化學(xué)藥品制劑制備

化學(xué)藥品制劑制備

工藝放大研究與工藝驗(yàn)證

（固體制劑示例）生產(chǎn)技術(shù)部陳彥1主要內(nèi)容MainContent第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究LabStage第二部分：工藝放大研究Scale-up第三部分：工藝驗(yàn)證ProcessValidation第四部分：FDA檢查FDAlnspection第五部分：清洗監(jiān)測(cè)和研發(fā)報(bào)告cleaningmonitot＆DevelopmentReport2

第一部分PART1

實(shí)驗(yàn)室研究

LabStage3幾個(gè)概念的含義實(shí)驗(yàn)室批次:常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為0.5－2kg或10,000制劑單位，具體可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能力確定。工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量為5－20kg或100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少100,000制劑單位。工藝驗(yàn)證批次:指采用車間生產(chǎn)設(shè)備，在GMP條件下進(jìn)行的大批量生產(chǎn)的批次，批量由設(shè)備和市場(chǎng)確定。4固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究

－通過外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定處方和工藝，并進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究。中試工藝放大研究

－確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方工藝。中試臨床樣品生產(chǎn)

－根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全過程符合GMP要求。工藝驗(yàn)證與上市

－通過連續(xù)3批的車間生產(chǎn)和詳細(xì)的取樣分析，驗(yàn)證處方工藝能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。5固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容★資料查閱與分析★分析方法的初步研究★API性質(zhì)的研究

--粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等?！镌兴幍墨@取與分析★撰寫綜述報(bào)告★原輔料相容性研究★處方工藝研究與發(fā)展★溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究★其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究

--如API粒度、輔料用量變動(dòng)、不同片劑硬度等?！锍醪降姆€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選）6資料查閱原研藥說明書信息★了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格?！锪私釧PI性狀和溶解性?！锪私庠兴幨褂玫妮o料，推測(cè)原研藥使用的工藝，為仿制藥輔料和工藝的選擇提供參考?！锪私庠兴幫庑?、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為仿制藥研發(fā)提供參考?！锪私馑幬锷飳W(xué)性質(zhì)。★其它信息。7資料查閱

API信息外形，堆密度，可壓縮性，粒度晶型鹽型溶解性（不同PH，不同溶劑是）吸濕性降解特性及降解途徑貯存條件8原研藥分析片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限

尺寸、顏色

溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響）有關(guān)物質(zhì)規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？9初始處方的形成

充分分析API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。1.確定使用API大致要求（在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步完善要求）2.選擇使用的輔料（暫無法確定的可以通過原輔料相容性實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室批次確定）3.進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。4.按輔料的常規(guī)用量范圍及自己的工作經(jīng)驗(yàn)初擬處方。5.確定處方中使用的溶劑（包括制粒和包衣）（暫不能確定的可以通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定）10處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：溶出曲線與原研藥相似（減小BE失敗的風(fēng)險(xiǎn)）

--對(duì)易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般15分>80%也不作評(píng)判。片劑硬度對(duì)溶出曲線的影響

--確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階段應(yīng)確定（包括實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段）API粒度對(duì)溶出曲線的影響

--制定適宜的API粒度標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量11處方與工藝發(fā)展處方工藝的評(píng)價(jià)方法：處方工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)

--與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)趨勢(shì)或更緩，保證藥物安全性。具有可生產(chǎn)性

--應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡(jiǎn)單有效。具有良好的片劑含量均勻度

--質(zhì)量均一的保證12不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動(dòng)性，粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對(duì)輔料粒度要求相對(duì)較低等。缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對(duì)較大，工藝中需要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。溶劑還使晶型變化的可能性加大。13不同工藝的特點(diǎn)干法制粒優(yōu)點(diǎn)：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密度，減少粉塵，無溶劑使用，適用于濕敏性物料，較容易放大，成本較低。缺點(diǎn)：2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。14不同工藝的特點(diǎn)直接壓片：優(yōu)點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單，成本最低。缺點(diǎn)：需要通過輔料改善流動(dòng)性，適用范圍有限。對(duì)輔料粒度要求嚴(yán)格。注：越來越多的流動(dòng)性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片工藝將是一個(gè)趨勢(shì)。15初始穩(wěn)定性研究目的：1.得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進(jìn)一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。2.篩選包裝材料，選擇依據(jù)為產(chǎn)品特性和市場(chǎng)需求。常用備選包裝材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle16第二部分PartⅡ工藝放大研究Scale-up17中試工藝放大研究的實(shí)施條件★實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分（小試報(bào)告）

--完成連續(xù)2~3批的實(shí)驗(yàn)室批次生產(chǎn)（>10000片）--溶出曲線與原研藥有較好的匹配--初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證實(shí)產(chǎn)品雜質(zhì)得到控制--影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素已經(jīng)探明★工藝評(píng)估結(jié)果應(yīng)較易實(shí)現(xiàn)中試放大★分析部門已經(jīng)建立可行的分析方法18中試工藝放大研究的實(shí)施條件★壓片模具和包裝模具已到位★實(shí)施方案和記錄已完成批準(zhǔn)（QA介入）★原輔料和包裝材料已采購到位★相關(guān)人員已得到培訓(xùn)★相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已建立（可以是草案）（QA介入）

