KDIGO腎小球疾病的免疫治療新進(jìn)展

KDIGO腎小球疾病的免疫治療新進(jìn)展第一頁，共57頁?，F(xiàn)任主席（由上至下）：Kai-UweEckardt,MDGarabedEknoyan,MDNorbertLameire,MDAsaGlobalLeader:第二頁，共57頁。已頒布KDIGO國際指南2011年腎小球性腎炎指南第三頁，共57頁。KDIGO指南推薦等級&循征依據(jù)等級推薦等級含義患者臨床醫(yī)生政府部門1級“推薦”recommend絕大多數(shù)患者將按照推薦的要求絕大多數(shù)患者給予推薦的治療方案推薦意見可用作制定政策參考2級“建議”suggest”多數(shù)患者可按照建議來做，但還有很多人不需要有多種不同的方案可供不同患者選擇。強調(diào)根據(jù)患者的要求和意愿制定治療方案需要與相關(guān)利益方在進(jìn)行進(jìn)一步的協(xié)商分級證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)A級（高質(zhì)量）試驗結(jié)果和真實情況非常接近B級（中等質(zhì)量）：試驗結(jié)果與真實情況可能較接近，不排除存在偏差之可能C級（低質(zhì)量）：試驗結(jié)果與真實情況之間可能存在較大偏差D級（極低質(zhì)量）：試驗結(jié)果本身多屬推測，與實際情況相差甚遠(yuǎn)第四頁，共57頁。內(nèi)容腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎膜性腎病KDIGO指南循證討論IgA腎病膜性腎病微小病變腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化狼瘡性腎炎他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進(jìn)展基礎(chǔ)研究臨床應(yīng)用研究第五頁，共57頁。腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎(LN)與免疫抑制劑膜性腎病(MN)與免疫抑制劑-嗎替麥考酚酯(MMF)-利妥昔單抗(RTX)-嗎替麥考酚酯-利妥昔單抗-他克莫司(TAC)序貫利妥昔單抗第六頁，共57頁。狼瘡性腎炎能否“緩解”對患者存活率有重要影響*完全緩解：肌酐≤；蛋白尿≤天#部分緩解：相對于基線，肌酐增加≤25%，蛋白尿降低50%即≤天&無緩解Chen,YE.etal.ClinJAmSocNephrol2008Jan;3:46-53.PresentedbyGabrielContreras.UniversityofMiami,USA狼瘡性腎炎CR*PR#NR&存活率(%)時間(月)總p<0.0001；CRvs.NR，p<0.0001；CRvs.PR，p=0.01；PRvs.NR，p=0.03針對86例重型LN患者近17年的回顧性研究第七頁，共57頁?！澳I病復(fù)發(fā)”嚴(yán)重影響狼瘡性腎炎患者長期預(yù)后MoroniGetal.KidneyInt.1996Dec;50(6):2047-53.PresentedbyGabrielContreras.UniversityofMiami.USA針對70例LN患者為期30年的回顧性研究肌酐未翻倍的可能性(%)p=0.00001時間(年)無腎病及蛋白尿復(fù)發(fā)腎病復(fù)發(fā)49*4#27*5*10#21#

*無腎病及蛋白尿復(fù)發(fā)患者數(shù)；#腎病復(fù)發(fā)患者數(shù)狼瘡性腎炎第八頁，共57頁。MMF用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療

療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，感染發(fā)生率更低PresentedbyGabrielContreras.UniversityofMiami,USA作者來源類型給藥方案療效安全性ChanTMetalNewEnglJMed2000IV型42例MMF(n=21):2gx6M+1gx6MCR:81%；PR:14%感染：19%；死亡：0POCY(n=21):2.5mg/kg/dx6M)，AZA:1.5-2.0mg/kg/dx6MCR：76%；PR：14%感染：33%；死亡：10%WeixinHuetalChinMedJ2002IV型46例MMF(n=23):1-1.5g/d,3-6M后0.5-1g/d)+強的松10-30mg/d尿蛋白<0.5g/d：34.8%；尿蛋白下降>50%：69.6%

