仿制藥的申報(bào)與審批

仿制藥的申報(bào)與審批（一）什么是仿制藥仿制藥：仿制國家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)，并收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥物品種。仿制藥的定義：與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intendeduse）上相同的一種仿制品（copy）。－－《藥品注冊管理辦法》第十二條“國家標(biāo)準(zhǔn)”－－國家為保證藥品質(zhì)量所制定。頒布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求，包括《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)、其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。范圍：中藥－9類，化學(xué)藥－6類，生物制品－15類區(qū)別與“模仿藥”（MeToo藥）指與某種已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。如：西咪替?。璈2受體阻斷劑MeToo藥：雷尼替丁、法莫替丁……“模仿藥”需按新藥申報(bào)（二）申請人資質(zhì)持有《藥品生產(chǎn)許可證》、GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請的藥品與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建藥品生產(chǎn)車間或新增劑型在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后方可提出仿制藥注冊申請新藥監(jiān)測期已屆滿專利期屆滿前2年（三）仿制藥申報(bào)限制新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告期、新藥保護(hù)期、新藥過渡期、中藥品種保護(hù)期內(nèi)的品種在中國專利期屆滿前2年可提出申請正式授予國家保密的品種（四）仿制藥的申報(bào)要求基本原則：同質(zhì)性（藥學(xué)等效、生物學(xué)等效）可替代性擇優(yōu)性仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)！根本要求：通過目標(biāo)性很強(qiáng)的確定性研究，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)等效性，而不是僅僅停留在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。仿標(biāo)準(zhǔn)的局限性：僅針對具體處方工藝的產(chǎn)品，主要解決質(zhì)量均一性的問題。措施：加大工藝可行性評估、雜質(zhì)評估要求力度（方法驗(yàn)證、批次分析、雜質(zhì)定性等）藥學(xué)等效評價(jià)：相同的活性成分相同的劑型相同的給藥途徑相同的劑量規(guī)格或濃度相同的質(zhì)量－－主藥含量、純度、均一性、穩(wěn)定性要與被仿藥一致外形、輔料、包裝等方面可不同生物等效性評價(jià)：含義：系指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異，以此評價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。具有生物等效的不同制劑，理論上可產(chǎn)生基本相同的臨床效應(yīng)。生物等效性是藥監(jiān)部門批準(zhǔn)仿制藥品的一個(gè)重要依據(jù)。方法：通過驗(yàn)證性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評價(jià)。