2023重癥新冠合并感染的臨床流行病學（完整版）

2023重癥新冠合并感染的臨床流行病學（完整版）一、 新冠VS感染從2019年末我們開始接觸COVID-19到現(xiàn)在，陸續(xù)有COVID-19合并感染的研究見諸于報道。2020年初，就有學者提出"新冠合并感染”的概念,當時提岀的感染分為兩類，一類是早期出現(xiàn)的感染，另一類是晚期岀現(xiàn)的感染，演變到現(xiàn)在可以總結為"共感染"和"繼發(fā)感染"這兩個概念［1,2］。多數(shù)文獻中將"共感染"定義為入院48h內合并的感染繼發(fā)感染為入院48h后合并的感染。新冠患者為什么容易合并感染呢？COVID-19可直接引起淋巴細胞減少，而重型和危重型COVID-19患者會使用大量激素和免疫抑制劑，使免疫功能進一步受到抑制，患者更容易獲得感染。也有學者提出新的理念，即肺的微生物組。人體正常的肺有一組固定的微生物群，但在新冠病毒感染后又有其他細菌、病毒、真菌參與其中，人體內的微生物組也在不斷變化，這種變化會出現(xiàn)兩種結果,一種是一旦合并其他病原體感染后，后續(xù)的診斷和治療將面臨巨大挑戰(zhàn)；另一種是當新冠病毒與其他病原體感染后，病原體之間相互作用，會引起肺的免疫失調和病情加重。二、 新冠VS共感染2020年初國內外均面臨著新冠疫情的暴發(fā)，在初期總結了很多關于共感染繼發(fā)感染的數(shù)據，但由于當時醫(yī)療擠兌比較嚴重，完善病原學檢查的患者數(shù)量很少。2020年發(fā)表的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析納入了30項研究共3834例COVID-19住院患者，其中77%是來自中國的數(shù)據，其他數(shù)據來自美國、西班牙、新加坡和泰國。分析發(fā)現(xiàn)，細菌共感染占7%,而ICU中細菌共感染占14%;病毒感染占3%,真菌感染也有3個研究報道[3]。在所有患者中，細菌共感染的發(fā)生率并不太高(<4%),但ICU患者細菌共感染的發(fā)生率很高，將近20%[4]o前述薈萃分析納入的數(shù)據大部分來自于中國，細菌共感染的病原體包括肺炎支原體肺炎、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、粘質沙雷菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、屎腸球菌。另外一項研究納入了132例共感染病例,包括血瀰口肺部感染，其中最主要的病原體是金葡菌。這也提示了國內和國外細菌共感染病原體的差別，總體來看，細菌共感染符合社區(qū)獲得性肺炎的病原譜。2022年12月至2023年2月我中心共收治123例重癥COVID-19患者，入院48h內均行氣管鏡檢查，并送檢BALFmNGS檢測，結果發(fā)現(xiàn)，在收治的患者中，細菌共感染發(fā)生率達22%,病原體主要為鏈球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、MRSA,曲霉共感染發(fā)生率為17.9%;另外，免疫抑制宿主發(fā)現(xiàn)CMV和PCP的共感染。人體感染新冠病毒后，前期是病毒復制階段，之后進入免疫應答階段，如果患者能夠恢復，則病情好轉康復，但在起病7~10d岀現(xiàn)炎癥風暴，可能會進展為重癥。目前已有大量循證醫(yī)學證據證實，給予COVID-19患者早期抗炎治療可以改善預后。但是共感染會影響抗炎強度的選擇和抗炎方案的制訂。因此，重癥COVID-19患者入院后應盡快完善BALF及血病原學檢查,判斷細菌感染可采用mNGS、培養(yǎng)、PCR等方法，真菌感染則借助于GM試驗、涂片、mNGS檢測，病毒感染則通過PCR進行判斷。若無明確共感染證據，及時啟動抗炎治療。