第十五章細(xì)胞衰老與細(xì)胞凋亡演示文稿

第十五章細(xì)胞衰老與細(xì)胞凋亡演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（優(yōu)選）第十五章細(xì)胞衰老與細(xì)胞凋亡目前二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)第一節(jié)細(xì)胞的衰老又稱老化，指細(xì)胞隨著年齡的增加，機(jī)能和結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。衰老和死亡是生命的基本現(xiàn)象，衰老過(guò)程發(fā)生在生物界的整體水平、種群水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平以及分子水平等不同的層次。細(xì)胞水平一、基本概念目前三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)人胚的成纖維細(xì)胞：可持續(xù)分裂60-80次；40歲成人的成纖維細(xì)胞：可持續(xù)分裂40次；80歲老人的成纖維細(xì)胞：可持續(xù)分裂10-30次。隨個(gè)體年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)細(xì)胞的增殖能力不斷下降人細(xì)胞的最高分裂次數(shù)為60-80次！目前四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)成纖維細(xì)胞的最高分裂次數(shù)與動(dòng)物壽命有一定的比例關(guān)系

人：60-80次——100~150歲；雞：15-35次——3~5年；小鼠：14-28次——2~3年；龜：90-125次——n×100歲；目前五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)形態(tài)學(xué)：細(xì)胞膜、細(xì)胞核、代謝產(chǎn)物的積累生物大分子的改變:DNA,RNA,蛋白質(zhì)等：氧化修飾二、衰老的表現(xiàn)目前六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（一）差錯(cuò)代謝廢物積累：如：脂褐質(zhì)自由基攻擊：導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)變異基因轉(zhuǎn)錄和翻譯差錯(cuò)導(dǎo)致相關(guān)突變?nèi)⒓?xì)胞衰老的分子機(jī)理目前七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)1、細(xì)胞有限分裂學(xué)說(shuō)“Hayflick”極限，即細(xì)胞最大分裂次數(shù)。L.Hayflick(1961)報(bào)道，人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的（60~70代）。細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān)。2、重復(fù)基因失活學(xué)說(shuō)：如哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少。（二）遺傳論學(xué)派目前八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)；各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命；成人早衰癥：平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束；嬰幼兒早衰癥：1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲生命結(jié)束，Caenrhabditiselegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%。（三）、衰老基因?qū)W說(shuō)目前九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)第二節(jié)細(xì)胞死亡死亡是生命的普遍現(xiàn)象，時(shí)時(shí)刻刻發(fā)生。正常的組織中也發(fā)生細(xì)胞死亡，它是維持組織機(jī)能和形態(tài)所必需的。細(xì)胞死亡并非與機(jī)體死亡同步。機(jī)體死亡也并非與細(xì)胞死亡同步。目前十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)立即出現(xiàn)的反應(yīng)。早期表現(xiàn)為細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,細(xì)胞內(nèi)容物流出,引起炎癥。細(xì)胞死亡的方式（一）、細(xì)胞壞死（二）、細(xì)胞凋亡生理?xiàng)l件下的細(xì)胞死亡目前十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)三、細(xì)胞自嗜自噬作用主要是清除降解細(xì)胞內(nèi)受損傷的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、衰老的細(xì)胞器、以及不再需要的生物大分子等。自噬作用在消化的同時(shí)，也為細(xì)胞的功能提供原料，即細(xì)胞結(jié)構(gòu)的再循環(huán)。自噬作用機(jī)制失靈導(dǎo)致細(xì)胞異常甚至死亡。歐米伽體/自嗜前體的形成、自嗜體的形成、與溶酶體融合、降解、降解產(chǎn)物的釋放等5個(gè)步驟。目前十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)自嗜與細(xì)胞死亡：饑餓應(yīng)激的反應(yīng)死亡細(xì)胞內(nèi)存在自嗜體發(fā)現(xiàn)自嗜是細(xì)胞死亡的一種形式，如何證明？凋亡的抑制劑；引起細(xì)胞死亡自嗜的抑制劑目前十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)第三節(jié)、細(xì)胞凋亡：PCD與cellapoptosis體內(nèi)健康細(xì)胞在特定的細(xì)胞外信號(hào)的誘導(dǎo)下，其死亡途徑被激活，于是在有關(guān)基因的調(diào)控下發(fā)生死亡，稱細(xì)胞凋亡(apoptosis)。細(xì)胞凋亡：他殺程序化細(xì)胞死亡(programmedcelldeath)：自殺。目前十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)PCD是多細(xì)胞生物在發(fā)育過(guò)程中，一種由基因控制的主動(dòng)的細(xì)胞生理性自殺行為。目前十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)PCD和細(xì)胞凋亡的區(qū)別在以下方面：他殺與自殺PCD是功能性概念，凋亡是形態(tài)學(xué)概念。PCD的最終結(jié)果是細(xì)胞凋亡，但細(xì)胞凋亡并非都是程序化的。PCD存在于胚胎發(fā)育過(guò)程中。目前十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)

