受體:

細(xì)胞膜是細(xì)胞與外界信息交流的重要部位。細(xì)胞膜上的受體，與細(xì)胞接受信息、轉(zhuǎn)遞信息有關(guān)。膜受體是膜蛋白質(zhì)，屬于結(jié)合蛋白。為了轉(zhuǎn)遞細(xì)胞外界的信息，膜受體形成特異的分子結(jié)構(gòu)，其蛋白質(zhì)分子貫穿脂質(zhì)雙分子層，兩端分別位于膜的兩側(cè)表面。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

膜受體在膜脂質(zhì)雙分子層內(nèi)的橫向移動(dòng)：膜脂質(zhì)的溶點(diǎn)較低，在體溫條件下脂質(zhì)雙分子層是液態(tài)的，膜蛋白質(zhì)在一定條件下可以在液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層內(nèi)橫向移動(dòng)。突觸的可塑性研究中發(fā)現(xiàn)膜受體在LTP形成時(shí)有AMPA受體向突觸部位集中的現(xiàn)象，而連續(xù)刺激后突觸后膜的受體蛋白會(huì)出現(xiàn)由突觸后膜向外（非突觸后膜）擴(kuò)散。膜受體與膜脂質(zhì)結(jié)合得非常緊密,要使受體蛋白質(zhì)從細(xì)胞膜上溶脫下來(lái)，往往要采用一類(lèi)特殊的化學(xué)除垢劑，才能改變它們之間的分子作用力，使膜蛋白質(zhì)脫離下來(lái)。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)膜受體根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能，可分為三大類(lèi)(1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的受體(2)與細(xì)胞粘連過(guò)程有關(guān)的受體(3)結(jié)合配體并轉(zhuǎn)遞至胞內(nèi)的受體－攝取受體和轉(zhuǎn)運(yùn)子四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的受體(7大類(lèi))(1)G蛋白耦聯(lián)的受體(2)

配體門(mén)控的離子通道(3)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體(4）細(xì)胞因子受體

(5)酪氨酸激酶受體

(6)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體

(7)酪氨酸蛋白磷酸酶受體目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)這類(lèi)受體包括N型乙酰膽堿受體、GABA受體和甘氨酸受體等，都有數(shù)個(gè)跨膜片段，受體的5個(gè)亞基圍繞同一中心形成離子通道。

圖示N型乙酰膽堿受體的立體構(gòu)象模式，五個(gè)亞基圍成離子通道，每個(gè)亞基各有5個(gè)跨膜片段：M1-M5.離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)離子通道受體的典型代表－乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模式四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理

乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)(二)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)StructureofG-proteincoupledreceptor四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)G-蛋白偶聯(lián)受體:多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前三十頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)G蛋白(GTPbindingprotein)

G蛋白(Guaninenucleotideregulatoryprotein),以前稱GTP結(jié)合蛋白，鳥(niǎo)苷酸調(diào)節(jié)蛋白、N蛋白、G∕F蛋白等，是細(xì)胞信息傳遞的耦聯(lián)因子。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)BasicOperationModeofG-proteins四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)G蛋白的分類(lèi)和功能依照目前已克隆出的編碼20余種G蛋白的α亞基(為17種基因產(chǎn)物),可將G蛋白的α亞基依功能分為五個(gè)亞家族：Gs、Gi、Gt、Gq/G11、G12.

已克隆出4種β亞基和6種γ亞基四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)GPCR受體被配基激活前GPCR受體被配基激活后四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理

G-蛋白偶聯(lián)受體分子功能特點(diǎn):目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過(guò)程

目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G-蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過(guò)程

目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)胞漿內(nèi)第二信使(SecondMessengers)細(xì)胞外信使物質(zhì)稱第一信使,包括經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、多肽激素和細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素和生長(zhǎng)因子)等.第一信使作用于靶細(xì)胞后刺激胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子稱第二信使，是細(xì)胞外信息與細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)之間必不可少的中介物,包括：環(huán)核苷酸類(lèi)(cAMP,cGMP)細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(三磷酸肌醇IP3,甘油二酯DAG)Ca2+