三、新冠VS繼發(fā)感染1-新冠繼發(fā)感染的危險因素2020年意大利米蘭一項單中心研究納入了731例在院COVID-19患者(包括普通型、重型和危重型),結果發(fā)現(xiàn)這些患者繼發(fā)感染的發(fā)生率為9.3%，其中，血流感染的發(fā)生率為7.9%，下呼吸道感染的發(fā)生率為3%;出現(xiàn)繼發(fā)感染的中位時間為12d(8.5~16.5d);使用免疫調節(jié)藥物的患者岀現(xiàn)繼發(fā)感染的中位時間為9d(7~17d\亞組分析顯示，基線淋巴細胞低(<0.7x109/L)或基線氧合指數(shù)低(<200mmHg),更容易出現(xiàn)繼發(fā)感染⑸。2020年國內一項多中心研究納入上海、湖北武漢、安徽銅陵三個城市共476例COVID-19患者，比較患者之間的臨床特征、實驗室檢查、影像學和治療情況。根據癥狀嚴重程度、胸部CT顯示的受累情況、氧合指數(shù)下降及呼吸支持情況分為四組，結果發(fā)現(xiàn)，患者病情越重，越容易出現(xiàn)繼發(fā)感染［6］。2020年上海華山醫(yī)院開展的一項研究納入38例重型和危重型COVID-19患者，大部分為氣管插管和氣管切開，其中57.89%(22/38)的患者出現(xiàn)了繼發(fā)感染，多因素分析發(fā)現(xiàn)，有創(chuàng)機械通氣是繼發(fā)感染的高危因素，并且發(fā)生繼發(fā)感染的患者住院時間明顯延長，而且預后不良[7]。文獻報道,所有住院患者繼發(fā)細菌感染發(fā)生率為3.7%~21.9%,重癥C0VID-19繼發(fā)感染發(fā)生率為38.6%~47.5%,繼發(fā)細菌感染的高危因素包括使用免疫調節(jié)藥物、機械通氣、基線淋巴細胞計數(shù)偏低、急性腎損傷使用CRRT等⑷。2.新冠繼發(fā)感染的病原學有學者總結了繼發(fā)感染的病原譜，該綜述文章共納入28項觀察性研究5047例COVID-19住院患者（包括ICU和非ICU患者）,總體繼發(fā)細菌感染16%其中銅綠假單胞菌感染占21.1%肺炎克雷伯菌感染占17.2%,金黃色葡萄球菌感染占13.5%，大腸桿菌感染占10.4%，嗜麥芽窄食單胞菌感染占3.1%;繼發(fā)真菌感染6.3%,其中煙曲霉感染最常見，PJP僅有個案報道。繼發(fā)感染發(fā)生的中位時間為入院10d和入ICU9d[8]e實際上，繼發(fā)感染即為院內感染，尤其是重型和危重型COVID-19患者，臨床應結合不同ICU或不同中心的流行病學情況進行分析。在我中心2022年12月至2023年2月收治的123例重癥COVID-19患者中，入院48h完善氣管鏡和BALF檢測,在入院第5~8天根據患者病情復查氣管鏡和BALFO結果發(fā)現(xiàn)繼發(fā)感染的發(fā)生率高達40.3%,主要病原體為CRAB、紋帶棒桿菌、克雷伯菌、大腸埃希菌、假單胞菌、MRSA。此夕卜，繼發(fā)曲霉感染占13%。四、新冠合并真菌感染COVID-19合并侵襲性曲霉病(IA)并不少見。C0VID-19合并肺曲霉病(CAPA)病例在2020年早期首先在中國被報道,隨后在不同地區(qū)疫情集中暴發(fā)期間相繼被報道不同國家ICU患者CAPA的發(fā)病率有所不同［9］。另有研究發(fā)現(xiàn)侵入性機械通氣患者CAPA發(fā)病率為4.9%,死亡率高達61.6%。COVID-19合并毛霉病(CAM)在印度2021年早期的第二波疫情中獲得關注。兩種嚴重的繼發(fā)真菌感染均伴隨高死亡率和不良預后［9］。2021年5月印度報道超過1500例CAM病例，宣布COVID-19合并毛霉病的流行。同年7月印度報道2826例鼻-眼眶-中樞毛霉病病例，超過45000人罹患CAM。同年12月印度的研究顯示COVID?19住院患者中CAM發(fā)病率為0.27%［9］。為什么COVID-19患者容易合并侵襲性真菌感染？可能與下列因素有關［10］:①患者因素，包括糖尿病、免疫抑制宿主、高齡等因素；②環(huán)境因素,如ICU住院、留置導管、廣譜抗生素的使用、免疫調節(jié)治療等；③病毒因素,新冠病毒破壞能力強，損傷腸和肺上皮細胞，造成屏障破壞，腸道菌群移位；此外,病毒感染還會導致炎癥反應失調，淋巴細胞減少，免疫細胞功能耗盡。這些因素都使COVID-19患者更易合并侵襲性真菌感染。關于COVID?19繼發(fā)侵襲性念珠菌病的報道并不少見，其易患因素包括：病毒侵襲導致腸道屏障破壞，使病原體移位；血液內管路(深靜脈置管、PICC）相關血流感染,以及各種免疫調節(jié)藥物使用等。