反應(yīng)性漿細(xì)胞增多意義未明單克隆免疫球蛋白血癥1

反應(yīng)性漿細(xì)胞增多意義未明單克隆免疫球蛋白血癥1第一頁(yè)，共44頁(yè)。概述病因和發(fā)病機(jī)制病理生理和臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療第二頁(yè)，共44頁(yè)。概述定義是漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤。流行病學(xué)我國(guó)骨髓瘤發(fā)病率約為1/10萬(wàn)。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見。男女比例為3:2。第三頁(yè)，共44頁(yè)。病因及發(fā)病機(jī)制病因尚不明確。目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有C-myc基因重組和部分N-ras基因高表達(dá)，呈單株性漿細(xì)胞無(wú)限制增生，骨髓中IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。第四頁(yè)，共44頁(yè)。病理生理和臨床表現(xiàn)（一）骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：骨骼疼痛和破壞：骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼的浸潤(rùn)和破壞，常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞和骨折，骨痛為早期主要癥狀，主要病變?cè)诒夤?，而成人不再造血的四肢長(zhǎng)骨較少受侵犯。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。第五頁(yè)，共44頁(yè)。髓外浸潤(rùn)：肝、脾、淋巴結(jié)及腎臟等受累器官腫大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等軟組織。神經(jīng)浸潤(rùn)。漿細(xì)胞白血病。貧血表現(xiàn)：除因大量骨髓瘤細(xì)胞排擠正常造血組織外，還與腎功能不全、慢性病性貧血和營(yíng)養(yǎng)因素等有關(guān)。病理生理和臨床表現(xiàn)（一）第六頁(yè)，共44頁(yè)。病理生理和臨床表現(xiàn)（二）M蛋白引起的臨床表現(xiàn)：感染：易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。也可有病毒感染。高粘滯綜合征：臨床出現(xiàn)頭暈、眼花、手足麻木、心絞痛和慢性心功能不全等。出血傾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能異常，凝血功能障礙，還有血小板減少等。淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象。第七頁(yè)，共44頁(yè)。病理生理和臨床表現(xiàn)（三）腎功能損害：臨床出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、急性腎衰等，是本病僅次于感染的致死原因。腎功能損害的發(fā)生機(jī)制是：游離輕鏈（本周蛋白）和蛋白管型損傷腎小管；高血鈣；高尿酸血癥等。第八頁(yè)，共44頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血象有正常細(xì)胞和正常色素性貧血，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象；血沉增快；晚期呈全血細(xì)胞減少，若血中漿細(xì)胞＞2.0×109/L，則稱漿細(xì)胞白血病。第九頁(yè)，共44頁(yè)。骨髓象漿細(xì)胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見核仁1~2個(gè)，并可見雙核或多核漿細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）第十頁(yè)，共44頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（二）M蛋白測(cè)定血漿蛋白電泳約75%病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株Ig，Ig測(cè)定可確定其種類和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型。本病示某種Ig呈單株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈型病人的全部Ig均低于正常。第十一頁(yè)，共44頁(yè)。免疫電泳第十二頁(yè)，共44頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（三）血鈣、磷測(cè)定因廣泛骨質(zhì)破壞而血鈣增高，晚期腎功能不全出現(xiàn)血磷增高。血尿酸增高血清β2微球蛋白、乳酸脫氫酶和C反應(yīng)蛋白均可升高，常提示預(yù)后或預(yù)測(cè)治療效果。尿和腎功能檢查90%以上尿蛋白增高，約半數(shù)尿中本周蛋白陽(yáng)性，腎功能檢查可有血清尿素氮和肌酐增高。第十三頁(yè)，共44頁(yè)。50~60℃90~100℃50~60℃室溫尿本-周蛋白第十四頁(yè)，共44頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（四）X線檢查有四種改變：溶骨性改變。彌漫性骨質(zhì)疏松。病理性骨折。骨硬化，極少見。第十五頁(yè)，共44頁(yè)。

