什么是染色體畸變綜合征

什么是染色體畸變綜合征染色體畸變綜合征染色體病通常不伴有異常表型，故不稱為染色體畸變綜合征。二、染色體異常發(fā)生的頻率綜合許多國家的資料，大約有15%的妊娠發(fā)生流產(chǎn)，而其中一半為染色體異常所致，即約為5%-8%的胚胎有染色體異常。不過在出生前，90%以上已有自然流產(chǎn)或死產(chǎn)。流產(chǎn)愈早，有染色體異常的頻率愈高。新生兒染色體異常調(diào)查結(jié)果見表2-3。不同地區(qū)染色體異常發(fā)生的頻度相關不大，波動于0.47-0.84%之間，用表2-3中的發(fā)病率對我國新生兒中染色體異常發(fā)病率作了外推估算（表2-4）。普通成人染色體調(diào)查的資料很少。1986-1987年，我國四川省曾進行過大規(guī)模的遺傳病流行病學抽樣調(diào)查，其染色體病患者的患病率如表2-5。全屏顯示表格病名患病率21-三體性0.14第1頁共19頁其它常染色體病0.02先天性卵巢發(fā)育不全0.07先天性睪丸發(fā)育不全0.07其它染色體異常0.015總計0.315*先天性睪丸發(fā)育不全，可能因為篩查困難而數(shù)值偏低三、常染色體異常綜合證(一)三體綜合征1.先天愚型先天愚型是最重要的染色體疾病。英國醫(yī)生LangdonDown首先描述，故稱為Down綜合征(Downsydrome)。1959年，法國細胞遺傳學家Lejeune證實此病的病因是多了一個小的6組染色體(后來確定為21號)，故此病又稱為21三體綜合征。Lejeune的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了醫(yī)學遺傳學的一個重要分支一一臨床細胞遺傳學。(1)發(fā)病率：新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率約為1/800或1.25%，但男性患兒多于女性。母親年齡是影響發(fā)病率的重要因素。根據(jù)國外資料，如果一般人出生時的母親年齡平均28.2歲，則本病患兒母親平均年齡為34.4歲，如母齡20歲后為1：20，35歲后為1：300，40歲后為1：100，45歲后升至1：50。第2頁共19頁（2）臨床表現(xiàn)：先天愚型患兒出生時體重和身長偏低，肌張力低下，突出的是顱面部畸形（圖2-17）,頭顱小而圓，枕部扁平，臉圓而扁平，鼻扁平，臉裂細且上外傾斜，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時有白斑點，常見晶狀體混濁，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌樣癡呆之名由此而來），耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有多余的皮膚，由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短，手寬而肥，通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎，短小或缺小指中節(jié)，皮紋也有一定的特點（參閱第十章），腹肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝，約1/2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通、和運脈導管未閉，消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉鎖等也偶爾可見。在男性常有隱睪，睪丸有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。精神發(fā)育遲滯或智力低下（mentalretardation,MR）是本病最突出最嚴重的表現(xiàn)，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之間，高于50的很少。行為、動作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。