C0VID-19繼發(fā)念珠菌感染的發(fā)病時間為入院平均7天，發(fā)病率為0.03%-10%,病死率＞50%;血清G試驗、血培養(yǎng)、宏基因組等均可用于協(xié)助診斷。COVID-19繼發(fā)侵襲性曲霉菌病也有報道,其發(fā)生與曲霉感染的危險因素有關，例如實體器官移植、造血干細胞移植、粒細胞缺乏、原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷、使用免疫抑制劑等。COVID-19繼發(fā)曲霉感染的發(fā)病率為1.7%~34.4%,病死率高。需要注意的是,我們在臨床接診的患者以及文獻報道的COVID-19合并曲霉感染患者,并沒有典型的臨床表現(xiàn)（包括影像學表現(xiàn)），早期很難發(fā)現(xiàn)，因此對病原體的識別是重點，GM試驗、培養(yǎng)、宏基因組等有助于協(xié)助診斷，尤其是BALFGM試驗，對于明確診斷甚為重要。我中心統(tǒng)計的132例COVID-19中有2例合并毛霉感染。90%的關于COVID-19合并毛霉感染的報道來自印度。印度是糖尿病大國,人群的血糖控制較差，經濟欠發(fā)達，且當?shù)丨h(huán)境潮濕悶熱,病原體更容易繁殖,所以印度COVID-19合并毛霉感染的報道較多,但文獻報道的患病率也僅為0.27%。COVID-19合并毛霉感染的危險因素主要包括血糖控制差、糖尿病酮癥酸中毒、糖皮質激素的使用、新冠病毒對免疫功能的影響等[11]o毛霉的侵襲力和播散性很強,患者通常預后不良。目前有關COVID-19合并肺泡子菌感染的文獻多為個案報道，通過這些文獻報道總結新冠合并肺孑包子菌感染可以分為三類,分別為氣道內定植、再感染、合并感染。定植是指肺孑包子菌在氣道內的量較少,患者主要臨床表現(xiàn)仍以C0VID-19為主，對肺孑包子菌不進行干預,患者臨床結局好轉，考慮為肺孑包子菌在氣道內定植。再感染是指經過前期治療，C0VID-19病情好轉甚至已經出院,但后續(xù)患者再次出現(xiàn)急性感染狀態(tài)，此時考慮繼發(fā)肺孑包子菌感染。這種情況很難與C0VID-19相鑒別。所以早期識別病原體極為重要。當C0VID-19合并肺孑包子菌感染時，肺泡子菌的載量會很高，通過臨床資料難以鑒別是否合并該感染，常發(fā)生于免疫抑制宿主［12］。通常合并肺孑包子菌感染引起的重癥肺炎患者預后差。五、新冠合并病毒感染新冠合并病毒感染需要識別是入院48h內合并的病毒感染，還是社區(qū)來源的病毒，如呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒等。對于基礎免疫受損宿主，要注意其病毒來源，尤其是CMV感染。我們在治療C0VID-19患者過程中，監(jiān)測病原學變化時發(fā)現(xiàn)有相當_部分患者最后在BALF中找到了HSV-1。這也使我們困惑，該病毒為什么會出現(xiàn)？前期入院時沒有但后續(xù)出現(xiàn)了，是否需要干預?新冠病毒本身會引起IFN-1減少,而且還會導致大量免疫細胞的消耗,因此出現(xiàn)先天免疫和適應性免疫都下降；對于一些肥胖或〃大脖子〃表現(xiàn)的患者，本身就可以引起IL-6和IFN-1的下調。此外,對于重型和危重型C0VID-19患者，會使用大量激素和免疫制劑，尤其在疾病初期。在上述因素的共同作用下，患者的免疫狀態(tài)下降，對病毒的防御能力減低,導致HSV-1再激活。文獻報道有超過40%的患者會出現(xiàn)HSV-1的再激活，25%有創(chuàng)機械通氣的COVID-19患者岀現(xiàn)下呼吸道HSV-1再激活，30%重癥COVID-19患者出現(xiàn)HSV-1血癥，其中62%出現(xiàn)HSV-1感染癥狀［13］。CMV感染在免疫抑制宿主中很容易出現(xiàn)，我們接診的患者中有大部分是腎移植術后患者，其中腎移植1年后合并CMV感染的患者相對較多，這些患者抗病毒治療后病毒載量有一過性下降，但停藥后一段時間病毒會再復制。一項多中心觀察性研究納入了493例ICU患者，結果發(fā)現(xiàn)血CMV陽性率高達24%其中34.1%患者接受更昔洛韋治療。