胃腸道反應(yīng)：26.1%；感染：17.4%

IVCY(n=23):MP0.5-1.0mg/d,繼以IVCY0.75g/m2+強的松0.8mg/kg/d尿蛋白<0.5g/d：21.7%；尿蛋白下降>50%：47.8%胃腸道反應(yīng)：43.5%；感染：30.4%OngLMetalNephrol2005III/IV型44例MMF(n=19):2gx6M+激素總緩解率：58%；CR：26%感染：31%IVCY(n=25):0.75-1.0mg/m2x6M+激素總緩解率：52%；CR：12%感染：24%GinzlerEMetalNEJM2005III/IV/V/型140例MMF(n=71):初始1.0g/天，增至3.0g/天+激素總緩解率：52.1%P=0.009嚴(yán)重感染：1.2%淋巴細(xì)胞減少：21.7%IVCY(n=69):0.5g/m2，增至1.0g/m2+激素，6M總緩解率：30.4%嚴(yán)重感染：8%淋巴細(xì)胞減少：37.6%SinclairAetalLupus2007III-V型358例MMF(n=179):1.0gbidx1W,2.0gbidx1W，之后3.0mgbid+激素總緩解率：85%—CY(n=179):0.75g/m2x1-4W,之后0.5-1.0g/m2x24W總緩解率：70%—狼瘡性腎炎—MMFChanTMetal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62.WeixinH,etal.ChinMedJ2002;115:705-9.OngLMetal,Nephrology(Carlton).2005Oct;10(5):504-10.GinzlerE,etal.NEnglJMed.2005Nov24;353(21):2219-28.SinclairAetal.Lupus.2007;16(12):972-80.第九頁，共57頁。MMF用于LN維持治療，療效與硫唑嘌呤相當(dāng)，

優(yōu)于環(huán)磷酰胺，感染發(fā)生率更低PresentedbyGabrielContreras.UniversityofMiami.USA作者來源類型給藥方案療效安全性ContrerasGetalNEJM2004增生性(III/IV/Vb型)

LNMMF(n=20):0.5-3.0g/dx72M無復(fù)發(fā)生存率MMFvs.IVCYp=0.021AZAvs.IVCYp=0.124MMFvs.AZAp=0.222無死亡或CRF事件生存率MMFvs.IVCYp=0.049AZAvs.IVCYp=0.009MMFvs.AZAp=0.503閉經(jīng)：6%感染：32(100人/年)AZA(n=19):1-3mg/kg/dx72M閉經(jīng)：8%感染：29(100人/年)IVCY(n=20):0.5-1.0g/m2x72M閉經(jīng)：32%感染：77(100人/年)(p<0.05vs.AZA/MMF)SinclairAetalLupus2007III-V型LNMMF(n=139):經(jīng)MMF誘導(dǎo)治療者M(jìn)MF2.0g/d+安慰劑+激素(最大量60mg/d)x24W；經(jīng)IVC誘導(dǎo)治療者M(jìn)MF1.0g/dx1W,繼而2.0g/dx23W3年治療失敗率：40.7%—AZA(n=139):2mg/kg/d+安慰劑+激素

x24W3年治療失敗率：59.5%—ContrerasGetal.NEnglJMed.2004Mar4;350(10):971-80.SinclairAetal.Lupus.2007;16(12):972-80.狼瘡性腎炎—MMF第十頁，共57頁。利妥昔單抗-抗CD20單克隆抗體FDA已批準(zhǔn)RTX用于：CD20陽性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RTX已應(yīng)用于：腎小球疾病的非對照研究SLE和LN的(非)隨機對照研究狼瘡性腎炎—RTXPresentedbyGeraldBColumbiaUniversity.USA凋亡CD20MAC細(xì)胞裂解CD20補體依賴性細(xì)胞毒作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用補體激活(C1qC1rC1s)抗CD20抗體細(xì)胞裂解巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞FcγRI,FcγRII,FcγRIIIB細(xì)胞第十一頁，共57頁。RTX單藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡總有效率為71%PresentedbyGeraldBColumbiaUniversity.USAArthritisRheum.2010Aug;62(8):2458-66.136例SLE患者RTX治療6±3個月時的療效結(jié)果71727488020406080100有效率%總體關(guān)節(jié)皮膚腎臟血液70狼瘡性腎炎—RTX第十二頁，共57頁。52周腎臟反應(yīng)LUNAR研究：MMF+RTXvs.MMF

對LN療效無差異LUNAR研究是評估RTX對LN療效的最大的隨機、安慰劑對照臨床研究52周研究終點無統(tǒng)計學(xué)差異，盡管RTX組獲得反應(yīng)的患者數(shù)更多(57%vs.46%)