骨質(zhì)破壞第十六頁(yè)，共44頁(yè)。診斷依據(jù)骨髓中漿細(xì)胞＞15%，常有形態(tài)異常；血清中有大量異常M蛋白或尿中本周蛋白1g/24h，而正常Ig低于正常；溶骨病變或廣泛的骨質(zhì)疏松。診斷IgM型時(shí)一定要具備上述三項(xiàng)；僅有①、③兩項(xiàng)者屬不分泌型；僅有①、②兩項(xiàng)者須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多及意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。第十七頁(yè)，共44頁(yè)。分期血清β2微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白濃度與骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)。據(jù)此Bataille提出簡(jiǎn)易分期如下：Ⅰ期：血清β2微球蛋白＜，血清白蛋白＞30g/L；Ⅱ期：血清β2微球蛋白＞，血清白蛋白＞30g/L；Ⅲ期：血清β2微球蛋白＞，血清白蛋白＜30g/L。第十八頁(yè)，共44頁(yè)。多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon分期

I期：符合以下各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

1．血紅蛋白>100g/L

2．血鈣正常

3．X線檢查正常或只有孤立的溶骨性病變

4．M蛋白水平：IgG<50g/L

IgA<30g/L

尿中輕鏈<4g/24h

III期：符合下列至少任何一項(xiàng)

1.血紅蛋白<85g/L

2．血鈣>2.98mmol/L

3.X射線多發(fā)性溶骨性病變

蛋白水平：IgG>70g/L

IgA>50g/L

尿中輕鏈>12g/24h

II期介于I期和III期之間第十九頁(yè)，共44頁(yè)。鑒別診斷需與下列疾病鑒別：反應(yīng)性漿細(xì)胞增多。意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。原發(fā)性巨球蛋白血癥。其他疾病引起的單株Ig如慢性肝炎、結(jié)締組織病、淋巴瘤、白血病等。骨病變需與轉(zhuǎn)移癌、老年性骨質(zhì)疏松、腎小管酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥鑒別。第二十頁(yè)，共44頁(yè)。196219831986199619992000+雙磷酸鹽MPVAD高劑量Dex高劑量化療聯(lián)合ASCT蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物高劑量馬法蘭1984沙利度胺ABMT1998硼替佐米臨床試驗(yàn)1998Lenalidomide臨床試驗(yàn)2002硼替佐米

2003年5月美國(guó)上市2004年4月歐盟上市2005

硼替佐米用于治療初次復(fù)發(fā)MM美國(guó)(3月)&歐洲(4月)批準(zhǔn)2003/42005

MM治療的發(fā)展歷程第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。Primaryinductiontherapyfortransplantcandidates(NCCN2007)VAD地塞米松反應(yīng)停＋地米DVD雷諾利度胺＋地米(category2B)萬(wàn)珂＋地米(category2B)PAD(category2B)第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。Primaryinductiontherapyfornon-transplantcandidatesMPMPT(category1)VMP(category2B)VAD地米反應(yīng)停＋地米DVD(category2B)第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。MaintenancetherapySteroids(category2B)Interferon(category2B)

適用于IgA型與合并肝炎第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。SalvagetherapyRepeatprimaryinductiontherapy(ifrelapseat>6mo)Bortezomib(category1)VD雷諾利度胺＋地米雷諾利度胺C-VAD大劑量環(huán)磷酰胺反應(yīng)停反應(yīng)停＋地米DT-PACE地米第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。Supportivecare骨骼病變–雙磷酸鹽貧血-EPO腎功能-Plasmapheresisinlightchaindisease感染-Prophylacticantibiotics,intravenousgammaglobulin疼痛