--原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)19中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn)★相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn)★合理安排與分析部門的銜接★各自負(fù)責(zé)工作內(nèi)容應(yīng)明確★對(duì)關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控★按預(yù)定方案執(zhí)行嚴(yán)格取樣★及時(shí)收集數(shù)據(jù)，撰寫報(bào)告20中試工藝羅放大研究沾方案的內(nèi)盲容1.奔明確主要煙目的2.阻介紹捆研究背咽景3.設(shè)明確各部傅門職責(zé)4.奴定義批次亡和批量5.瞞列出處方注和工藝6.泡指出所用堪主要設(shè)備7.沙定義關(guān)鍵萬工藝步驟露及控制要吩求（核心膽內(nèi)容）8.歌定義取樣水要求和可歲接受標(biāo)準(zhǔn)爪（核心內(nèi)色容）9.么工藝放大管研究報(bào)告21中試工藝?yán)醴糯笱芯繚矊?shí)例介紹下面我們蜘以一個(gè)固牢體制劑為怖例來交流掠一下產(chǎn)品困工藝放大嗚研究的過程和良主要研榜究的內(nèi)皇容。說明：忙公司制胳劑車間撕造粒鍋蹲適宜批以量約為披35-汽80k怪g，該缸制劑片重為70圍0mg，梳100,保000片并重量為7珠0kg，背因此該制兩劑是直接在制劑隆生產(chǎn)車素間進(jìn)行涌工藝放多大研究屯的，避球免從中管試到大來生產(chǎn)工藝參針數(shù)再次的汗研究，同接時(shí)增大了息車間工藝擴(kuò)驗(yàn)證成功的把握。221.工藝逗放大研究塵的目的根據(jù)產(chǎn)品嫌的項(xiàng)目特玻點(diǎn)及在實(shí)歲驗(yàn)室階段何的研究?jī)?nèi)贏容的不同頂，工藝放大研休究的目猶的也有勞所不同短。比如東各國(guó)對(duì)皆片劑在釀什么條業(yè)件下需要研究讓含量均套勻度的抵規(guī)定就璃不同。食再比如懶對(duì)極易枝溶于水確的主藥稅，溶出曲仗線可能她就不作謀為主要嘩研究目槳的。常見的研捕究目的如罰確定工藝格參數(shù)或范沒圍，考察情處方工藝泛的可生產(chǎn)性，球顆?；炝T合均勻楊度和片患劑含量惕均勻度鬼，考察爽產(chǎn)品穩(wěn)宏定性，川考察產(chǎn)品溶圈出曲線等發(fā)。232.工藝耀放大研究粘的背景簡(jiǎn)要介肥紹該產(chǎn)厘品在實(shí)秘驗(yàn)室研租究階段痰的一些虧核心研慎究?jī)?nèi)容音及相對(duì)斃應(yīng)的結(jié)洪論。其作用是煎：--有侵助于項(xiàng)索目負(fù)責(zé)江人自己斬理清產(chǎn)鵲品研究欲的思路未。--有助哪于方案的族審核及批躁準(zhǔn)人員了鄙解情況及麻決策。--有奔助于放目大研究串參與人腎員增加琴感性認(rèn)暴識(shí)。243.工睛藝放大功研究的妖各部門宅職責(zé)明確職責(zé)始，才能各士負(fù)其責(zé)。充工藝放大程研究會(huì)涉蒙及到多個(gè)部門。已如方案制惰訂的技術(shù)釣部，執(zhí)行量放大的車鄉(xiāng)豐間，分析檢驗(yàn)的攏QC，質(zhì)都量控制和圾取樣的Q鼠A等。當(dāng)然，脊每個(gè)公睡司對(duì)職計(jì)責(zé)的分宿工可能向不盡相紡?fù)?，按摸本公司?guī)定明糕確各部門司職責(zé)即可加，以便方勤案實(shí)施過久程中及時(shí)與相關(guān)散部門溝通彼，保證工滴藝放大研導(dǎo)究的順利編實(shí)施。254.工范藝放大疤研究的乳批次批插量放大的批敏次是根據(jù)鋪其目的來族決定的放大的批舊量是根據(jù)肚設(shè)備容量逝來決定的盡量通過蘋合理設(shè)計(jì)疫，以較少巾批次達(dá)到相研究目的通常放大攏批次為2冊(cè)~4批在該制劑捆放大方案菠中，我們撓確定的批量次為2批虜，批量為70k骨g（1倡000蟻00片茄）。--第一瘦批主要目統(tǒng)的是確定趣適宜的制環(huán)劑溶劑用子量，第二近批主要是移確定適宜銹的攪拌漿廈轉(zhuǎn)速。--批量右70kg丙主要是為創(chuàng)了放大研挺究的參數(shù)揉直接可以憤用于BE柳批次生產(chǎn)告以及工工因藝驗(yàn)證，懷避免后續(xù)室研究工作釀。265.工藝演放大研究額的處方和蘋工藝序號(hào)成分規(guī)格參考標(biāo)準(zhǔn)單片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合計(jì)700.00mg100.00%70.00kg可按單元夠操作過程碰簡(jiǎn)要描述蒼工藝步驟桌，如配料衡、制粒、濤壓片等。拌還可增加悠工藝流程榨圖以更清枯晰的體現(xiàn)什工藝過程漢。276.工藝放放大研究上所用主要退設(shè)備按工藝步監(jiān)驟列出所利用到的主粱要設(shè)備，陷如下表格運(yùn)式。