（3）實驗室檢查：過氧化物岐化酶6?？?1）活性可增高50%，該酶基因定位2匕22，即具有基因劑量效應。此外，患者對阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿缺陷或許可以解釋智力低第3頁共19頁下、應變力差、便秘等癥狀，而免疫功能失調(diào)，如淋巴細胞和丙球蛋白減少則是患兒易感染的原因。(4)核型：核型可分為三型，各型的比例是：典型的(游離型)，即47，+21占95%;嵌合型即46/47，+21占1%-2%;易位型占3%-4%。游離型全身體細胞均多一條21號染色體，臨床癥狀典型而且顯著。由于嵌合型通常具有兩個細胞系，其癥狀表現(xiàn)取決于異常細胞所占的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕。如果三體細胞很少，則表現(xiàn)與正常人無異。易位型的核型有多種，最常見的是Dq21q，占全部易位型的54.2%,其次是21qGq,占40.9%，其它易位型5%。一般說來，易位型的癥狀比典型的要輕些，在Dq21q中，最常見的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次為13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q僅占16.6%。無論體積易位，患者雖然只有46條體，但因一條21號易位到了另一條D組或G組染色體上，加上正常的兩條21號，仍多了一條額外的21號長臂，而決定本病的關鍵區(qū)帶為21號長臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。(5)遺傳學：典型的21三體幾乎都是新發(fā)生(denovo)的，與父母的核型無關，經(jīng)是減數(shù)分裂時不分離的結(jié)果。不分主離常發(fā)生在母方生殖細胞，約占病例數(shù)的95%，另5%見于父方，而且主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。典型的21三體只有極第4頁共19頁少一部分是遺傳的，即母親是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母親實際是21三體細胞較少的嵌合體，因而她們的子女有可能獲得額外的21號染色體。男性患者不能生育，沒有遺傳給下一代的問題。嵌合型患者有兩個或兩個以上的細胞系（圖2-6）。它們是合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結(jié)果。如果第一次卵裂時發(fā)生不分離，就會產(chǎn)生47，+21和45，-21兩個細胞系。而后一種細胞是很維存活的。因此，導致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有絲分裂，所有嵌合體內(nèi)都有正常的細胞系。易位型的21三體征患者細胞中有一條易位的染色體，后者通常由一條D組或G組染色體與21號染色體長臂通過著絲粒融合（羅氏易位）而成。Dq21q易位中，55%是新發(fā)生的，45%是由于雙親之一有平衡易位。21qGq易位幾乎全部（96%）是新發(fā)生的，由遺傳而來的僅占4%。各種易位的遺傳后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒和平衡易位攜帶者三種胎兒（圖2-12）。因此，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要意義。第5頁共19頁21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遺傳學意義不完全相同。如果雙親之一為21q21平衡易位攜帶者，就沒有可能娩出表型正常的胎兒，因為他們只能產(chǎn)生三體或單體的合子。21q22q易位的遺傳后果與Dq22q相似，只是前者更多通過父親傳遞而后者多由母親傳遞得來。（6）遺傳咨詢：各種類型再發(fā)風險不同。對游離型的21三體性，再發(fā)風險率與年齡特異風險率相近（即35歲以下約為0.5%，35%歲以上約為1%）。然而，如雙親（通常是母親）之一嵌合體則風險會增加。