-有癥狀的椎體壓縮性骨折可行椎體整形第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。Supportivecare－高鈣血癥的治療水化/速尿雙磷酸鹽激素和/或降鈣素第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。Supportivecare－高粘滯癥的治療有癥狀的高粘滯癥：血漿置換癥狀：頭暈、眩暈、眼花、耳鳴、突發(fā)意識(shí)障礙、手指麻木、冠脈供血不足、慢性心衰等第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案方案藥物一般劑量用法說(shuō)明MP美法侖(馬法蘭)10mg/(m2·d)口服共4天每4~6周重復(fù)一次，至少一年潑尼松2mg/(kg·d)口服共4天VAD長(zhǎng)春新堿0.4mg/d靜滴共4天每4周重復(fù)給藥阿霉素10mg/d靜滴共4天地塞米松40mg/d口服共4天M2卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2靜滴第1天21天為1療程，療程間歇14天，共6個(gè)療程，潑尼松在第3或第4療程逐漸停用環(huán)磷酰胺400mg/m2靜滴第1天美法侖(馬法蘭)4mg/(m2·d)口服第1~7天潑尼松40mg/d口服第1~7天20mg/d口服第8~14天長(zhǎng)春新堿2mg靜注第21天第二十九頁(yè)，共44頁(yè)?；颊?，女，71歲因“右髖部疼痛2月余”于先于我院骨科后轉(zhuǎn)血液科住院治療因“確診多發(fā)性骨髓瘤2月，再次化療”入院典型病例第三十頁(yè)，共44頁(yè)。現(xiàn)病史患者4月余前無(wú)誘因下感右側(cè)髖部酸脹不適，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重，無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)胸痛腰酸等不適。2月余前患者右髖部疼痛明顯加重，自覺右髖部逐漸腫脹，壓痛明顯，局部皮溫不高，不發(fā)紅，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查示右髂骨見溶骨性破壞，局部見較大軟組織腫塊。遂診為“右髂骨惡性腫瘤”收住我院骨科。第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。既往史、個(gè)人史、家族史均無(wú)殊。第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。查體神清，精神可，皮膚鞏膜無(wú)黃染。皮膚粘膜無(wú)出血點(diǎn)。雙側(cè)頜下，頸部，腋窩未及明顯腫大淋巴結(jié)。胸骨無(wú)壓痛。心肺聽診無(wú)殊。腹平軟，無(wú)壓痛反跳痛，肝脾肋下未及。T11、T12、L1椎體棘突壓痛、叩痛明顯，右髂部腫脹，無(wú)發(fā)紅，捫及約11*9cm腫塊，質(zhì)地偏硬，活動(dòng)度差，壓痛明顯，右下肢4字試驗(yàn)陽(yáng)性，右下肢肌力正常，皮膚感覺正常，足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。輔助檢查骨盆CT平掃：右髂骨惡性腫瘤考慮。髖關(guān)節(jié)MRI：右側(cè)髂骨惡性腫瘤。骨骼ECT：右側(cè)4-7前肋、左側(cè)第7前肋、多個(gè)胸腰椎、右髂骨可見放射性異常濃聚。

9.16腰椎MRI：腰1、2椎體變扁及信號(hào)異常，腰4/5椎間盤突出。第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。（）骨穿：漿細(xì)胞骨髓瘤骨髓象骨髓象描述：有核細(xì)胞增生明顯活躍，漿細(xì)胞占近2/3(漿細(xì)胞61.5%)，以成熟和小型居多；粒紅比：1，兩系造血受抑，未見原始細(xì)胞和明顯的病態(tài)造血現(xiàn)象;巨核細(xì)胞少見?；顧z：基本漿細(xì)胞骨髓瘤和缺鐵骨髓組織象描述：漿細(xì)胞異常增生，呈散在性和片狀浸潤(rùn)，細(xì)胞以幼稚型為主；粒系、紅系和巨核細(xì)胞造血中度受抑

CT引導(dǎo)下病灶穿刺病理：（右髖）小圓細(xì)胞腫瘤，傾向惡性，建議活檢，進(jìn)一步明確診斷。第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。血常規(guī)（）：百萬(wàn)/ul，，千/ul，Plt74千/ul；（）：百萬(wàn)/ul，，千/ul，Plt179千/ul():百萬(wàn)/ul，，千/ul，Plt205千/ulESR：；9.12)34mm/h（）8mm/h（）第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。Ig（g/l）+C3IgGIgAIgM9.125.6926.670.30

9.225.1118.900.3010.67.129.260.3110.137.767.560.3011.136.922.320.44第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。24小時(shí)尿輕鏈（mg/l）尿kappa輕鏈

尿LAMBDA輕鏈24h尿量9.15239050150010.9114.0050360011.1418.50501800第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。血清蛋白電泳血清蛋白電泳：9.15：白蛋白39.9%，β球蛋白，白/球：白蛋白63.8%，β球蛋白，白/球

第三十九頁(yè)，共44頁(yè)。（）β2微球蛋白Ccr:33.0ml/min,腫標(biāo)：，CA12588U/ml（）LDH98U/L（)273U/L（）肝功能：總蛋白，白蛋白，球蛋白