工藝步驟設(shè)備名稱型號(hào)編號(hào)生產(chǎn)廠家制粒濕法混合造粒機(jī)VG-300XV-204德國(guó)Glatt公司總混總混機(jī)GM-600XV-304德國(guó)Glatt公司……287.工聽藝放大隙研究關(guān)母鍵工藝梅步驟及全控制要顆求這部分是激放大研究島方案的核球心內(nèi)容。針對(duì)該制消劑，他們?nèi)倍x的關(guān)蠢鍵工藝步觸驟為：☆健制粒和床干燥--溶哄劑用量翼和制?？雀稍镏辟惤記Q定靜顆粒流梨動(dòng)性和每可壓性☆繼總混--直接汽關(guān)系到顆板粒的混合厚均勻度，精影響到成汽品含量均經(jīng)勻度☆鹿試壓絮片--將室進(jìn)行多菠項(xiàng)取樣熟檢測(cè)，果決定內(nèi)帥控指標(biāo)伙的制訂☆裁壓片--影擋響最終包產(chǎn)品質(zhì)蜘量，如右硬度和善含量均慣勻度等29制粒與赴干燥—趁關(guān)鍵工類藝參數(shù)槳確定第一批：制粒溶章劑用量皆25k膠g→3飲0kg德→3反5kg饒*，攪露拌漿轉(zhuǎn)滔速100r授pm,分羞別觀察設(shè)攏備鈕矩和揉顆粒情況撫，并通過已關(guān)鍵指標(biāo)的測(cè)考定結(jié)果判餃斷和確定航適宜的溶桑劑用量。第二批抖：制粒溶劑岔用30k陳g，攪拌繳漿轉(zhuǎn)速1速50rp踩m,觀察售設(shè)備鈕矩和顆粒剝情況，疏并通過贈(zèng)關(guān)鍵指撥標(biāo)的測(cè)摔定結(jié)果呢判斷和翅確定適快宜的攪章拌漿轉(zhuǎn)士速*。30制粒與挪干燥-處--關(guān)涂鍵工藝拍參數(shù)確味定實(shí)驗(yàn)結(jié)缺果：2批生館產(chǎn)的顆是?；旌显蹙鶆蚨瓤?，流姑動(dòng)性和隱可壓性澤可以接摟受，片秋劑崩解賽時(shí)限和猾溶出度馬可以接療受，含敢量均勻錫度好。溫因此認(rèn)攤為溶劑暖用量3列0kg率和攪拌侮漿轉(zhuǎn)速底120袍rpm笑是適宜引的。干燥主析要考察賭指標(biāo)：干燥失重捐（LOD律）、堆密治度、粒徑葵分布實(shí)驗(yàn)結(jié)插果：2批產(chǎn)品混LOD符卻合≤2.娛5%要求纖，堆密度介相似，粒巨徑分布雖爬有一定題差異，但餡流動(dòng)性均溫較好。31總混--晝-混合均軟勻度總混步差驟重點(diǎn)渾關(guān)注的民項(xiàng)目是喚混合均旱勻度及薦物料轉(zhuǎn)若移過程胃。實(shí)施方燥法：在干顆粒修中加入混低合過16鈴目篩網(wǎng)的垮外加崩解量劑和助流蜘劑,8檔min、拉12m噸in、奪16mi欠n取樣測(cè)仗定混合均種勻度，以境確定適宜疊的總混時(shí)尿間。然后加壩入潤(rùn)滑絮劑，混慢合5m騎in,籃將物料綠由方型擺料桶轉(zhuǎn)虜至圓形鳳料桶，貪并在圓輕桶上、擊中、下騎取樣測(cè)循定主藥即含量?！镌诩磳⑦M(jìn)絹行的驗(yàn)證椅批次中，榨我們對(duì)加碼入潤(rùn)滑劑京混合后的潑顆粒也進(jìn)劍行了混合床均勻度測(cè)馬定。32總混-欺--混孔合均勻風(fēng)度取樣示意殼圖：取樣方法砍：每個(gè)點(diǎn)預(yù)在規(guī)定混盈合時(shí)間分騙別取樣3均個(gè)，測(cè)定疼1個(gè)，2如個(gè)備用。則（取樣量冤：片重1輛－3倍）33總混-破--混劍合均勻膛度混合均勻參度可接受厲標(biāo)準(zhǔn)FDA指育南要求：★游單個(gè)樣曉品結(jié)果盼應(yīng)在平室均結(jié)果鄉(xiāng)豐的10祥%范圍殿內(nèi)★繼所有樣注品RS追D≤錦5.0交%內(nèi)控可酒接受標(biāo)跑準(zhǔn)（根格據(jù)產(chǎn)品姑不同可曬不同）★宗單個(gè)樣材品結(jié)果應(yīng)兵在平均結(jié)宮果的10廚%范圍內(nèi)★拒平均結(jié)付果應(yīng)在劈燕理論結(jié)邀果的1值0%范蹲圍內(nèi)★受所有樣鋸品RSD替≤4.帽0%34總混--犧-混合均與勻度測(cè)定結(jié)果鴨與可接受聚標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比費(fèi)，可得到虧3個(gè)混合洗時(shí)間點(diǎn)顆陜?；旌暇l(wèi)勻度都良饑好。確定湯的混合時(shí)肺間為12醋min。批號(hào)混合時(shí)間混合均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受標(biāo)準(zhǔn)平均±10%理論值10%≤4.0%結(jié)論符合符合符合結(jié)果實(shí)念例35總混--料-混合均影勻度物料轉(zhuǎn)移巖的影響從測(cè)定伯?dāng)?shù)據(jù)看諸，物料留從方形須料桶轉(zhuǎn)益移到圓龍形料桶潮對(duì)含量焦沒有明深顯影響降。（轉(zhuǎn)移凝到圓形黑原因是健為了適黎應(yīng)壓片伙機(jī)要求朋）批號(hào)料桶主藥含量結(jié)果樣品數(shù)上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8636試壓片抗—硬度工的確定實(shí)施方含法：改變壓片帝壓為20繞KN→2封5KN→醋30KN倍→35K澤N,得到用不同硬度雞的片劑，屬分別測(cè)定脆碎度效、崩解時(shí)努限和溶出牧度。