總之，已產(chǎn)生一個21三體患兒，其再發(fā)風險0.5%,而染色體畸變的總風險為1.2%，即不排除再生產(chǎn)其它染色體異常的患兒。易位型有大約1/2的病例是新發(fā)生的，另1/2是雙親的之一平衡易位引起的。前者復發(fā)風險很小，而平衡易位導致的再發(fā)風險則可以根據(jù)經(jīng)驗估計。理論上如雙親之一為平衡易位攜帶者，產(chǎn)出患兒風險為33.3%。但實際風險低得多，這與雙親哪一方為攜帶者有關。Dq21q易位攜帶者若是母親，生產(chǎn)患兒的風險為10%-15%;如為父親，則風險為5%或更小。21q21q易位的情況與之大體相同，但易位染色體由父方傳遞的百分比較D/G易位要多，風險率在10%以下。21q21q平衡易位攜帶者的后代100%均是三體征患兒，攜帶者不宜生育。第6頁共19頁(7)預后：患者平均壽命只有16.2歲。50%的患兒在5歲以前死亡。只有8%的患者超過40歲，2.6%超過50歲。根據(jù)四川省的資料，人群中患病率僅約為再生時的1/10。2.13三體綜合征1960年Patau首先描述本病，故又稱為Patau綜合征。新生兒中的發(fā)病率約為1：25000，女性明顯多于男性。(1)臨床表現(xiàn)：患兒的畸形和臨床表現(xiàn)要比21三體性嚴重得多(圖2-18)。顱面的畸形包括小頭，前額、前腦發(fā)育缺陷，眼球小，常有虹膜缺損，鼻寬而扁平，2/3患兒有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，頜小，其它常見多指(趾)，手指相蓋疊，足跟向后突出及足掌中凸，形成所謂搖椅底足。男性常有陰囊畸形和隱睪，女性則有陰蒂肥大，雙陰道，雙角子宮等。腦和內(nèi)臟的畸形非常普遍，如無嗅腦，心室或心房間隔缺損、動脈導管未閉，多囊腎、腎盂積水等，由于內(nèi)耳螺旋器缺損造成耳聾。智力發(fā)育障礙見于所有的患者，而且程度嚴重，存活較久的患兒還有癲癇樣發(fā)作，肌張功力低下等。(2)細胞遺傳學及遺傳咨詢：80%的病例為游離型13三體，核型為46,XX(或XY)，+13，其余的則為嵌合型或易位型。嵌合型一般癥狀較輕，易位型通常以13和14號羅氏易位居多，患者有一條t(13q14q)易位染色體，核型為46,-14，第7頁共19頁+t(13q14q),其結(jié)果是多了一條13號長臂，當雙親之一是平衡易位攜帶者時，因為絕大多數(shù)異常胎兒均流產(chǎn)死亡，產(chǎn)出患兒的風險不超過5%或1%。如果雙親之一為13q13q易位攜帶者，由于只能產(chǎn)生三體或單體的合子，流產(chǎn)率達100%(3)病因及預后：與13三體發(fā)和表關的因素所知甚少，母親高齡可能是原因之一，患兒母親的平均年齡為31.6歲，父親的平均年齡為34.6歲。此外，有資料表明，79%病例妊娠于寒冷季節(jié)(9-2月)，45%的患兒在出生后一個月內(nèi)死亡，90%在6個月內(nèi)死亡，存活至3歲者少于5%，平均壽命為130天。3.18三體綜合征，1960年Edward等首先描述，故又稱為Edward綜合征(Edwardsyndrome).18三體性導致嚴重畸形，在出生后不久死亡。發(fā)病率約1：3500-8000新生兒。但在某些地區(qū)或季節(jié)明顯增高，達到1：450-800。患兒中女性：男性比為4：1。(1)臨床表現(xiàn)：患兒出生時體重低，平均僅2243g,發(fā)育如早產(chǎn)兒，吸吮差，反應弱，頭面部和手足有嚴重畸形(圖2-19)，頭長而枕部凸出，面圓，眼距寬，有內(nèi)贅眥皮，眼球小，角膜混濁，鼻梁細長，嘴小，耳位低，耳廓畸形(動物樣耳)，小頜(micrognathia),頸短，有多余的皮膚，全身骨骼肌發(fā)育異常，胸骨短，骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離第8頁共19頁等。手的畸形非常典型：緊握拳，拇指橫蓋于其它指上，其它手指互相疊蓋，指甲發(fā)育不全，手指弓形紋過多，約1/3患者為通貫掌。下肢最突出的是搖椅底足，拇趾短，向背側(cè)屈起。外生殖器畸形比較常見的有隱睪或大陰唇和陰蒂發(fā)育不良等。95%的病例有先天性心臟病，如室間隔缺損、動脈導管未閉等，這是死亡的重要原因。