兩組不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似PresentedbyGeraldB.Appel.ColumbiaUniversity.USA平均MMF劑量：安慰劑組，；RTX組，MMF+安慰劑(n=72)MMF+RTX(n=72)8030.626.415.330.654.143.00204060患者比例(%)PRCRNR狼瘡性腎炎—RTX第十三頁，共57頁。小結(jié)狼瘡性腎炎能否緩解，以及是否復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者長期存活率。MMF用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，感染發(fā)生率更低；用于維持治療，療效與硫唑嘌呤相當(dāng)，但優(yōu)于環(huán)磷酰胺，感染發(fā)生率更低；但仍需要大型RCT研究加以驗證。RTX單藥治療復(fù)發(fā)或難治性狼瘡性腎炎，總有效率為60%-70%。LUNAR研究顯示，MMF聯(lián)合RTXvs.MMF聯(lián)合安慰劑對狼瘡性腎炎療效無差異狼瘡性腎炎第十四頁，共57頁。腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎(LN)與免疫抑制劑膜性腎病(MN)與免疫抑制劑-嗎替麥考酚酯(MMF)-利妥昔單抗(RTX)-嗎替麥考酚酯-利妥昔單抗-他克莫司(TAC)序貫利妥昔單抗第十五頁，共57頁。膜性腎病的治療原則膜性腎病PresentedbyDanielCattran*降低風(fēng)險措施**考慮藥物風(fēng)險ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素重度蛋白尿≥8g/天，±RFT中度蛋白尿≥4<8g/天，RFT(腎功能)正常BP≤125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測≤3/12*持續(xù)≥4g/天*持續(xù)≥8g/天±RFTBP≤125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測≤6/12細(xì)胞毒藥物+激素或**CNICNI**或細(xì)胞毒藥物+激素MMF**ACTH**RTXEculizumab輕度蛋白尿<4g/天，RFT正常BP≤125/75ACEI/ARB監(jiān)測Eculizumab：人源型抗C5單克隆抗體第十六頁，共57頁。MMF單藥對膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)PresentedbyDanielCattran作者來源給藥方案療效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%貧血：13.3%對照組(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%貧血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素總緩解率：63.6%復(fù)發(fā)：28.6%對照組(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M總緩解率：66.7%復(fù)發(fā)：16.7%MMF單藥治療似乎是無效的；小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)；膜性腎病—MMFChanTMetal.Nephrology(Carlton).2007Dec;12(6):576-81.

DussolBetal.AmJKidneyDis.2008Oct;52(4):699-705.

第十七頁，共57頁。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病

緩解率與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，但復(fù)發(fā)率更高膜性腎病—MMF18個月內(nèi)復(fù)發(fā)率接近100%；短期毒性小于環(huán)磷酰胺；PresentedbyDanielCattran第十八頁，共57頁。利妥昔單抗長期治療可有效緩解膜性腎病FervenzaFCetal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2188-98.PresentedbyDanielCattranRTX375mg/m2×4*P<0.05**P<0.001基線蛋白尿(g/24h)-4基線1369121824時間(月)RTX375mg/m2×4膜性腎病—RTX第十九頁，共57頁。TAC-RTX序貫治療有效緩解膜性腎病給予TAC+RTX375mg/m2x4或1000mgx2，給予RTX后，TAC在3-6個月內(nèi)逐漸減量隨訪29m，100%的患者部分緩解，近90%的患者無需使用免疫抑制劑PresentedbyManuelPraga

HospitalsValld’Hebrón-12deOctubre膜性腎病—序貫治療1002510088.9020406080100TAC停藥時持續(xù)緩解*復(fù)發(fā)率隨訪（29M)部分緩解未使用免疫抑制劑*未使用免疫抑制劑維持治療患者比例(%)第二十頁，共57頁。小結(jié)MMF單藥對膜性腎病緩解率低（總緩解率33.4%)，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)（總緩解率：63.6%vs66.7%），但復(fù)發(fā)率高。利妥昔單抗單藥有效緩解特發(fā)性膜性腎病持續(xù)性蛋白尿，長期治療亦可有效緩解膜性腎病?？赡苁且环N有前途的治療方案。TAC-RTX序貫治療可有效緩解膜性腎病，減少復(fù)發(fā)，29M持續(xù)緩解率達(dá)100%膜性腎病第二十一頁，共57頁。內(nèi)容腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎膜性腎病KDIGO指南循證討論IgA腎病膜性腎病微小病變腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化狼瘡性腎炎他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進(jìn)展基礎(chǔ)研究臨床應(yīng)用研究第二十二頁，共57頁。KDIGO指南-腎小球腎炎