口服固體制劑：生物等效性試驗(yàn)－－18-24例需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中藥、化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)至少為100：至少100例生物制品：III期臨床試驗(yàn)適宜的質(zhì)量控制措施原料藥、輔料的質(zhì)量制劑的處方工藝經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)關(guān)注被仿對象的選擇：對被仿制藥進(jìn)行系統(tǒng)研究評價(jià)，充分把握安全有效性信息，特別是上市后的安全性信息。選擇：首先原研企業(yè)其次是通過比較，擇優(yōu)選?。ㄎ澹┓轮扑幧陥?bào)資料《藥品注冊申請表》《藥品研制情況申請表》申報(bào)資料目錄按項(xiàng)目編號(hào)排列的申報(bào)資料（六）基本申請流程填寫《藥品注冊申請表》向省級(jí)藥監(jiān)部門報(bào)送臨床前研究資料和藥物實(shí)樣省局形式審查發(fā)受理通知書發(fā)不予受理通知書說明理由合格不合格5日內(nèi)省局藥品認(rèn)證中心申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查現(xiàn)場核查研制情況、原始資料藥檢所檢驗(yàn)樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)初步審查申報(bào)資料出具藥品檢驗(yàn)報(bào)告現(xiàn)場核查報(bào)告報(bào)送國家藥審中心，通知申請人申報(bào)資料5日內(nèi)抽樣3批30工作日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場核查5日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告省局審查資料提出審查意見符合規(guī)定不符合規(guī)定發(fā)《審批意見通知件》國家藥審中心對省局的意見和申報(bào)資料進(jìn)行審核要求申請人在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料國家藥審中心審評補(bǔ)充資料擬定技術(shù)審評意見及相關(guān)資料SFDA審批臨床試驗(yàn)批件審批意見通知件160日不完善20日批準(zhǔn)不批準(zhǔn)10日送達(dá)10日送達(dá)藥品批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)國家藥審中心進(jìn)行審核完成臨床試驗(yàn)SFDA審批審批意見通知件不批準(zhǔn)10日送達(dá)10日送達(dá)批準(zhǔn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)20日現(xiàn)場核查定義食品藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請品種的研制、生產(chǎn)情況及條件進(jìn)行實(shí)地確證，以及對品種研制、生產(chǎn)原始記錄進(jìn)行審查，并做出是否與申報(bào)資料相符評價(jià)的過程。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以委托省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門對申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行核查，對申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，并對試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。（《藥品管理法實(shí)施條例》第二十九條）藥品注冊現(xiàn)場核查

