第4講 胰島β細(xì)胞功能評估

胰島β細(xì)胞功能評估2021/10/101一、胰島素的合成與分泌過程

胰島素原(PI)(含86AA，包含-分子Ins和-分子C肽)32/33裂環(huán)前胰島素65/66裂環(huán)前胰島素脫31、32前胰島素脫64、65前胰島素胰島素+C肽(31AA)△正常情況下胰島素原及中間代謝產(chǎn)物僅占7%~9%PC3PC22021/10/102

二、正常情況下β細(xì)胞分泌胰島素的模式：

△在靜脈注射Ｇ的情況下：

●可分為兩個時相：第一、二時相，

●第一時相在Ｇ刺激后1-2分鐘即可產(chǎn)生，10分鐘內(nèi)結(jié)束。

●第二時相在30分鐘內(nèi)達高峰，60~120分鐘內(nèi)結(jié)束

●第一時相的作用：

減少肝糖輸出 ①有效抑制餐后高血糖

增加肝臟對Ｇ的攝取 ②減少ＦＦＡ生成

抑制胰高糖素分泌 ③減少胰島素抵抗

抑制脂肪分解

2021/10/103△在口服Ｇ或平時進餐后由于血糖上升比較緩慢

●血漿胰島素高峰在正常人多出現(xiàn)在30分鐘或45~60分鐘，而不出現(xiàn)在0~10分鐘，所以稱為早期分泌。

●高峰后的分泌曲線稱為后期分泌。△糖尿病患者β細(xì)胞功能受損早期表現(xiàn)主要是第一時相消失，按著是第二時相分泌量增加和分泌峰值的后移。

2021/10/104三、胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能評估的重要性

●是了解ＤＭ的發(fā)生、發(fā)展，預(yù)測ＤＭ的預(yù)后的重要指標(biāo)；●是臨床上制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨傅闹匾罁?jù)；

●是臨床上對ＤＭ分型的依據(jù)之一：１型ＤＭ的“低平曲線”；２型ＤM的“高峰后移”

2021/10/105四、β細(xì)胞功能的評估手段

●血糖的測定

●血漿Ins、C肽和PI的測定

●結(jié)合各種刺激射放試驗

●臨床上常用口服葡萄糖試驗進行測定

75g兒童1.75g／kg

2021/10/106五、β細(xì)胞功能評估的時機問題

●排除感染、酮癥酸中毒等應(yīng)急狀態(tài)●注意“高糖毒性”的影響，一般要求空腹血糖<7.0mmol/L以下再做評估，否則評估的結(jié)果不能真實反映β細(xì)胞功能?！耜悾兀?，20y

新發(fā)病時(并酮癥酸中毒)Ｃ肽釋放試驗結(jié)果

0h=0.101h=0.122h=0.153h=0.13

用胰島素治療(ＣＳＳⅡ)后半年，復(fù)查Ｃ肽釋放試驗：

0h=0.421h=0.942h=1.833h=0.90●使用胰島素治療時，應(yīng)測Ｃ肽作為評估指標(biāo)。

2021/10/107

六、評估中胰島素和Ｃ肽測定問題

●目前采用RIA測定的是免疫活性胰島素或Ｃ肽，其中包含胰島素原及中間代謝產(chǎn)物。●正常情況下胰島素原僅占免疫活性胰島素的7-9％，對真胰島素影響不大。2021/10/108

●在DM人群：北京醫(yī)科大報導(dǎo)：28%本DM中心：31%，最高可達40%●在IGT患者：PI占20%左右，甚至在NGT糖尿病的高危人群中PI也有明顯升高。●應(yīng)以真胰島素和C肽的測定作為評估指標(biāo)。2021/10/109七、完美的β細(xì)胞評估方法應(yīng)該既反應(yīng)胰島素分泌的多少，又反應(yīng)其達峰的時限。胰島β細(xì)胞功能評估中的困難

1.胰島素分泌方式的復(fù)雜性

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A、胰島素分泌量和分泌時相的變化

●從NGT→IGT→DM的演變過程中反映β細(xì)胞功能的分泌模式變化較為復(fù)雜:●先是第一時相減弱或消失?！癜粗诙r相分泌量的增加及分泌峰值的后移，然后是第二時相無峰值出現(xiàn)。●最后第二時相基礎(chǔ)分泌也消失。●在分泌量方面：

Ins分泌的量不等同于β細(xì)胞功能，因為量相同不等同于分泌達峰時間相同。2021/10/1011

B、受糖負(fù)荷和胰島素抵抗(IR)雙重刺激調(diào)節(jié)

●糖負(fù)荷越大，

IR越嚴(yán)重

●因此，胰島素分泌量低不等同于β細(xì)胞功能差

C、機體對食物中營養(yǎng)成分和藥物刺激的胰島素分泌反應(yīng)不同：

如對胰高糖刺激有反應(yīng)，對G刺激不一定有反應(yīng)等。Ins分泌量越大2021/10/10122、胰島素測定的不確定性

●Ins測定方法變異性大，重復(fù)性差；●胰島素原及中間分解產(chǎn)物的影響；

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八、β細(xì)胞胰島素分泌功能臨床評估1、血糖水平：

●是β細(xì)胞功能最直接反映，任何血糖升高都意味著Ins缺乏(相對或絕對)?！竦遣⒎侨魏窝撬揭粯拥摩录?xì)胞功能都一樣，因為受IR和Ins分泌能力的影響?！窨傮w：2TDM>1TDM；IR↑>IR↓●臨床上FBS>10或口服藥物后仍>8mmol/L，建議用Ins治療。2021/10/10142、血漿胰島素水平(1)空腹血漿胰島素或C肽：