腎畸形，腎盂積水也很常見?；純褐橇τ忻黠@缺陷，但因存活時間很短，多數(shù)難以測量。（2）細胞遺傳學：80%患者核型為47,XY（或XX），+18;另10%患者為嵌合體，即為46，XY（或XX）/47，XY（或XX），+18;其余為各種易位，主要是18號與D組染色體的易位。雙親是平衡易位攜帶者而導致18三體征者很少。（3）預后；患兒大多在2-3個月內(nèi)死亡，平均存活71天，只有極個別病人超過兒童期。嵌合型的存活期比較長。4.其它染色體三體綜合征比較重要的有8號、22號三體綜合征等。都伴有明顯的發(fā)育畸形和智力低下。還有一系列由易位引起染色體部分三體綜合征，其臨床癥狀取決于額外染色體片段的性質(zhì)和大小。染色體部分三體性可分為兩大類：一類有某一染色體片段的三體性（重復），同時又伴有其它染色體的異常（如缺失、易位），這一類部分三體性的表型比較復雜，常兼有重復和缺失片段的某些癥狀；另一類為染色體的某一片段的單純重復或三體性，這在人類極為少見。第9頁共19頁（二）單體及部分單體綜合征整條常染色體的丟失通常是致死的，因而極為罕見，但確有小染色體（如21號）完全丟失的報告。由于易位、環(huán)形成或缺失導致的染色體部分單體則比較多見?，F(xiàn)以5q-綜合征，即貓叫綜合征為介紹如下。貓叫綜合征（5q-綜合征）為最見的缺失綜合征，其發(fā)病率估計為1：50000，女性多于男性。患嬰的哭叫聲非常似小貓的咪咪聲，故得名?；純好娌壳樗坪軝C靈，但實則智力低下非常嚴重（智商常低于20），發(fā)育遲滯也很明顯。常見的臨床表現(xiàn)還有小頭、滿月臉、眼裂過寬、內(nèi)眥贅皮、下頜小且后縮（圖2-20）。約20%患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損和動脈導管未閉等?；颊叩娜旧w缺失片段大小不一。癥狀主要由5P15的缺失引起?；兌鄶?shù)是新發(fā)生的。由染色體片段的單純?nèi)笔Вòㄖ虚g缺失）的占80%，不平衡易位引起的占10%，環(huán)狀染色體或嵌全體則比較少見，由親代染色體重排導致的5p-綜合征不多見。患者的死亡率低，許多能活到成年。四、性染色體異常綜合征（一）性別和性染色體第10頁共19頁.性別的決定人類有X和Y兩種性染色體，但決定個體的表型性別是丫染色體。從臨床上看，除個別例外，凡有丫者皆為男性，否則均為女性。因為丫染色體上有決定睪丸發(fā)育的睪丸決定因子?&$t1$determiningfactor,TDF)，而睪丸的存在決定了個體的性別。.乂染色體的失活女性有兩條乂染色體而男性只有一條，但女性乂染色體的基因產(chǎn)物并未比男性多1倍。這種男女X連鎖基因產(chǎn)物相等的現(xiàn)象在遺傳學一稱為劑量補償(dosagecompensation)。對這一現(xiàn)象的解釋是：雖然女性有兩條X染色體，但其中一條是失活的，結(jié)果無論男女都只有一條有功能的X染色體。英國遺傳學家MaryLyon在1961年首先提出了上述乂染色體失活假說，即Lyon假說，其要點是：①雌性哺乳動物細胞內(nèi)只有一條乂染色體有活性，另一條失活并固縮，后者在間期細胞表現(xiàn)為性染色質(zhì);②失活發(fā)生在胚胎的早期;③失活是隨機的，即失活的乂染色體既可來自父親也可來自母親，但一個細胞某條X-旦失活，由該細胞繁衍而來的子細胞都具有同一條失活的乂染色體。后知，乂染色體失活發(fā)生在囊胚期，約在妊娠16天左右。Lyon學說可以解釋許多遺傳現(xiàn)象，但經(jīng)典的Lyon假說不能解釋何以核型為XO的Turner綜合征患者會有各種異常，又何以多乂患者還會有各種癥狀，而且X越多癥狀越嚴重?？傻?1頁共19頁見，為保證正常的發(fā)育，至少在胚胎發(fā)育的某一時期需要雙份乂染色體上的基因。現(xiàn)在知道，失活的一條XX染色體上的基因并非全都失活，這方面已有一些證據(jù)。如已知Xg血型基因、尋常牛皮癬基因等是不失活的。有作者還提出，丫染色體有一些與乂染色體型基因同源的基因，這樣，正常男性或女性都有兩份這類基因，但XO患者缺少一份而乂乂乂患者有三份，因之都有表型異常。失活的乂染色質(zhì)在間期呈固縮狀態(tài)，稱為乂染色質(zhì)(X-chromatin)。