現(xiàn)場核查《藥品注冊管理辦法》第五條：省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門依法對申報(bào)藥物研制情況及條件進(jìn)行核查，對藥品注冊申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行審核，并組織對試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)?！艾F(xiàn)場考察”現(xiàn)場核釘查程序藥品注冊敢申請人申?duì)N請，報(bào)送貢《現(xiàn)場核疫查申請表題》省局受理紅5日內(nèi)對務(wù)申報(bào)資料羽和原始記銜錄進(jìn)行審戴查（原始悟資料審查叫也可與核肅查同時(shí)進(jìn)各行）確定核鐮查時(shí)間然及核查綱員，發(fā)握出《藥腸品注冊母現(xiàn)場核殺查通知泥書》。申請人可挖以提出變耐更時(shí)間及晨人員回避瘋要求省局提經(jīng)前2天辱告知被蔬核查單市位，并案通知現(xiàn)價(jià)場核查物員現(xiàn)場核查物程序申請現(xiàn)場足核查單位宜應(yīng)及時(shí)與幣確定的核縫查員聯(lián)系申請現(xiàn)如場核查勤單位應(yīng)慈做好充崇分準(zhǔn)備1、研究慢所用的設(shè)處備、儀器2、原妹始材料特（發(fā)票下、工藝興、質(zhì)量賭、穩(wěn)定呼性等所飲有涉及安的研究礦原始記捐錄、圖橡譜、照碑片）3、儀器蜘、設(shè)備的爐使用記錄4、主胃要研究蒜者應(yīng)在袍現(xiàn)場5、中試沉產(chǎn)品6、穩(wěn)繁定性研冠究樣品現(xiàn)場核僻查方法1、查看誓現(xiàn)場、詢匠問有關(guān)人雄員、調(diào)閱計(jì)相關(guān)資料宅、記錄、澇圖片等。2、核查俯員可以對泰研制的現(xiàn)落場設(shè)備、顏儀器以及鉗相關(guān)文件部、憑證和膽原始記錄附等進(jìn)行照堤相或者復(fù)竄制，作為推現(xiàn)場核查索報(bào)告的附飄件。要求被臂查單位斃負(fù)責(zé)人神在有關(guān)肆說明和稿復(fù)印件背上簽字慕。若被核查瀉單位拒絕埋回答或提詠供相關(guān)資染料，核查手組應(yīng)及時(shí)需向省局報(bào)取告，在無寸法協(xié)商的鏟情況下，陰可以停止可檢查，形吊成詳細(xì)書提面意見（館被核查單酸位負(fù)責(zé)人昆簽字或單株位蓋章，連被考核單傲位可提出漁陳述意見戀）報(bào)省局翻?，F(xiàn)場核查到方法核查重蹦點(diǎn)：（1）陜原料及餓原料藥歸、中藥鏟材的來檔源、數(shù)柿量、時(shí)天間（2）餐儀器設(shè)環(huán)備型號(hào)絕、產(chǎn)地起、性能月及相應(yīng)溜的使用覺記錄（3）試客制記錄（葉含圖譜、航底片、照害片）原始私性、與申鼠報(bào)資料的里一致性（4）后樣品量（5）捏相關(guān)人載員對研追制過程之的熟悉尚情況現(xiàn)場核查查方法3、確定照考核結(jié)果題（合格、兼不合格，火對于暫不朽能做出是穿否合格結(jié)汪論的，須胞詳細(xì)說明棉情況，提垂出具體處娛理意見）4、填寫鴨《藥品注哲冊現(xiàn)場核樓查報(bào)告表嗽》或《藥老包材生產(chǎn)例現(xiàn)場核查津表》，藥蛛品注冊現(xiàn)味場核查合殿格的應(yīng)填瓶寫《藥末品注冊現(xiàn)罵場核查表基》，所有壯表格均由理雙方相關(guān)蝕人員簽字爐，并加蓋共被考核單詠位公章。瞇藥包材生贊產(chǎn)現(xiàn)場核蛙查需要企期業(yè)整改的炕，應(yīng)提出蓬具體書面奇整改意見贊。5、3津個(gè)工作扯日將有燃關(guān)表格倉報(bào)省局現(xiàn)場核供查內(nèi)容現(xiàn)場核需查的內(nèi)慈容：藥嚇學(xué)研究樣、藥理污毒理研顏究、臨廉床試驗(yàn)跟、樣品概試制?，F(xiàn)場核湯查內(nèi)容1、人員研制的主缸要試驗(yàn)人脖員及其分奴工，是否扭具有相應(yīng)澤的專業(yè)及燈實(shí)際操作掘技能，所深承擔(dān)的試麻驗(yàn)研究的浩項(xiàng)目、研捆制時(shí)間、縱試驗(yàn)報(bào)告擺等與申報(bào)墨資料、現(xiàn)思場記錄是晶否一致，恰人員是否假為資料加鉆蓋公章單瞧位人員2、管理良制度是否貫豪徹執(zhí)行悉GLP災(zāi)、GS饒P、G鏟MP，蛾是否建墻立了與并藥品研買制質(zhì)量謀管理有夫關(guān)的制赴度及其畢執(zhí)行情墓況現(xiàn)場核查超內(nèi)容3、研拆制的設(shè)馬備、儀碑器能否滿足釣相應(yīng)研究墻的需要，葛與申報(bào)資公料、原始省記錄所載件設(shè)備型號(hào)負(fù)、性能是墓否一致。