結(jié)果：★片彼劑硬度在厚9kg以匠上時(shí)脆碎循度在0.房誠1%以下★公9~2航0kg利硬度之喊間，崩益解時(shí)限告在10糟min雁以下★萍9~2龍0kg鼠硬度之股間，溶仁出度無他明顯差陡異硬度控魚制標(biāo)準(zhǔn)陵：1裙0~2伏0kg37壓片—含筆量均勻度壓片步魚驟主要倒關(guān)注的愧項(xiàng)目是嫂含量均慕勻度實(shí)施方法磨：按壓片時(shí)槽間分布，伐確定至少芝20個(gè)取宗樣點(diǎn)，每擋個(gè)取樣點(diǎn)寶取7片，測(cè)定盲3片含量為（4片備攀用）取樣示禽意圖：38壓片—據(jù)含量均左勻度含量均勻逆度可接受那標(biāo)準(zhǔn)（樣搏品數(shù)n≥吸60)FDA指棋南要求★建單個(gè)樣藥品結(jié)果弦應(yīng)在理趙論值7怠5.0未～12慣5.0攀%★每瓦個(gè)取樣點(diǎn)盈平均結(jié)果冰應(yīng)在理論蟲值90.商0～11帥0.0%★所唇有樣品R蜂SD≤糊4.0%內(nèi)控可糞接受標(biāo)奸準(zhǔn)★單訴個(gè)樣品結(jié)儲(chǔ)果應(yīng)在理瞧論值85砍.0～1串15.0報(bào)%★路每個(gè)取收樣點(diǎn)平紋均結(jié)果軋應(yīng)在理聽論值9搜0.0文～11襲0.0摔%★所焰有樣品R生SD≤丸4.0%39壓片—含睡量均勻度FDA指夕南另規(guī)定吐：如果n辰≥60尿個(gè)樣品熄的測(cè)定楊結(jié)果不傾能符合性，測(cè)應(yīng)便測(cè)定全郊部n≥帥140吉個(gè)樣品樂的含量栗，如符虎合以下甘標(biāo)準(zhǔn)，銜也認(rèn)為蝴通過，蓋評(píng)判標(biāo)娃準(zhǔn)如下族：★爆單個(gè)樣總品結(jié)果易應(yīng)在理害論值7北5.0略～12呆5.0談%★每填個(gè)取樣點(diǎn)怎平均結(jié)果響應(yīng)在理論殺值90.估0～11器0.0%★做所有樣蹄品RS驕D≤派6.0就%至少60候個(gè)樣品測(cè)連定通過的塵稱Rea牛dily歇Pas香s至少14晝0個(gè)樣品蛇測(cè)定通過源的稱Ma滋rgin切ally畫Pas木s40壓片-興-含量滴均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào)含量均勻度結(jié)果樣品數(shù)最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值85.0～115.0%每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值90.0～110.0%所有樣品RSD≤4.0%結(jié)論符合符合418.定圓義取樣殲要求和羅可接受結(jié)標(biāo)準(zhǔn)這部分也術(shù)是方案的爭(zhēng)核心內(nèi)容撕。前面關(guān)斬鍵步驟也亞提到了取椒樣要求和便可接受標(biāo)準(zhǔn),計(jì)這里就故不再重集復(fù),只革簡(jiǎn)單提蓄一下主須要工藝大步驟控印制項(xiàng)目演。制粒和干費(fèi)燥:LO諒D(干燥伯失重)堆漂密度、粒歷徑分布總混：叼混合窗均勻度鞏、堆密基度、粒怒徑分布疫、料桶坊轉(zhuǎn)移含遮量影響試壓片晌：性狀素、平均默片重、澇重量差鍵異、硬邪度、脆拜碎度、征崩解時(shí)犧限、溶鄰出度壓片：解性狀、平蒸均片重、查重量差異宇、硬度、激脆碎度、可崩解時(shí)限錘、溶出度、含坦量均勻?yàn)⒍?、含必?29.工階藝放大蒙研究報(bào)菜告及時(shí)收次集生產(chǎn)驅(qū)記錄數(shù)咬據(jù)和分烤析數(shù)據(jù)瞇，撰寫棚報(bào)告。在工藝放健大研究中捷可能出現(xiàn)寧不同的問聾題，因此制工藝放大突研究比較府靈活，可相能隨時(shí)根惰據(jù)研究結(jié)魔果調(diào)整研昨究?jī)?nèi)容。一旦工耍藝放大達(dá)研究完料成，處形方和工掘藝就確筆定下來澆了，研個(gè)發(fā)過程彩也基本滾結(jié)束。慈可以生稅產(chǎn)臨床替樣品進(jìn)生行臨床許或生物酬等效性惑實(shí)驗(yàn)，蒙其要求挺基本上具往工藝順驗(yàn)證上幅面靠了逝。應(yīng)盡量避且免在臨床刺或生物等漠效性樣品戒生產(chǎn)后更宴改處方和繪工藝，否蜜則需要大傘量數(shù)據(jù)來塵支持更改溫甚至是重密新進(jìn)行臨外床和生物串等效性實(shí)族驗(yàn)。43第三部羞分P國(guó)art識(shí)Ⅲ工藝驗(yàn)證Pro樸ces允sV楊ali堵dat燈ion44產(chǎn)品質(zhì)量蜓的來源★合電理的處方鐘工藝設(shè)計(jì)笑---產(chǎn)鬼品研發(fā)◎藥物搞在設(shè)計(jì)斗的時(shí)候想就要考番慮藥物跨安全性宇、有效淘性、可兇生產(chǎn)性哲、穩(wěn)定諷性等問翅題?！蛩幬锾幑姆焦に囈磺傅┐_定，駕很多情況彎下并沒有蒜足夠的時(shí)嘗間精力和遣機(jī)會(huì)去更稿改?！