討論版IgA腎病（IgAN）膜性腎?。∕N）微小病變腎?。∕CD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)第二十三頁，共57頁?？沟鞍啄蚣翱垢哐獕褐委煯?dāng)?shù)鞍啄?gt;1g/d時，推薦長期使用ACEi或ARB治療(1B)當(dāng)?shù)鞍啄驗闀r，建議ACEi或ARB治療(兒童：2)(2D)若可耐受，建議ACEi或ARB逐漸加量，直至尿蛋白<1g/d(2C)蛋白尿<1g/d的IgAN患者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為<130/80mmHg； 初始蛋白尿>1g/d者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為<125/75mmHg(未分級)IgA腎病—KDIGO指南推薦意見第二十四頁，共57頁。激素建議持續(xù)蛋白尿≥1g/d

(ACEi或ARB等支持治療3-6月無效)及GFR>50mL/min患者接受6個月的激素治療(2B)IgA腎病—KDIGO指南推薦意見第二十五頁，共57頁。不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2C)不建議IgAN患者使用MMF(2C)PresentedbyPhilipK.T.Li免疫抑制劑IgA腎病—KDIGO指南推薦意見第二十六頁，共57頁。IgA腎?。↖gAN）膜性腎?。∕N）微小病變腎?。∕CD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)KDIGO指南-腎小球腎炎

討論版第二十七頁，共57頁。苯丁酸氮芥聯(lián)合激素有效提高M(jìn)N患者生存率，穩(wěn)定肌酐水平PonticelliCetal，KidneyInt.1995Nov;48(5):1600-4.2010ASNPresentedbyVivekanandJha時間(月)肌酐(mg/dl)時間(月)治療的患者42424140403937373635343434333230303030未治療的患者39383635322929282827262523222020202017生存率(%)Op<0.05p<0.0192%60%p=0.0038苯丁酸氮芥+激素對照組苯丁酸氮芥+激素對照組81例患者為期10年的隨機對照研究第二十八頁，共57頁。CTX聯(lián)合激素顯著提高膜性腎病患者緩解率及存活可能性Jhaetal.JAmSocNephrol.2007Jun;18(6):1899-904.p=0.016p=0.0006無透析存活可能性(%)未達(dá)終點的存活可能性(%)p=0.0007p<0.0001時間(月)獲得CR可能性(%)獲得緩解的可能性(%)時間(月)時間(月)時間(月)支持治療n=46CTX+激素n=4710050010050010050010050093例MN患者為期10年的隨機對照研究2010ASNPresentedbyVivekanandJha第二十九頁，共57頁。膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B)

與苯丁酸氮芥相比，建議使用CTX(2B)推薦初始方案后進(jìn)行至少6個月的保守治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進(jìn)行評估(1C)不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治療PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性腎病—KDIGO指南推薦意見第三十頁，共57頁。膜性腎病初始治療替代方案對前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個月(1C)若CNI類藥物治療6個月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個月(2C)初始治療中若出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(>20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(未分級)PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性腎病—KDIGO指南推薦意見第三十一頁，共57頁。對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病建議對烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)，建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)；如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復(fù)發(fā)時該方案僅重復(fù)使用1次(2B)PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性腎病—KDIGO指南推薦意見第三十二頁，共57頁。KDIGO指南-腎小球腎炎

討論版IgA腎?。↖gAN）膜性腎?。∕N）微小病變腎?。∕CD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)第三十三頁，共57頁。微小病變腎病推薦激素用于腎病綜合征的初始治療(1C)，建議劑量為1mg/kg/d(最大劑量80mg)或隔日2mg/kg(最大劑量120mg)(2C)建議高劑量激素維持治療；如獲得CR，則治療不少于4周； 如未獲得CR，治療不超過16周(2C)建議獲得CR后，逐步撤除激素并至少持續(xù)24周(2D)建議對高劑量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI類藥物(2D)建議對非反復(fù)復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)患者重復(fù)使用初始療程的激素類藥物(2D)建議有急性腎損傷的患者使用激素類藥物治療(2D)PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA微小病變腎病—KDIGO指南推薦意見第三十四頁，共57頁。反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴或激素抵抗的微小病變腎病反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴MCD激素抵抗MCDPresentedbyJaiRadhakrishnan