設(shè)備使用扣記錄中使敢用時(shí)間、浴內(nèi)容與原亡始記錄、興申報(bào)資料霜是否相符住。應(yīng)在電虜腦數(shù)據(jù)帆庫中儲(chǔ)監(jiān)存的內(nèi)綁容是否賀保存，羨其內(nèi)容我與原始拌記錄、位申報(bào)資真料是否環(huán)相符現(xiàn)場核著查內(nèi)容4、試制炸與研制記哈錄形式是拿否符合姻《藥品序研究實(shí)黎驗(yàn)記錄角暫行規(guī)疤定》試驗(yàn)研制服方案及其含變更、試賠驗(yàn)研制記昌錄的時(shí)間許、試驗(yàn)負(fù)毒責(zé)人、操躲作者簽名趣是否與申辟報(bào)資料一斯致工藝研糠究及其容確定的鍋工藝的影試驗(yàn)數(shù)新?lián)?、時(shí)宿間是否己與申報(bào)坊資料是借否一致供藥理毒悠理研究、站藥品標(biāo)準(zhǔn)濤研究、穩(wěn)殼定性研究鍬和注冊檢能驗(yàn)等所用學(xué)樣品的試庸制記錄、門檢驗(yàn)檢測叨記錄（包銀括照片、覺圖譜、化抄驗(yàn)單、病躺理報(bào)告）龜是否完整香，與申報(bào)仁資料是否童一致臨床試煮驗(yàn)用藥啦物的制音備研究統(tǒng)記錄與攪申報(bào)資茂料是否貌一致，隸是否在功符合G徑MP條杜件下生告產(chǎn)臨床試直驗(yàn)的試飼驗(yàn)數(shù)據(jù)初與申報(bào)魔資料是指否一致屈，CR拼F表（酸病例報(bào)載告表）車及所附壟檢驗(yàn)報(bào)貫告日期滴前后是憤否吻合兵，統(tǒng)計(jì)棟是否正訊確所有記假錄是否菌涂改，蒙修改是諒否按照頑規(guī)定修境改現(xiàn)場核末查內(nèi)容5、中試店生產(chǎn)情況卷及條件能否滿足膠生產(chǎn)需要碌，是否符挺合規(guī)定。寒申報(bào)生產(chǎn)可的樣品必務(wù)須在取得恩《藥品G呼MP認(rèn)證棚書》的車矛間生產(chǎn)，盞新開辦企昆業(yè)、新建貌藥品生產(chǎn)接車間或新監(jiān)增生產(chǎn)劑吵型的，必好須符合《喝GMP》獎(jiǎng)要求現(xiàn)場核氧查內(nèi)容6、原想料購進(jìn)謊、使用概情況化學(xué)原商料藥：只主要原炒料、中機(jī)間體購龍進(jìn)憑證可、數(shù)量直、使用雖量、剩告余量及獅購進(jìn)日矛期化學(xué)藥屈制劑：集原料藥帖的來源冊（供貨響協(xié)議、枯發(fā)票、殲藥品批鈔準(zhǔn)證明夕文件復(fù)昆印件，暫贈(zèng)送證槐明、贈(zèng)找送單位傷購買的酷發(fā)票及酷相關(guān)資屠料）、魂數(shù)量、鬧檢驗(yàn)報(bào)平告、使治用量、雜剩余量饞及購進(jìn)都日期中藥：硬藥材來室源（購行買憑證璃）、數(shù)行量、產(chǎn)負(fù)地、檢碑驗(yàn)記錄運(yùn)及購進(jìn)榴日期輔料：有所有輔洗料的來槐源、數(shù)羅量、使敬用量、餐剩余量湊及購進(jìn)省日期標(biāo)準(zhǔn)品糖、對照編品購進(jìn)棄數(shù)量、橡使用量罩及剩余詳量包裝材龜料：購譜進(jìn)發(fā)票按、證明安性文件錫、數(shù)量現(xiàn)場核賭查內(nèi)容7、樣品映試制及留限樣情況樣品的批通號(hào)及試制則量能否滿患足研究需格要，其貯皺存條件、書留樣、使咽用和銷毀挑記錄實(shí)際樣品浪量與試制祝量是否相五符8、委托墊研究合同碎及試驗(yàn)單瓶位的相關(guān)剃證明文件現(xiàn)場核擇查內(nèi)容9、抽失樣按照《憐藥品抽甚樣指導(dǎo)飽原則》州進(jìn)行抽捆樣封樣魔，并認(rèn)繞真填寫斗《藥品運(yùn)抽樣記旦錄單》令。檢查樣品閱的貯存環(huán)饒境是否符珍合要求確定抽進(jìn)樣批號(hào)完（1批顆或3批臣），檢洪查樣品揚(yáng)的內(nèi)外銳包裝及賓標(biāo)簽情哀況注意最拾小包裝深應(yīng)有標(biāo)噸簽，標(biāo)妄示生產(chǎn)勾單位與朽樣品加廈工單位倍一致核實(shí)該固批藥品餓的總量厭，隨機(jī)面抽樣（跑3倍全晴檢量，藥貴重藥制品為2聾倍全檢漫量），