蛟诳茖W(xué)著的實(shí)驗(yàn)基愁礎(chǔ)上篩選湊出的處方須工藝，更紛容易找出乒生產(chǎn)問題殼的原因并沙加以解決奪?！飮?yán)橫格的生產(chǎn)末過程控制艦---工屬藝驗(yàn)證◎工藝驗(yàn)浸證確定生娘產(chǎn)過程中敵合理的項(xiàng)葬目控制及類可接受標(biāo)無準(zhǔn)。45工藝驗(yàn)責(zé)證的定厭義和分彩類工藝驗(yàn)證才：指能夠巾很好在孩確保特孟定的工艙藝始終篩如一的鉆生產(chǎn)出撐符合預(yù)繼定質(zhì)量傷標(biāo)準(zhǔn)和題質(zhì)量特貞性的產(chǎn)腫品的證胡明文件立。分類：前驗(yàn)證：抹前驗(yàn)動(dòng)證是指新記工藝、新揭產(chǎn)品、新食設(shè)備等在蘆正式投入政生產(chǎn)使用趁前，必噸須完成辣并達(dá)到鹽設(shè)定要屢求的驗(yàn)編證。同步性抽驗(yàn)證：貞同步驗(yàn)拾證是指錯(cuò)生產(chǎn)中攻某項(xiàng)工簽藝、設(shè)嬌備或系值統(tǒng)等運(yùn)貓行的同時(shí)進(jìn)統(tǒng)行的驗(yàn)窄證。再驗(yàn)證：惕再驗(yàn)欺證是指對(duì)敏產(chǎn)品已經(jīng)遞驗(yàn)證過的積生產(chǎn)工藝?yán)@、關(guān)鍵設(shè)除施及設(shè)備勿、系統(tǒng)哲或物料培等，在酬生產(chǎn)一戶定周期護(hù)后進(jìn)行罪的驗(yàn)證。46同步性擠驗(yàn)證的敢適用范范圍和優(yōu)擊點(diǎn)適用范笨圍：?生產(chǎn)抽工藝監(jiān)控良較充分，參有完善的怎取樣計(jì)劃?對(duì)驗(yàn)芝證有較大醉成功的把勵(lì)握?有票較高素棕質(zhì)和經(jīng)毒驗(yàn)的實(shí)終施人員?有富經(jīng)過驗(yàn)彼證的分疾析方法優(yōu)點(diǎn)：?可依以得到炭合格的拋產(chǎn)品?可以末得到驗(yàn)證斑的結(jié)果目前華瘦海藥業(yè)槳新產(chǎn)品起均采用松同步性耐驗(yàn)證的索驗(yàn)證方安式。47同步性社工藝驗(yàn)針證實(shí)施靠的條件?制劑駁廠房已經(jīng)蚊完成驗(yàn)證?生產(chǎn)桐設(shè)備已經(jīng)刮完成驗(yàn)證粉（DQ、勒IQ、O蝦Q、等）?水先、電、累氣等已叼經(jīng)完成終驗(yàn)證?放佩大研究嘗已完成翼，工藝費(fèi)有較大欲把握?物蜂料已完霞成供應(yīng)滑商確認(rèn)?物宇料已檢垂驗(yàn)并放籠行?分析歐方法驗(yàn)證之報(bào)告已批霞準(zhǔn)?原輔焰料、包裝援材料質(zhì)量住標(biāo)準(zhǔn)已批戚準(zhǔn)?中間衛(wèi)產(chǎn)品、成壞品質(zhì)量標(biāo)運(yùn)準(zhǔn)已批準(zhǔn)?工藝懲規(guī)程、批暮記錄已批覺準(zhǔn)?驗(yàn)證嫩方案和記達(dá)錄已批準(zhǔn)48工藝驗(yàn)證盼的一般步笛驟?確定侍驗(yàn)證項(xiàng)目?確谷定驗(yàn)證石小組?制訂周驗(yàn)證方案?組杠織實(shí)施郊驗(yàn)證?撰寫糾驗(yàn)證報(bào)告?驗(yàn)挺證文件或管理?投入些正常生產(chǎn)49工藝驗(yàn)旦證的目匯的?證偷明工藝彼的可靠喜性?證明判工藝的可亂重復(fù)性?證唐明工藝構(gòu)的可控斗性?G業(yè)MP法碑規(guī)的要炎求?避銜免或減掛少企業(yè)槐經(jīng)濟(jì)損島失以保證受確定的攔處方工壯藝能始肅終如一軋的生產(chǎn)為出符合棉既定質(zhì)和量標(biāo)準(zhǔn)全和質(zhì)量控特性的抽產(chǎn)品。50工藝驗(yàn)毫證的注細(xì)意事項(xiàng)?至少連隙續(xù)生產(chǎn)閃3個(gè)批游次以證育明其可搜重復(fù)性?任虹何方案您的更改彩應(yīng)理由否充分并喜得到批東準(zhǔn)?中試肥與車間設(shè)回備原理相未同有利于條工藝驗(yàn)證丈成功?任阿何偏差持的失敗功都應(yīng)得死到調(diào)查?不嶄得在工竄藝驗(yàn)證估時(shí)優(yōu)選性工藝參疤數(shù)?工藝棕驗(yàn)證一般蓮?fù)瑫r(shí)伴隨梢清洗驗(yàn)證?應(yīng)用比正常磨生產(chǎn)有欄更充分殲的取樣?驗(yàn)戴證記錄哥應(yīng)與批上生產(chǎn)記邊錄區(qū)分閘開，無轎須交叉---驗(yàn)憐證記錄側(cè)軌重取樣及贈(zèng)結(jié)果的記贊錄---傅批生產(chǎn)謀記錄側(cè)屋重生產(chǎn)跳操作記兼錄及正再常生產(chǎn)姐的取樣疲記錄51工藝驗(yàn)寒證的實(shí)拖例介紹除了剛定剛提到合的工藝擔(dān)驗(yàn)證的腫實(shí)施前租提和一吩些注意努事項(xiàng)，陶其實(shí)工障藝驗(yàn)證快的核心踩內(nèi)容與士前面的探工藝放謹(jǐn)大研究擁是相似筒的。工藝的控禍制、驗(yàn)證序項(xiàng)目的設(shè)黑定和可接濟(jì)受標(biāo)準(zhǔn)的省確定仍然童是最關(guān)鍵輸?shù)膬?nèi)容。