A、在非DM病人可用于判斷胰島素抵抗，

B、結(jié)合血糖水平粗略評估胰島素缺乏：·DM人群，血糖高而胰島素水平正常，提示已有Ins相對不足；·如Ins低于正常水平則表示嚴(yán)重缺乏；·C肽水平：不受外源Ins的影響；正?？崭笴肽水平：0.3~1.3Pmol/L

如空腹<0。2Pmol/L,高糖刺激后<0.51Pmol/L,提示功能很差，結(jié)合起病情況考慮為1TDM

2021/10/1015(2)第一時相胰島素分泌(AIR)：

·方法：G：25g；0、3、4、5、8、10min·正常人高峰可達250~300μU/mlIGT 200μU/ml DM <50μU/ml ·優(yōu)點：可早期發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞功能受損、可預(yù)測DM的發(fā)生·缺點：A、受IR的影響，在評估時應(yīng)調(diào)整IR的影響后再評估比較

B、餐后2小時血糖≥180mg/dl者AIR已消失，因此很難用于評估中、晚期DM病人。

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(3)胰島素峰值(IP)與基礎(chǔ)值(IO)的比值：(即釋放效試驗曲線)

·正常人在糖負(fù)荷后Ins水平比基礎(chǔ)值升高6倍→8倍，低于5倍可能有損害·不同的人峰值出現(xiàn)時間不同再加上Ins測定的不穩(wěn)定性 ·IP/IO高于正常不一定就是“亢進”如IGT者大于NGT，原因是受IR的影響。價值明顯↓2021/10/1017

(4)糖負(fù)荷后胰島素曲線下面積：

·只反映胰島素的分泌的量，不反映峰值；·同樣受IR的影響；·不能區(qū)分曲線下面積相同但達峰時間不同的正常人和2TDM人的區(qū)別；·在IGT常提示“亢進”；·有人提出：胰島素釋放曲線的形態(tài)有時比面積大小更重要；2021/10/10183、精氨酸刺激試驗：·5克精氨酸測0、2、3、4及5分鐘時血漿胰島素；·0min與2-5min均值之差大小來反映β細(xì)胞功能；·對該刺激有反應(yīng)不一定對G有反應(yīng)；

4、胰高糖素刺激試驗：

·1mg胰高糖素測0、6分鐘C肽或Ins值；

·該法常用于1TDMβ細(xì)胞功能評估；

2021/10/1019△綜上述臨床常用評估β細(xì)胞功能的方法，仍各自有不同的缺點：

1、不能達到分泌量和達峰值時限的完整反映；

2、均受胰島素抵抗的影響；

3、對精氨酸、胰高糖素有反應(yīng)不一定對G有反應(yīng)。

2021/10/1020九、科研工作中的β細(xì)胞功能的評估：

1、高糖紺夾技術(shù)；

2、微小模型計算法；

3、胰高糖素刺激試驗；

4、精氨酸刺激試驗；

2021/10/10215、糖負(fù)荷后胰島素增值與血糖增值的比值：△I30/△G30：

是公認(rèn)的較好的β細(xì)胞功能指數(shù)之一，主要用于反映早期胰島素分泌功能

缺點：

·不能用于比較Ins分泌曲線比較平坦的人群β細(xì)胞功能；

·同樣受IR的影響。

2021/10/10226、靜脈葡萄糖注射第一時相Ins分泌：(見前)

7、空腹?fàn)顟B(tài)下PI/IRI比值：

·正常7-9%；

·由NGT→IGT→DM發(fā)展過程中該比值進行性增加與β細(xì)胞功能變化相似；

·該比值的升高，可能是DM發(fā)生的指標(biāo)之一。

2021/10/10238、穩(wěn)態(tài)模型：—HOMA—β細(xì)胞功能指數(shù)：20×FIns

FBG－3.5

·該公式是對FIns/FBG這一簡單公式的修正；

·也可能會高估β細(xì)胞的功能

因為β細(xì)胞功能衰竭，只有在糖負(fù)荷刺激下才能充分顯示，空腹?fàn)顟B(tài)只能都分反應(yīng)。

·同樣受IR的影響。

·＝2021/10/1024

△在比較大型的流行病學(xué)研究中仍有重要的價值，包括UKPDS研究仍是用HOMA，

·另一個優(yōu)點是：僅涉及空腹血糖及FIns的胰島素敏感指數(shù)，使之在β細(xì)胞功能評價中可同時調(diào)整胰島素敏感性的影響，而結(jié)果更近于真實。2021/10/10259、空腹及糖刺激后血漿胰島素的比值：

·包括IO/GO、I30/G30、I60/G60、I120/G120；

·有資料表明該方法與臨床的符合率并不高于空腹?fàn)顟B(tài)，包括FIns/FBG、HOMA-B等。特別是在IGT者；

·同樣受IR的影響。

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十、合理運用現(xiàn)行評估方法：

1、要精心選擇合適的研究對象：

·若用AIR最好避開AIR已經(jīng)消失