貝前列素鈉在腎臟病中的應(yīng)用

貝前列素鈉在腎臟病中的應(yīng)用第1頁/共29頁貝前列素鈉在腎臟病中的應(yīng)用第2頁/共29頁前列環(huán)素前列環(huán)素Prostacyclin(PGI2)是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,具有抑制血小板凝集和擴(kuò)張血管的作用。PGI2最早是在1976年由英國科學(xué)家Vane發(fā)現(xiàn)，是第九個(gè)被發(fā)現(xiàn)的前列腺素。1982年三位科學(xué)家因前列腺素的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，半衰期非常短（2min）。依前列醇，曲前列環(huán)素，貝前列環(huán)素，伊洛前列腺素Vane第3頁/共29頁貝前列素鈉貝前列素鈉（BPS）

是世界上第一種口服活性環(huán)前列素衍生物。BPS

有三種適應(yīng)癥：缺血性心臟病，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、血小板消耗性疾病。不良反應(yīng)主要來自其血管舒張效應(yīng)，包括頭疼、潮熱、腹瀉和嘔吐等。禁忌癥：1）妊娠或可能妊娠的婦女禁服本品2）出血的患者分子式：C24H29NaO5分子量：420.48第4頁/共29頁作用機(jī)制ATPc-AMP腺甘酸環(huán)化酶血小板抗血小板聚集防止血栓形成平滑肌細(xì)胞血管舒張?jiān)黾尤毖獏^(qū)供血內(nèi)皮細(xì)胞NO保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生改善微循環(huán)第5頁/共29頁

凱那——

在肺動(dòng)脈高壓中應(yīng)用第6頁/共29頁結(jié)締組織病49.9%先心病其他HIV感染藥物毒性門靜脈高壓結(jié)締組織病占繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓49.9％REVEAL注冊(cè)研究中1280例繼發(fā)性PAH患者病因分析年齡因素性別因素中老年女性是結(jié)締組織病是引起肺動(dòng)脈高壓的高危人群肺動(dòng)脈高壓第7頁/共29頁肺動(dòng)脈高壓前列環(huán)素明顯提高肺動(dòng)脈高壓患者長(zhǎng)期生存率第8頁/共29頁作用機(jī)制慢性腎小球腎炎硬化性腎病免疫反應(yīng)高血壓腎小球損傷腎臟血流減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡巨噬細(xì)胞激活血管收縮腎臟血栓形成腎小管缺血間質(zhì)纖維化惡化貝前列素鈉的藥理學(xué)效應(yīng)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制炎癥性細(xì)胞因子生產(chǎn)血管舒張抗血小板聚集終末期腎臟病普遍的最終通道貝前列素鈉通過減弱腎小管局部缺血，防止慢性腎功能衰竭形成第9頁/共29頁凱那——

在腎功能不全的應(yīng)用第10頁/共29頁貝前列素鈉降低慢性腎功能不全患者腎功能不全的進(jìn)展率Prostaglandins,LeukotrienesandEssentialFattyAcids(2001)65(4),223-227腎功能不全T.Fujita,Y.Fuke,A.Satomura,M.Hidaka,I.Ohsawa,M.Endo,K.Komatsu,H.OhiDivisionofNephrology,DepartmentofInternalMedicineII,NihonUniversitySchoolofMedicine,Tokyo,Japan第11頁/共29頁實(shí)驗(yàn)?zāi)康哪I功能不全隨著腎小球功能的惡化，慢性腎小球腎炎患者會(huì)出現(xiàn)腎血流降低。目前慢性腎功能不全常采用低蛋白飲食，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的治療。但是，目前的治療方法還不足以預(yù)防腎小球硬化癥的發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)前列環(huán)素可以使入球小動(dòng)脈、出球小動(dòng)脈和髓質(zhì)中的直小血管擴(kuò)張，導(dǎo)致總腎血流增加。第12頁/共29頁實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)腎功能不全病人選擇：慢性腎功能不全患者，病程超過7年，不包括糖尿病腎病在整個(gè)研究過程中高血壓病人被持續(xù)給予相同劑量的降壓藥。在開始的6個(gè)月，所有病人接受低蛋白（0.6g/kg/天）和低鹽（5.0g/天）膳食。在隨后的6個(gè)月他們都接受了60μg/天的口服貝前列素鈉治療。前6個(gè)月設(shè)定為貝前列素鈉給藥期的對(duì)照期。第13頁/共29頁實(shí)驗(yàn)結(jié)果腎功能不全在PGI2類似物治療后的6個(gè)月中1/Cr的水平僅從0.50±0.18dl/mg變化到0.50±0.19dl/mg。如果降低率不變的話，1/Cr水平在治療6個(gè)月后會(huì)達(dá)到0.47dl/mg。第14頁/共29頁實(shí)驗(yàn)結(jié)果腎功能不全第15頁/共29頁結(jié)論腎功能不全貝前列素鈉是一種能減緩腎小球腎功能不全進(jìn)展的有效藥物第16頁/共29頁病人選擇：