下面以一濫個(gè)國(guó)內(nèi)固窩體制劑的蠅工藝驗(yàn)證鼻為例來交褲流一下其柿驗(yàn)證的過開程和內(nèi)容闖。目的、廟背景、肚各部門數(shù)職責(zé)、潔批次批翼量、處頃方工藝醋和流程閉圖、設(shè)絲式備等內(nèi)甩容前面暗已有介勇紹，大月同小異悔，不再封一一重糞復(fù)。52工藝驗(yàn)證惠的背景簡(jiǎn)單介紹桃一下該產(chǎn)榴品驗(yàn)證前注的一些背欲景情況。該固體制丘劑，在工翅藝驗(yàn)證前丟已經(jīng)在制酬劑中試車賭間進(jìn)行了醋兩批5萬片（9濟(jì)kg）的胃工藝放大棒研究，初濃步摸索了矮放大過程室中黏合劑用量范圍激及工藝參陽數(shù)，并證增實(shí)混合1材0min判和20m凍in都滿倍足混合均勻度蛛的要求往，片劑纖各項(xiàng)指氏標(biāo)均能尺達(dá)到要馬求。以握原研藥繞做對(duì)照，同份時(shí)進(jìn)行且影響因捧素實(shí)驗(yàn)肝，顯示嫌與原藥犯具有相至似的雜褲質(zhì)控制趨勢(shì)。并霉且制劑中嚼試車間和立制劑生產(chǎn)甘車間關(guān)鍵頂生產(chǎn)設(shè)備密的廠家相同，只帆是大小型裳號(hào)不同，漿因此對(duì)車籠間該產(chǎn)品褲工藝驗(yàn)證膊有較大成功的把麥握。各項(xiàng)叮準(zhǔn)備工作恭就緒。53工藝驗(yàn)三證項(xiàng)目尼設(shè)定及扒原因輔料干燥余收率驗(yàn)證原因絕：該制劑蓮對(duì)使用的帆主要填充撤劑先進(jìn)行介干燥，然教后與API一匆起濕法制之粒，輔料支收率太低蔑會(huì)導(dǎo)致顆犁粒含量偏差理紙論值較雄大，不決利于正患常壓片盒生產(chǎn)的烏控制。驗(yàn)證要伍求：提≥97槍%制訂依據(jù)膀：考慮到咳成品含量饒范圍為9畫0.0~價(jià)110.耗0%，填機(jī)充劑收率在97%趙以上基本彩上不會(huì)對(duì)規(guī)顆粒和成殘品含量有砍大的影響悅。54工藝驗(yàn)構(gòu)證項(xiàng)目忍設(shè)定及捎原因干顆粒女LOD風(fēng)（干燥捧失重）驗(yàn)證原因棍：顆粒水羊分，對(duì)壓殺片和成品西穩(wěn)定性有隙較大影響貢。驗(yàn)證要求處：LO旦D≤3.緒0%制訂依旦據(jù)：干烏燥失重區(qū)在3.墳0%以亡下有以備往穩(wěn)定音性數(shù)據(jù)服支持。底超過3綢.0%朋的顆粒辰水分穩(wěn)魔定性沒便有充分恥的保證酬。?顆粒堆密駐度和粒徑削分布在工崖藝過程中窩需要測(cè)定維，記錄下碗來作為參埋考數(shù)據(jù)。55工藝驗(yàn)膨證項(xiàng)目握設(shè)定及映原因混合均勇勻度驗(yàn)證原臉因：混窄合均勻動(dòng)度是成巴品均勻援度的重日要保證吧。在混代合5m梯in、西10m釀in、欄15m腔in分所別取樣腔10個(gè)譯點(diǎn)驗(yàn)證殼混合均流勻度。驗(yàn)證要效求：?單個(gè)樣請(qǐng)品結(jié)果凍應(yīng)在平黃均結(jié)果帖的10叉%范圍兩內(nèi)?平均結(jié)孝果應(yīng)在艷理論結(jié)瞎果的1忍0%范墳圍內(nèi)?所有樣品透RSD≤4.0再%制訂依已據(jù)：參工考FD算A指南浸要求制被訂內(nèi)控藍(lán)驗(yàn)證可也接受標(biāo)草準(zhǔn)。56工藝驗(yàn)證課項(xiàng)目設(shè)定傻及原因片劑厚度驗(yàn)證原槐因：片庫劑厚度槍影響雙薄鋁包裝礎(chǔ)的順利鳴性。驗(yàn)證要求憂：3.4棟5±0.鞏15mm制訂依題據(jù)：結(jié)銅合包裝智模具要雞求及片少劑實(shí)際臨厚度綜鍛合制訂收。57工藝驗(yàn)虎證項(xiàng)目花設(shè)定及形原因片劑溶惹出度驗(yàn)證原債因：在陜壓片過術(shù)程中分庸次取樣游，混合鐘后隨機(jī)褲取樣測(cè)希定。驗(yàn)證片劑溶述出的符合理性。驗(yàn)證要求誼：規(guī)定溶難出條件下測(cè)每片溶出蛛≥85%制訂依戒據(jù)：該況抗高血挑壓制劑追屬于易圖溶于水譽(yù)的藥物膏，因此叔未測(cè)定溶出曲線慰，而以溶零出度代替振，并根據(jù)雷成品溶出駱度要求制訂醬驗(yàn)證可攝接受標(biāo)露準(zhǔn)。58工藝驗(yàn)證沿項(xiàng)目設(shè)定盟及原因片劑含量扒均勻度驗(yàn)證原因老：該抗高伴血壓制劑餐屬于CP唯2005李要求測(cè)定召含量均勻梳度的片劑習(xí)，因此墳在壓片陣開始、油中間、疫結(jié)束3索個(gè)階段辨分別取樣測(cè)大定含量均初勻度，證劉實(shí)在整個(gè)嬸壓片過程槍中含量均勻峽度符合注要求。驗(yàn)證要求澡：A+1揭.80S滴≤15獄.0制訂依欄據(jù)：根墓據(jù)CP詞200尊5附錄科對(duì)含量看均勻度燒的要求暫制訂。59工藝驗(yàn)頑證項(xiàng)目鍋設(shè)定及露原因片劑雜質(zhì)驗(yàn)證原換因：該動(dòng)抗高血傲壓制劑軟屬于較惡不穩(wěn)定棉產(chǎn)品，螞主要上繪升的雜質(zhì)A。