程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別比較項(xiàng)目程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死誘導(dǎo)因素體內(nèi)生理性信號(hào)強(qiáng)烈的刺激因素質(zhì)膜不破裂發(fā)生破裂細(xì)胞質(zhì)由質(zhì)膜包圍形成凋亡小體溢出，細(xì)胞破裂成碎片細(xì)胞器無(wú)明顯變化腫脹、破壞細(xì)胞核固縮、斷裂核被膜破裂染色質(zhì)沿核膜凝縮成半月形團(tuán)塊松解成網(wǎng)狀DNA有規(guī)律降解，呈現(xiàn)梯形電泳帶隨機(jī)降解基因活動(dòng)由基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控代謝反應(yīng)有蛋白酶參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)無(wú)有秩序的代謝反應(yīng)對(duì)個(gè)體影響個(gè)體正常存活需要有破壞作用，引起炎癥反應(yīng)目前十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)ApoptosisNecrosis目前十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)形態(tài)學(xué)變化：

Early:染色質(zhì)凝縮，細(xì)胞體收縮

Later:形成死亡小體

Atlast:吞噬二、細(xì)胞凋亡的過(guò)程目前十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)胸腺細(xì)胞：細(xì)胞膜正常凋亡目前二十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)胸腺細(xì)胞：細(xì)胞核正常凋亡目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)ApoptosisinducedbyCytoCLane1．0h2．1h3．2h4．3h5．4h6．Control7．Marker

180~200bpDNAladder,目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)死亡信號(hào)激活死亡受體蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)激活蛋白酶被激活切割關(guān)鍵性蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外細(xì)胞死亡細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)三、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制涉及一系列相關(guān)基因的功能目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（一）細(xì)胞外途徑：目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（二）細(xì)胞內(nèi)途徑：Mitochondrialpathway刺激信號(hào)Bcl-2家族:BadorBax插入內(nèi)膜釋放細(xì)胞色素C結(jié)合Apaf-1,CaspaseCascade,…目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)1，F(xiàn)as及其配體Fas為TNF受體超家族成員之一，胞內(nèi)區(qū)具有死亡結(jié)構(gòu)域。Fas配體表達(dá)與T細(xì)胞，TNF超家族的細(xì)胞表面分子目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)與FasL結(jié)合，F(xiàn)as胞內(nèi)端形成death-inducingsignalingcomplex（DISC）:包括Fas受體、接頭蛋白FADD和Caspase，將細(xì)胞外的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，激發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后導(dǎo)致凋亡。。FasSignalingPathwayDISC目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)caspase，蛋白水解酶，凋亡的執(zhí)行者Activesite:CysteineCleavagesite:Asparaticacid

CysteineAsparaticacidspecificproteaseAsp----Xxx2，Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)切冬酶(caspases)：蛋白質(zhì)水解酶級(jí)聯(lián)途徑中具有專一性切割蛋白質(zhì)分子中的Asp-X肽鍵活性的半胱氨酸蛋白酶系。又被稱為胱冬肽酶目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)具有自身活化和活化其它切冬酶的能力。最初翻譯產(chǎn)物為無(wú)活性酶原，在Asp-X鍵處被切割成亞基后才組裝成四聚體活性酶(2大亞基和2小亞基)目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前三十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)1、凋亡啟動(dòng)者:caspase-2,caspase-8,caspase-9andcaspase-102、凋亡執(zhí)行者:caspase-3,caspase-6，caspase-7and14(morphologychange)3、炎癥調(diào)節(jié)者:caspase-1,andcaspase-113組caspase:目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)與相鄰細(xì)胞脫離接觸；細(xì)胞骨架重新裝配；DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程被關(guān)閉；mRNA無(wú)法剪接；DNA受破壞；核結(jié)構(gòu)紊亂。切冬酶細(xì)胞解體凋亡小體許多蛋白質(zhì)切割吞噬信號(hào)發(fā)出被吞噬清除目前三十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前三十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)3，Bcl2家族包含一個(gè)叫Bcl-2同源（BH）結(jié)構(gòu)域的區(qū)域。根據(jù)包含BH結(jié)構(gòu)域的數(shù)目和是否激活或者抑制細(xì)胞凋亡，Bcl-2家族分為3個(gè)亞家族：多結(jié)構(gòu)域，促凋亡：包括兩個(gè)叫Bax和Bak的蛋白，他們具有數(shù)個(gè)BH結(jié)構(gòu)域，直接結(jié)合于線粒體膜上觸發(fā)了細(xì)胞色素C的釋放，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。多結(jié)構(gòu)域，抗凋亡：包括Bcl-2本身和Bcl-X1，主要通過(guò)結(jié)合促凋亡蛋白質(zhì)如Bax和Bak而抑制凋亡的發(fā)生。BH3-only，促凋亡：包括了Bad,Bim,Bid和其他蛋白的一大組蛋白質(zhì)。BH3-only亞家族結(jié)合和抑制多結(jié)構(gòu)域抗凋亡蛋白（比如Bcl2），所以促使細(xì)胞凋亡。目前三十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前三十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)P53與細(xì)胞凋亡目前三十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)最早的人類對(duì)肝臟具有再生能力的認(rèn)識(shí)

宙斯禁止人類用火，普羅米修斯就幫人類從奧林匹斯偷取了火，觸怒宙斯。宙斯將他鎖在高加索山的懸崖上，每天派一只鷹去啄食他的肝。第二天普羅米修斯的肝又會(huì)恢復(fù)，這樣就可以讓鷹有永恒的食物而普羅米修斯則受到無(wú)止境的折磨。這樣持續(xù)了幾千年直到惡鷹被射死。目前三十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)

肝臟與其它組織器官不同，肝臟具有強(qiáng)大的再生能力。在