No花生四烯酸的代謝產(chǎn)物另一類(lèi)負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)稱第三信使,包括生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子及其受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及某些癌基因產(chǎn)物，參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖和分化等過(guò)程。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)cAMP“腺苷-3’,5’-環(huán)化一磷酸”的簡(jiǎn)稱,是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二信使。cAMP與腫瘤有一定的關(guān)系，正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的cAMP含量是有差異的，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP一般低于正常細(xì)胞水平。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理蛋白激酶A(ProteinKinaseA,PKA)：cAMP依賴性蛋白激酶蛋白激酶G(ProteinKinaseG、PKG)：cGMP依賴性蛋白激酶蛋白激酶C(ProteinKinaseC、PKC)：磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰膽堿的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2＋依賴性蛋白激酶。目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)cAMP激活PKA目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)G-蛋白偶聯(lián)的第二信使級(jí)聯(lián)的信號(hào)經(jīng)放大四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）:促進(jìn)GPCR磷酸化已知GRKs有6種，GRK1-GRK6，是63-80kDa的單鏈多肽；可分為兩組：GRK2和GRK3;GRK1，4，5，6；GRK分子中段都有ATP結(jié)合位點(diǎn)（催化結(jié)構(gòu)區(qū)）；GRK的C端有與G蛋白βγ亞基結(jié)合的部位，為GRK的調(diào)節(jié)區(qū)。體外，每個(gè)GPCR分子可有7-9處被磷酸化；體內(nèi)，每個(gè)GPCR分子有1處被磷酸化就足以抑制其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，說(shuō)明GRKs在受體失敏中的重要性。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)b-腎上腺素受體與激動(dòng)劑結(jié)合后，GRK2向GPCR聚集,引起b-腎上腺素受體分子的胞內(nèi)環(huán)和C端殘基磷酸化。NatureRevNeurosci,2004四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)GRKs促進(jìn)GPCR磷酸化后,導(dǎo)致胞內(nèi)的β-arrestin趨向磷酸化的GPCR.NatureRevNeurosci,2004四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)b-arrestin結(jié)合磷酸化的GPCR后,啟動(dòng)GPCR內(nèi)化。

Clathrin和dynamin的作用NatureRevNeurosci,2004四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

RAMP最早是研究CGRP受體特性時(shí)發(fā)現(xiàn)的。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理受體活性調(diào)節(jié)蛋白(RAMP)目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)CRLR:（降鈣素受體樣受體）RAMP:（受體活性調(diào)節(jié)蛋白）,

RAMP1,RAMP2,RAMP3

RCP:（受體組成蛋白）具有活性的CGRP受體必須有三個(gè)部分組成：四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)生化和聚焦顯微的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明RAMPs與它們的受體伙伴會(huì)形成穩(wěn)定的二聚體，這個(gè)二聚體最初形成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體上,然后再轉(zhuǎn)運(yùn)并插到細(xì)胞膜上.CRLR受體與RAMP相互作用導(dǎo)致了CRLR受體末端的糖基化，細(xì)胞膜上只有修飾后的CRLR受體具有生物學(xué)功能性.有人認(rèn)為”RAMPs-受體”這個(gè)異二聚體進(jìn)一步說(shuō)明了降鈣素受體、CGRP受體、糊精受體和腎上腺髓質(zhì)蛋白受體的性質(zhì),RAMPs-受體概念已被國(guó)際藥理學(xué)協(xié)會(huì)受體命名分會(huì)批準(zhǔn)使用。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

RAMP的研究成果提供了一種新的對(duì)受體特性和作用機(jī)制的理論,改變了我們對(duì)受體的藥理學(xué)特性和調(diào)節(jié)方式的認(rèn)識(shí)。

RAMPs分布廣泛，在各種組織中至少表達(dá)一種RAMPs，這提示RAMPs在受體功能方面可能具有廣泛的作用?？梢哉J(rèn)為RAMPs作為GPCR的通用裝配蛋白,對(duì)于許多很難定性的受體在細(xì)胞表面的表達(dá)具有重要作用。