驗(yàn)證要求由：雜質(zhì)≤螺0.8%其它總雜爸質(zhì)≤0掙.5%制訂依煮據(jù)：根織據(jù)有效毅期標(biāo)準(zhǔn)弦及以往攪穩(wěn)定性量數(shù)據(jù)制晝訂驗(yàn)證翠標(biāo)準(zhǔn)，以保證酬產(chǎn)品在方有效期勾內(nèi)符合秋質(zhì)量標(biāo)錢準(zhǔn)要求賽。60工藝驗(yàn)證召項(xiàng)目設(shè)定泥及原因其它其它項(xiàng)醬目，如殼硬度、暫崩解時(shí)明限、工灰序收率倆、含量墾等也應(yīng)倘符合設(shè)勿定的可薯接受標(biāo)爪準(zhǔn)。?驗(yàn)證項(xiàng)目父的設(shè)定是愛根據(jù)不同淋產(chǎn)品及工言藝特點(diǎn)決駱定的，是?？赡軐?duì)產(chǎn)品飼質(zhì)量或工松藝過程造普成影響，伍需要進(jìn)行淹確認(rèn)的項(xiàng)支目。?可接受脅標(biāo)準(zhǔn)的財(cái)制訂，誤既要考硬慮符合林相關(guān)法辭規(guī)要求歉，又要傘考慮生產(chǎn)的行必要性和升可控性。61工藝驗(yàn)證綢報(bào)告工藝驗(yàn)證放報(bào)告不應(yīng)飲是簡(jiǎn)單的糠驗(yàn)證結(jié)論清。?應(yīng)對(duì)驗(yàn)蛙證進(jìn)行慘簡(jiǎn)單的鬼描述?應(yīng)對(duì)驗(yàn)證間數(shù)據(jù)進(jìn)行仔分析，得緣瑞出結(jié)論?應(yīng)對(duì)驗(yàn)顏?zhàn)C進(jìn)行軍總體評(píng)小價(jià)?應(yīng)對(duì)驗(yàn)狡證控制凝項(xiàng)目提稈出必要限的建議?應(yīng)對(duì)驗(yàn)夏證得出喊明確結(jié)劫論62從研發(fā)到市驗(yàn)證產(chǎn)品研發(fā)柳：實(shí)驗(yàn)室猴階段和幫工藝放禍大研究次階段均嘴屬于研蝕發(fā)階段憤，其主愁要核心床是將影廈響產(chǎn)品桿質(zhì)量的欠關(guān)鍵因代素找出棟來，確姨定具有滲可生產(chǎn)非性的、真穩(wěn)定性如、原研役藥體外夕等效的句處方工媽藝以及沫放大的深工藝參因數(shù)。對(duì)敲GMP再要求和嚼QA參鵝與較為萍靈活，似但要將蘭整個(gè)研喬發(fā)過程志真實(shí)完認(rèn)整的作爹為技術(shù)雹資料記榜錄和保休存下來燃，并作貢為產(chǎn)品抓研發(fā)報(bào)銹告的原夏始依據(jù)洽。工藝驗(yàn)惜證：BE批怎次和工姻藝驗(yàn)證酬批次對(duì)退GMP需的要求守嚴(yán)格，編需要Q竄A的監(jiān)恢控。其均主要核挪心是處邊方工藝響的確認(rèn)追和驗(yàn)證著，變更饅也必須選按變更勻控制程琴序及相粒關(guān)原則通要求進(jìn)屬行。63第四部分仿Part嗚ⅣFDA輕檢查FDA膜In寸spe墳sti畜on64檢查安排首次會(huì)議1.人洲員介紹萍、公司羅介紹2.明確灰檢查內(nèi)容趕及檢查時(shí)易間六大系統(tǒng)訪：質(zhì)量系宅統(tǒng)、物料肅系統(tǒng)、生代產(chǎn)系統(tǒng)、姐設(shè)備系統(tǒng)胃、標(biāo)簽系統(tǒng)、實(shí)污驗(yàn)室系統(tǒng)要求翻繞譯人員幕：最好溫是生產(chǎn)將部門人幣員或Q薦A，避維免在翻找譯上耗乒費(fèi)時(shí)間蔽及產(chǎn)生信誤解。要求陪同松人員：翻纏譯、QA拌、檢查部西門的負(fù)責(zé)古人65現(xiàn)場(chǎng)檢次查?尊重檢教查官意丙見。?重點(diǎn)檢查概內(nèi)容也取喊決于檢查筋官的專業(yè)沃背景。?現(xiàn)場(chǎng)檢央查一般合包括制度劑倉庫雪、制劑柏車間、結(jié)公用系統(tǒng)及QC翁實(shí)驗(yàn)室。?在文件檢擇查中，可喉能再次檢鏈查現(xiàn)場(chǎng)。?現(xiàn)場(chǎng)檢查勿最好是動(dòng)衡態(tài)的。?現(xiàn)場(chǎng)檢腳查前一撿般需要諷提供平永面圖。66制劑倉庫譯現(xiàn)場(chǎng)檢查?是否主仁產(chǎn)品的牛貯存條占件進(jìn)行優(yōu)環(huán)境控春制。如毅溫度、溫度、蹄避光等床。?環(huán)境乏控制是否稻有報(bào)警裝爭(zhēng)置以及報(bào)館警后的處陷理。?調(diào)掀閱最可岔能出現(xiàn)歐超標(biāo)時(shí)柜期的溫獨(dú)濕度記蒙錄?倉庫汪防蟲鼠措憲施及布局酸圖。?標(biāo)識(shí)檢使用，如欠合格證、設(shè)不合格證燙、待驗(yàn)證撐、取樣證追。67制劑車間章現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)假檢查時(shí)提事供相應(yīng)記菊錄和生產(chǎn)燦計(jì)劃，以燃方便其檢標(biāo)查。?設(shè)備佩清潔方法孟、頻次、蟲清潔劑，精是否清晰醫(yī)明確。?現(xiàn)場(chǎng)陶是否有指廉導(dǎo)操作的落SOP。?PC陪或PLC敞計(jì)算機(jī)控負(fù)制問題，近與后面Q蹦C計(jì)算機(jī)換管理的問盤題類似。?高效扎過濾器材壁質(zhì)證明及炮房間換氣否次數(shù)。?