SCr值均在2.00-4.50mg/dL之間，以原發(fā)性腎小球

疾病或腎硬化為原發(fā)性疾病的慢性腎功能衰竭（CRF）患者一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組對(duì)比研究。大型臨床研究腎功能不全大約

130個(gè)研究中心地區(qū)：250位患者來自日本500位患者來自日本以外亞洲地區(qū)

（中國、香港、韓國、臺(tái)灣、泰國、菲律賓和馬來西亞）病人治療組

2（TRK-100STP240μg/天）治療組

1（TRK-100STP120μg/天）安慰劑組（TRK-100STP0μg/天）1：1：1隨機(jī)化主要終點(diǎn)SCr

加倍ESRD（至少以下一種情況）

1）進(jìn)行透析

2）腎移植

3）SCr

達(dá)到

6mg/dL或更高第17頁/共29頁凱那——

在糖尿病腎病的應(yīng)用第18頁/共29頁長(zhǎng)期服用貝前列素鈉對(duì)早期糖尿病腎病的作用AkiraOwadaShinSudaToshihikoHataDepartmentofInternalMedicine,MusashinoRedCrossHospital,Tokyo,JapanaNephron2002;92:788–796糖尿病腎病第19頁/共29頁實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶悄虿∧I病是慢性腎功能衰竭的主要病因之一。除了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）外，還沒有報(bào)告任何其它有效的藥物。早期糖尿病腎病的標(biāo)志是出現(xiàn)微量尿白蛋白給病人服用貝前列素鈉持續(xù)24個(gè)月，研究藥物對(duì)尿液白蛋白分泌的作用。糖尿病腎病第20頁/共29頁實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)糖尿病腎病病人選擇：2型糖尿病，連續(xù)三天收集24小時(shí)內(nèi)的尿液樣本中，

尿白蛋白量大于30mg/天且小于300mg/天。不給予ACEI第21頁/共29頁糖尿病腎病實(shí)驗(yàn)結(jié)果第22頁/共29頁結(jié)論服用貝前列素鈉18個(gè)月后，血壓、蛋白攝入和血清葡萄糖濃度保持穩(wěn)定的情況下，尿白蛋白分泌水平降低。糖尿病腎病第23頁/共29頁凱那——

在腹膜透析中的應(yīng)用第24頁/共29頁貝前列素鈉對(duì)長(zhǎng)期腹膜透析病人的止血因子和炎癥的影響

KyungMinKim,HyunWooKim,JangHanLee,

JaiWonChang,JungSikPark,SoonBaeKim

腹透患者PeritDialInt2009;29:178–181

第25頁/共29頁實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谕肝霾∪酥校寡系K和炎癥活動(dòng)的增加可能是心血管疾病頻繁發(fā)生的部分原因本研究的目的在于評(píng)估貝前列素鈉對(duì)接受長(zhǎng)期腹膜透析患者的止血因子和炎癥的影響腹透患者第26頁/共29頁

隨機(jī)分為2組試驗(yàn)組接受40μg貝前列素鈉，每天3次，連續(xù)8周，對(duì)照組不接受藥物觀察血漿D-二聚體（血管內(nèi)凝血標(biāo)記）和VonWillebrand因子（內(nèi)皮損傷標(biāo)記）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)腹透患者病人選擇：100名CAPD患者,排除了患有急性炎癥、感

染或其他急性并發(fā)疾病的病人第27頁/共29頁

治療組a（n=45）對(duì)照組a（n=49）

基線8周基線8周總膽固醇(mg/dL)178±38172±38181±36180±43甘油三酸酯(mg/dL)166±144149±112144±113150±147HDL膽固醇(mg/dL)45±1247±1651±1650±14載脂蛋白A1(mg/dL)135±78128±25133±27132±23載脂蛋白B(mg/dL)98±1378±2082±26113±17脂蛋白（a）(mg/dL)32(5–161)35(5–332)39(5–167)39(5–161)白蛋白(g/dL)3.7±0.33.2±0.43.4±0.43.3±0.4前白蛋白(mg/dL)38.8±9.640.7±10.545.7±38.638.6±10.3纖維蛋白原(mg/dL)463±98471±126490±125490±86D-二聚體(mg/dL)0.87±1.120.62±0.53b1.15±1.601.18±1.71vWF(%)135±39120±31b129±26131±28