建議口服CTX，8-12周(2C)對于使用CTX后復(fù)發(fā)患者和育齡期患者，建議使用CNI類藥物：CsA劑量為3-5mg/kg/d，TAC劑量為0.05-0.1mg/kg/d(2C)

建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF0.75-1.0mgbid(2D)對患者進(jìn)行再評估，是否有其他引起腎病綜合征的原因(未分級)考慮進(jìn)行重復(fù)腎活檢（警惕FSGS）微小病變腎病—KDIGO指南推薦意見第三十五頁，共57頁。IgA腎?。↖gAN）膜性腎病（MN）微小病變腎?。∕CD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)KDIGO指南-腎小球腎炎

討論版第三十六頁，共57頁。推薦激素和免疫抑制劑僅用于以下FSGS患者：

特發(fā)性FSGS和腎病綜合征(1C)局灶節(jié)段性腎小球硬化PresentedbyJaiRadhakrishnan局灶節(jié)段性腎小球硬化—KDIGO指南推薦意見第三十七頁，共57頁。FSGS初始治療建議潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為1mg/kg(最大劑量為80mg)或隔天2mg/kg(最大劑量為120mg)(2C)建議使用高劑量激素：至少4周；若耐受最長16周，或直至獲得CR(以較早時間為準(zhǔn))(2D)獲得完全緩解后，建議在3-6個月內(nèi)激素逐漸減量(2D)對高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重癥骨質(zhì)疏松)，建議CNI作為一線藥物(2D)局灶節(jié)段性腎小球硬化第三十八頁，共57頁。激素抵抗性FSGS建議CsA3-5mg/kg/d，分次服藥，至少使用4-6個月(2B)如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個月，之后逐漸減量(2D)局灶節(jié)段性腎小球硬化第三十九頁，共57頁。IgA腎?。↖gAN）膜性腎?。∕N）微小病變腎病（MCD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)KDIGO指南-腎小球腎炎

討論版第四十頁，共57頁。狼瘡性腎炎TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USAI,II型狼瘡性腎炎

激素和免疫抑制劑治療只用于有腎外損害的SLE（未分級）

如果患者尿蛋白>3g/d,我們建議使用激素或者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療微小病變或局灶節(jié)段腎小球硬化（2D）足細(xì)胞病，特征為廣泛的足突融合，不伴有腎小球毛細(xì)血管壁免疫復(fù)合物沉積和毛細(xì)血管內(nèi)增生，在SLE患者中更普遍VI型狼瘡性腎炎

激素和免疫抑制劑治療只用于有腎外損害的SLE（2D）作為CKD，病因治療，降蛋白尿，降壓以及腎臟保護(hù)治療旨在保護(hù)殘存腎功能盡可能延緩ESRD進(jìn)程第四十一頁，共57頁。增殖性狼瘡性腎炎的治療策略初始治療惡化選擇其他初始治療穩(wěn)定好轉(zhuǎn)部分緩解完全緩解維持治療完全緩解部分緩解繼續(xù)考慮逐漸停止治療3-6M6-24M12M隨時TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十二頁，共57頁。III/IV型狼瘡性腎炎的初始治療方案TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十三頁，共57頁。III/IV型狼瘡性腎炎其他初始治療方案

硫唑嘌呤

歐洲RCT：AZA+激素vs.IV-CYC+激素2年結(jié)果：治療反應(yīng)率無差異；AZA的副作用更少

長期隨訪：AZA組復(fù)發(fā)率更高,肌酐翻倍的風(fēng)險更高，腎活檢慢性病變更多環(huán)孢素A

小型開放性RCT(N=40)：CSA(9M)vs.靜脈&口服CYC(非經(jīng)典方案）9個月，18個月的治療反應(yīng)率無差異他克莫司+MMF

中國小型RCT比較他克莫司(4mg/d)+MMF(1g/d)+激素vs.IV-CYC+激素

用于ClassIV+VLN6個月緩解率多靶點治療90%vsCYC組45%(P=0.002)

尚未評估其他人種TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十四頁，共57頁。維持治療方案激素（≦10mg/d強的松及相當(dāng)?shù)募に兀?