向操訂作者提問頂，如不屬方于操作者班工作范圍蠟，操作者值應(yīng)禮貌拒絕并找棋到相應(yīng)人霉員回答，擱切勿盲目參回答。68公用系統(tǒng)響的現(xiàn)場(chǎng)檢例查?原賣水水質(zhì)?制水陰流程和原脅理?純蜜化水取糊樣頻率崖，取樣繪點(diǎn)分布?清洗蠅消毒方法御、頻次?現(xiàn)雹場(chǎng)記錄69QC實(shí)季驗(yàn)室的拒現(xiàn)場(chǎng)檢陣查提供儀侄器一覽導(dǎo)表，包來括名稱沖、型號(hào)跑、編號(hào)斧、檢測(cè)銹項(xiàng)目。?儀器校蜓驗(yàn)方法盡、頻次匆、記錄?校驗(yàn)古標(biāo)準(zhǔn)件的飲確認(rèn)，如口秒表、砝繪碼等?校地驗(yàn)范圍精是否涵喪蓋工作先范圍?標(biāo)準(zhǔn)方品管理?色重譜柱管污理70QC實(shí)驗(yàn)刑室的現(xiàn)場(chǎng)瞇檢查計(jì)算機(jī)管級(jí)理?計(jì)算鈴機(jī)權(quán)限、漆密碼?密假碼定期沙更改、組自動(dòng)鎖隔屏?新打增用戶泛及記錄?每萍個(gè)操作過人員是急否有獨(dú)肺主的I菜D和P椒W?數(shù)葵據(jù)保存方及備份趟（電腦編、工作竹站、服界務(wù)器）?聯(lián)網(wǎng)套可能造成張的數(shù)據(jù)更杯改?穩(wěn)定卵性實(shí)驗(yàn)條被件的報(bào)警莊系統(tǒng)71文件提供安要求經(jīng)驗(yàn)：FDA在愧現(xiàn)場(chǎng)檢查忘及文件檢棄查過程中弄，希望所裂要的資料會(huì)能盡快的勁提供。如蓄果20m警in以內(nèi)拌無法提供金，F(xiàn)DA雅會(huì)認(rèn)為提火供的資料煙有虛假嫌堡疑。我們的更做法：將所有處可能檢樓查到的緣瑞文件集迎中到一面?zhèn)€離文聽件檢查霉地點(diǎn)較殘近的房貞間，由狂專門的然人員負(fù)基責(zé)文件啊的進(jìn)出證及登記屠，保證堅(jiān)文件的峰及時(shí)提厭供和文控件的安興全性。72文件檢瘦查質(zhì)量系佳統(tǒng)?S謙OP目犯錄?偏差可管理SO捎P?變肥更控制僑SOP?OO敞S制度?VM陵P(guān)（驗(yàn)證所總計(jì)劃）?公司自查佛及其他客得戶審計(jì)報(bào)眉告一般不釘會(huì)要求提蠻供73文件檢老查車間及公眼用系統(tǒng)?設(shè)至備及系禮統(tǒng)的驗(yàn)倍證文件?清洗抄驗(yàn)證文件?制劑突車間純化從水取樣圖?水系姜統(tǒng)運(yùn)行記鄭錄?制劑察車間HV碌A(chǔ)C系統(tǒng)牲空氣取樣瓦圖74文件檢伯查產(chǎn)品工藝中方面♂生產(chǎn)工藝?yán)擦鞒虉D♂批生產(chǎn)居記錄♂清洗監(jiān)押測(cè)♂工藝驗(yàn)飯證方案♂研發(fā)報(bào)告75文件檢查與產(chǎn)品般直接相敞關(guān)的分摧析方面♀穩(wěn)定識(shí)性數(shù)據(jù)♀儀器蛋一覽表♀產(chǎn)鈴品檢測(cè)遮及方法夕驗(yàn)證原偷始記錄♀方零法驗(yàn)證獻(xiàn)報(bào)告♀檢測(cè)晝中的OO航S76文件檢查與產(chǎn)品屋非直接精相關(guān)的亡分析方意面?Q銷C儀器柳一覽表?檢測(cè)擊清單?穩(wěn)定靠性報(bào)警記蜻錄及處理?原鍵水檢測(cè)辣記錄?車間蒜環(huán)境和純倆化水監(jiān)測(cè)徐記錄77末次會(huì)議檢查官象感謝公菠司人員泰對(duì)檢查死的積極鳥配合。檢查官公休布在檢查漿中發(fā)現(xiàn)的匪缺陷，并蜂明確正式點(diǎn)檢查報(bào)告土送達(dá)的時(shí)閉間。公司總經(jīng)萌理發(fā)言。78第五部真分P暗art猾Ⅴ清洗監(jiān)均測(cè)和研翠發(fā)報(bào)告Clea趴ning來Mon雹itor患＆D屑evel誦opme踏ntR模epor宰t79工藝流管程圖一般工弄藝流程翅圖繪制該步驟揀加入的物料制劑工毛藝步驟設(shè)備制造奶商、名稱具、型號(hào)該步驟的眾參數(shù)控制80工藝流程穗圖預(yù)混合（Ｇla對(duì)ttV質(zhì)G-30批0濕法制窮?；旌蠙C(jī)鋸）濕法制脅粒（設(shè)備制擠造商＼規(guī)粥格＼名稱領(lǐng)）濕法整對(duì)粒流化床干睛燥干法整?？偦靿浩⒗w\狗API奶/交聯(lián)刺PVP信等攪拌混合PVP旗K30仁溶液攪拌15尊0切割1小000監(jiān)ＲＰＭ81清洗監(jiān)克測(cè)目的：在產(chǎn)品風(fēng)正式進(jìn)局行工藝津驗(yàn)證和煙清洗驗(yàn)淚證前生便產(chǎn)時(shí)，白在生產(chǎn)垂前取樣梁進(jìn)行活卵性物質(zhì)餃殘留以鍋及微生弓物殘留慘檢測(cè)，來以保證景其它產(chǎn)顆品不對(duì)港該品種秧造成污伙染;生征產(chǎn)后取霞樣進(jìn)行永活性物瞧質(zhì)殘留領(lǐng)以及微科生物殘眨留檢測(cè)沸，以保旱證對(duì)其押它生產(chǎn)環(huán)品種不紙?jiān)斐晌勖羧?。在放大生席產(chǎn)前，可努以不取樣腰。在BE生娃