RAMP的作用范圍已被拓展，RAMP可能也影響受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)媒介，如G蛋白的耦聯(lián)，但現(xiàn)在尚未有直接作用的證據(jù)。雖然作了許多研究,但除了CRLR受體外能與RAMPs作用的受體還很少。與RAMP相互作用的其它蛋白的尚需深入研究,RAMP可能還有許多功能不為人知，尚待探索。發(fā)現(xiàn)RAMP的重大生物學(xué)意義四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)特別強(qiáng)調(diào)細(xì)胞膜上的受體處于不斷變化的動(dòng)態(tài)平衡之中,許多因素可以破壞這種平衡而引起細(xì)胞出現(xiàn)功能狀態(tài)的變化。五、受體功能的調(diào)節(jié)目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)(1)

受體功能的生理性變化

細(xì)胞膜受體的數(shù)量，親和力等隨機(jī)體和細(xì)胞功能的需要而不斷變化。生物鐘與β-腎上腺素受體：腎上腺素和去甲腎上腺素是激素。

β-AR數(shù)目的晝夜變化，調(diào)節(jié)褪黑素(melatonin)的分泌。褪黑素這種晝夜分泌的節(jié)律性變化可能是生物鐘起因。五、受體功能的調(diào)節(jié)目前五十頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

（2)受體上調(diào)(up-regulation)

受體長(zhǎng)期受阻斷劑作用時(shí)可使其數(shù)目增加，稱為向上調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為該受體對(duì)該生物活性物質(zhì)的敏感性增高，出現(xiàn)超敏或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。

五、受體功能的調(diào)節(jié)如高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用β-腎上腺素能阻斷藥普萘洛爾，突然停藥可引起反跳現(xiàn)象。

(3)向下調(diào)節(jié)(downregulation)受體周?chē)纳锘钚晕镔|(zhì)濃度高或長(zhǎng)期受激動(dòng)劑作用時(shí)可使受體數(shù)量減少，稱為向下調(diào)節(jié)。表現(xiàn)為該受體對(duì)激動(dòng)劑的敏感性降低，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。如反復(fù)應(yīng)用β-受體激動(dòng)劑用于治療哮喘。

目前五十一頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)脫敏：激動(dòng)劑作用于受體引起效應(yīng)的同時(shí)，還能引起細(xì)胞膜的受體對(duì)激動(dòng)劑的敏感性減弱。受體脫敏是細(xì)胞對(duì)外界長(zhǎng)時(shí)間刺激的一種保護(hù)作用。按引起脫敏的刺激可分為同源性脫敏：受體只對(duì)作用于它的激動(dòng)劑敏感性降低。異源性脫敏：由普通反饋機(jī)制引起受體變更，或者作用于受體附近效應(yīng)器通路某些部位上。分為快速脫敏和緩慢脫敏。脫敏或耐受現(xiàn)象的原因受體的改變受體的喪失介質(zhì)耗竭增加藥物分解代謝生理性適應(yīng)五、受體功能的調(diào)節(jié)目前五十二頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)

(4)受體親和力的調(diào)節(jié)

同一種受體在不同條件下具有不同的親和力：胰島素與胰島素受體結(jié)合后可引起胰島素受體親和力的的降低。

同種受體之間的調(diào)節(jié)--負(fù)協(xié)同性調(diào)節(jié)：某種受體與配基結(jié)合后，促使附近部位的同類(lèi)受體的結(jié)合部位構(gòu)象發(fā)生變化，引起其對(duì)配基的親和力降低。同種受體之間的負(fù)協(xié)同性調(diào)節(jié)在大鼠肝細(xì)胞膜和人淋巴細(xì)胞膜的胰島素受體研究較多。

不同種受體之間的調(diào)節(jié)：

NE與β-受體結(jié)合后可引起胰島素與胰島素受體之間的親和力降低,機(jī)制不明。五、受體功能的調(diào)節(jié)目前五十三頁(yè)\總數(shù)五十六頁(yè)\編于二十點(diǎn)六、受體與疾病(1)與受體數(shù)目變化有關(guān)的疾病

與胰島素受體數(shù)目變化有關(guān)的疾病胰島素受體數(shù)目減少胰島素受體數(shù)目增多肥胖生長(zhǎng)激素(GH)過(guò)量