在口腔頰粘膜細胞或其它細胞中都可以用簡單的染色方法查見(圖2-21)。乂染色質(zhì)的數(shù)目是乂染色體數(shù)目減1。這樣，當懷疑有乂染色體異常時，可以通過用性染色質(zhì)檢查作出初步診斷。例如，乂染色質(zhì)在XO時為0,正常女性為1,XXY患者為1,XXX患者為2。(二)性染色體數(shù)目異常綜合征.Klinefelter綜合征(Klinefeltersyndrome)又稱為先天性睪丸發(fā)育不全或原發(fā)小睪丸癥?；颊咝匀旧w為乂乂丫，即比正常男性多了一條乂染色體，因之本亦常稱為XXY綜合征。Klinefelter綜合征的發(fā)病率相當高，男性新生兒中達到1.2。根據(jù)白種人的資料，身高180cm的男性患病率為1/260,在精神病患者或刑事收容機構(gòu)中為1/100,在因不育而就診者中約為1/20。臨床表現(xiàn)為睪丸小而質(zhì)硬，曲細精管第12頁共19頁萎縮，呈玻璃樣變。由于無精子產(chǎn)生，故97%患者不育?；颊吣行缘诙哉靼l(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，如無胡須，體毛少，陰毛分布如女性，陰莖龜頭小等，約25%的患者有乳房發(fā)戶（圖2-22）?；颊呱聿母?。四肢長，一部分患者（約1/4）有智力低下，一些患者還有精神異常及患精神分裂癥傾向。實驗室檢查可見雌激素增多，19-黃體酮增高，激素的失調(diào)與患者的女性化可能有關。絕大多數(shù)患者的核型為47，乂乂丫。大約有15%患者為兩個或更多細胞系的嵌合體，其中常見的為46,XY/47,XXY；46,XY/48,XXXY。額外的X是由于親代減數(shù)分裂時X染色體不分離的結(jié)果。用睪丸酮治療可以收到一定的效果，它可促使第二性征發(fā)良并性病患者的心理狀態(tài)。.XYY綜合征在男嬰中的發(fā)生率為1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超過180cm,偶爾可見隱睪，睪丸發(fā)育不全并有精過程障礙和生育力下降，尿道下裂等，但大多數(shù)男性可以生育。XYYj體易于興奮，易感到欲望不滿足，厭學，自我克制力差，易產(chǎn)生攻擊性行為。XYY核型是父親精子形成過程中第二次減數(shù)分裂時發(fā)生Y染色體不分離的結(jié)果。第13頁共19頁.Turner綜合征又稱為45,X或45,XO綜合征、女性先天性性腺發(fā)育不全或先天性卵巢發(fā)育不全綜合征。在新生女嬰中的發(fā)病率約為0.2-0.4,但在自發(fā)流產(chǎn)胚胎中Turner綜合征的發(fā)生率可高達7.5%.患者表型為女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有瞼下垂及內(nèi)眥贅皮等，上頜突窄，下頜小且后縮，口角下旋呈鯊魚樣嘴，頸部的發(fā)際很低，可一直伸延到肩部，約50%患者有蹼頸，即多余的翼狀皮膚，雙肩徑寬，胸寬平如盾，乳頭和乳腺發(fā)育差，兩乳頭距寬，肘外翻在本病十分典型（圖2-23），第四、第五掌骨短而內(nèi)彎，并常有指甲發(fā)育不全。嬰兒期腳背有淋巴樣腫，十分特殊。泌尿生殖系統(tǒng)的異常主要是卵巢發(fā)育差（索狀性腺），無濾泡形成，子宮發(fā)育不全，常因原發(fā)性閉經(jīng)來就診。由于卵巢功能低下患者的陰毛稀少，無腋毛，外生殖器幼稚。此外，大約有1/2患者有主動脈狹窄和馬蹄腎等畸形。Turner綜合征的核型除典型的45，X（約占55%）外，還有各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型。最常見的是嵌合型46，XX/45，X和46,X,i（Xq）。一般說來，嵌合型的臨床表現(xiàn)較輕，而有丫染色體的嵌合型可表現(xiàn)出男性化的特征，身材矮小和其它Turner癥狀主要是由X短臂單體性決定的，但卵巢發(fā)育不全與不育則更多與長臂單體性有關。第14頁共19頁Turner綜合征的發(fā)病機理是雙親配子形成過程中的不分離，其中約75%的染色體丟失發(fā)生在父方，約10%的丟失發(fā)生在合子后早期卵裂時。