文獻總結的血CMV感染的高危因素包括繼發(fā)細菌感染、有創(chuàng)機械通氣、血小板計數(shù)和SAPSII評分［14］。六、小結重癥COVID?19共感染發(fā)生率高,早期應完善BALF及血病原學,指導抗炎策略制訂。重癥患者入ICU第5~8天應根據病情復查BALF、血等的病原學，及時判斷繼發(fā)感染，根據情況下調/停止抗炎治療?；A淋巴細胞計數(shù)偏低、中重度ARDS及IPPV患者，應警惕繼發(fā)感染。在發(fā)病過程中,尤其要注意識別哪些患者有繼發(fā)真菌感染的高危因素，必要情況下早期予以預防性抗真菌治療。對于共感染、繼發(fā)感染，應注意選擇能快速、準確識別病原體的診斷方法(mNGS、PCR、培養(yǎng)、涂片、GM試驗等)，早期進行診斷。參考文獻HoqueMN,AkterS,MishuID,etal.Microbialco-infectionsinCOVID-19:Associatedmicrobiotaandunderlyingmechanismsofpathogenesis[J].MicrobPathog,2021,156:104941.RipaM,GalliL,PoliA,etal.SecondaryinfectionsinpatientshospitalizedwithCOVID-19:incidenceandpredictivefactors[J].ClinMicrobiolInfect,2021,27⑶:451-457.LansburyL,LimB,BaskaranV,etal.Co-infectionsinpeoplewithCOVID-19:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JInfect,2020,81(2):266-275.WestbladeLF,SimonMS,SatlinMJ.BacterialCoinfectionsinCoronavirusDisease2019[J].TrendsMicrobiol,2021,29(10):930-941.treatment,andoutcomes[J].NewMicrobiol,2021,44(2):71-83.treatment,andoutcomes[J].NewMicrobiol,2021,44(2):71-83.RipaM,GalliL,PoliA,etal.SecondaryinfectionsinpatientshospitalizedwithCOVID-19:incidenceandpredictivefactors[J].ClinMicrobiolInfect,2021,27(3):451-457.FengY,LingY,BaiT,etal.COVID-19withDifferentSeverities:AMulticenterStudyofClinicalFeaturesfJ].AmJRespirCritCareMed,2020,201(11):1380-1388.ZhangH,ZhangY,WuJ,etal.RisksandfeaturesofsecondaryinfectionsinsevereandcriticalillCOVID-19patients[J].EmergMicrobesInfect,2020,9(1):1958-1964.ChongWH,SahaBK,AnanthakrishnanRamani,etal.State-of-the-artreviewofsecondarypulmonaryinfectionsinpatientswithCOVID-19pneumonia[J].Infection,2021,490:591-605.HoeniglM,SeidelD,SpruteR,etal.COVID-19-associatedfungalinfections[J].NatMicrobiol,2022,7(8):1127-1140.ChiurloM,MastrangeloA,RipaM,etal.InvasivefungalinfectionsinpatientswithCOVID-19:areviewonpathogenesis,epid