MMF（1-3g/d)(1B)或+

AZA

（1.5-2.5mg/kg/d)(1B)或+

CNI

（若不耐受MMF或AZA）（2C）維持治療時間達(dá)到完全緩解后，建議維持治療至少1年后再減量(2D)如果維持治療減量期間出現(xiàn)腎功能惡化或蛋白尿惡化，建議將免疫抑制劑增加到之前控制LN的水平(2D)如果12個月的維持治療不能達(dá)到完全緩解，應(yīng)在改變免疫治療方案之前進(jìn)行腎活檢(未分級)Austin,etal,NEJM,1986;Boumpas,etal,Lancet,1992;Contreras,etal,NEJM,2004;Houssiau,etal,AnnRheumDis;Grootscholten,etal,KidneyInt,2006;Chan,etal,JASN,2005;Mok,etal,AJKD,20017個RCT統(tǒng)計：平均治療：年中位治療：2年范圍：年TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十五頁，共57頁。TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十六頁，共57頁。RCT顯示：*40%達(dá)到完全緩解的患者，腎臟復(fù)發(fā)的中位時間為緩解后41個月

63%達(dá)到部分緩解的患者，腎臟復(fù)發(fā)的中位時間為緩解后個月預(yù)示復(fù)發(fā)的最有力的因素為是否達(dá)到完全緩解，風(fēng)險指數(shù)（HR）為狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)的治療LN在達(dá)到完全緩解或者部分緩解后復(fù)發(fā)，建議給予初始的誘導(dǎo)治療方案（2B）

如果重復(fù)初始治療導(dǎo)致環(huán)磷酰胺累計治療量超過限制，建議采用非環(huán)磷酰胺的初始治療（2B）

如果懷疑LN的病理類型有改變，或者LN活動性VS慢性病變有不確定性，可考慮在復(fù)發(fā)時做重復(fù)腎活檢(未分級)TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十七頁，共57頁。難治性狼瘡性腎炎的治療

對于經(jīng)過一種初始治療后出現(xiàn)肌酐和/或蛋白尿惡化的患者，可考慮重復(fù)腎活檢以明確狼瘡性腎炎是否活動或者結(jié)瘢(未分級)

如果患者采用初始治療仍有活動性狼瘡性腎炎（未分級）

對于一種以上推薦的初始治療無反應(yīng)的患者可考慮：靜脈免疫球蛋白（2D）環(huán)孢素或者他克莫司（2D）利妥昔單抗（2D）TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十八頁，共57頁。狼瘡性腎炎和妊娠在達(dá)到完全緩解之前應(yīng)避免妊娠(2D)妊娠期間不應(yīng)用CYC,MMF,ACEi,和ARB治療(1A)妊娠期間應(yīng)該繼續(xù)使用羥氯喹(2B)患者在應(yīng)用MMF治療期間妊娠，應(yīng)該轉(zhuǎn)為硫唑嘌呤治療(1B)妊娠期間如果狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)，應(yīng)給予激素和硫唑嘌呤（根據(jù)嚴(yán)重性）治療如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治療，不要減量，繼續(xù)治療至產(chǎn)后至少3個月(未分級)妊娠期間給予低劑量的硫唑嘌呤可減少胎兒丟失的風(fēng)險(2C)TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第四十九頁，共57頁。狼瘡性腎炎和妊娠緩解期的狼瘡性腎炎患者，胎兒丟失率為8-13%活動性狼瘡性腎炎患者，胎兒丟失率為35%低補體血癥致胎兒丟失的相關(guān)風(fēng)險系數(shù)為19低劑量的硫唑嘌呤致胎兒丟失的相關(guān)風(fēng)險系數(shù)為妊娠期間或妊娠后有10-69%的患者會復(fù)發(fā)部分緩解，受損腎功能或蛋白尿大于1g/d的患者，復(fù)發(fā)更多TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA第五十頁，共57頁。內(nèi)容腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎膜性腎病KDIGO指南循證討論IgA腎病膜性腎病微小病變腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化狼瘡性腎炎他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進(jìn)展基礎(chǔ)研究臨床應(yīng)用研究第五十一頁，共57頁。他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進(jìn)展基礎(chǔ)研究臨床應(yīng)用研究-膜性腎病患者足細(xì)胞表達(dá)的檢測-體內(nèi)外鈣調(diào)磷酸酶激活均能促進(jìn)腎小球足細(xì)胞凋亡-他克莫司穩(wěn)定足細(xì)胞骨架蛋白降低IgAN患者腎病性蛋白尿-低劑量他克莫司有效用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療-他克莫司單藥長期可有效緩解特發(fā)性膜性腎病-他克莫司與IVCY用于成人激素抵抗微小病變腎病綜合征比較-他克莫司對出現(xiàn)急性腎衰的激素抵抗微小病變腎病患者的補救治療第五十二頁