除少數(shù)患者由于嚴重畸形有新生兒期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被檢出。其智力發(fā)育障礙也較輕，應用激素在14歲以前開始治療可以促進第二性征和生殖器官的發(fā)育，月經(jīng)來潮，心理狀態(tài)改變，但不能促進長高，個別患者可生育。4.47，XXX和X女性本病又稱為超雌(superfemale)。發(fā)病率約為0.8或1/22500多數(shù)具有三條乂染色體的女性無論外形、性功能與生育力都是正常的，只有少數(shù)患者有月經(jīng)減少、繼發(fā)閉經(jīng)或過早絕經(jīng)等現(xiàn)象。大約有2/3病智力稍低，并有患精神病傾向。除了47,XXX外，一些患者的核型為嵌合型，即47,XXX/46,XXoXXX患者的母親生育年齡平均約增高4歲。這表明不分離主要發(fā)生在母親一方。少數(shù)患者有4條甚至5條X染色體。一般來說，乂染色體愈多，智力損害和發(fā)育畸形愈嚴重。(三)性染色體的結(jié)構(gòu)畸變.乂染色體的結(jié)構(gòu)異常常見的X染色體結(jié)構(gòu)異常有各種缺失、易位和等臂染色體。它們的臨床表現(xiàn)多樣，主要取決于第15頁共19頁涉及乂染色體上的哪些區(qū)段異常，因為不同的區(qū)段載有的基因不同，缺失導致的癥狀也不同。Wyss等曾作一Turner綜合征的核型與癥狀關系圖。有助于了解乂染色體結(jié)構(gòu)異常的表現(xiàn)(圖2-24)。(1)X短臂缺失(XXp-)：Xp遠端缺失病人有諸如身材矮小等Turner綜合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。乂染色體長臂等染色體5/,(乂6］的臨床表現(xiàn)與此類似，因為也缺失了整個短臂。(2)X長臂缺失(XXq-)：缺失在q22以遠者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征。缺失范圍較大，包括長臂近端者，有性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其客觀存在體征。乂染色體等臂染色體513)］與此類似。Xq中間缺失累及413-426者性腺功能正常，但有其它體征，可見中段缺失與Turner體征出現(xiàn)有關。通常部分缺失、形成環(huán)狀或等臂染色體的X均選擇性地失省事，從而保證有一條正常的X。(3)易位：當乂染色體與常染色體發(fā)生平衡易位時，由于基因平衡的保持，一般不會產(chǎn)生癥狀，此時失活的正常的X染色體。但如平衡易位斷點在q12-q26時，有活性的X在該區(qū)被第16頁共19頁分為兩部分，就會導致性腺發(fā)育異常。此外，如常染色體節(jié)段易位到乂染色體產(chǎn)生不平衡易位時，多數(shù)產(chǎn)生雙著絲粒染色體，其表型取決于Xp或乂4上斷裂點的位置。.脆性乂染色體綜合征本世紀初一些學者注意到智力下患者中邏輯性多于女性。1943年Martin和Bell在一個家系兩代人中發(fā)現(xiàn)11名邏輯性患者和兩名輕度智力低下的女性，認為該家系智力低下是與X連鎖的，因此X連鎖智力低下又稱為Martin-Bell綜合征。1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發(fā)現(xiàn)了長臂具有隨體和呈細絲狀次縊痕的乂染色體。后來，Sortherland證明細絲位位于X染色體長臂2區(qū)7帶(Xq27)。它在低葉酸培養(yǎng)條件下表達，并提出了脆性部位(franilesite)的概念?，F(xiàn)今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為乂染色體(fragileX,fraX)(圖2-25)，而它所導致的疾病稱為脆性乂染色體綜合征。(1)發(fā)病率：本病在邏輯性中的發(fā)病率為1/1000?1/1500，僅次于先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%?20?為本