第六章芳酸及其酯類藥物的分析

芳酸類非甾體抗炎藥屬于非選擇性的前列腺合成酶COX抑制劑COXCOX-1COX-2COX-3保護胃黏膜、血壓降低發(fā)熱、炎癥、疼痛功能不清楚芳酸類藥物：水楊酸、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪甲酸。

目前一頁\總數(shù)四十頁\編于九點主要內(nèi)容典型芳酸類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鑒別試驗

特殊雜質(zhì)及檢查方法

含量測定方法

4123目前二頁\總數(shù)四十頁\編于九點主要內(nèi)容典型芳酸類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1水楊酸類鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯乙酸類芳基苯酸類其他非甾體類抗炎藥目前三頁\總數(shù)四十頁\編于九點水楊酸類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1阿司匹林

Aspirin2對氨基水楊酸鈉

PAS-Na3雙水楊酯

Salsalate4二氟尼柳

Diflunisal目前四頁\總數(shù)四十頁\編于九點結(jié)構(gòu)式阿司匹林Aspirin對氨基水楊酸鈉PAS-Na雙水楊酯Salsalate二氟尼柳

Diflunisal目前五頁\總數(shù)四十頁\編于九點鄰氨基苯甲酸類結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

甲芬那酸

mefenamicacid目前六頁\總數(shù)四十頁\編于九點鄰氨基苯乙酸類結(jié)構(gòu)與性質(zhì)雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium目前七頁\總數(shù)四十頁\編于九點芳基丙酸類結(jié)構(gòu)與性質(zhì)布洛芬

Ibuproen酮洛芬Ketoprofen目前八頁\總數(shù)四十頁\編于九點其他非甾體抗炎藥物尼美舒利Nimesulide對乙酰氨基酚Paracetamol目前九頁\總數(shù)四十頁\編于九點結(jié)構(gòu)特點1234分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強度各有不同均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中羧基直接與苯環(huán)相連除了酸性基團外，各自具有本身的官能團目前十頁\總數(shù)四十頁\編于九點理化性質(zhì)1234

酸性：其強度與取代位置和其他取代基影響

水解性可用于鑒別；如反應(yīng)快速且定量進(jìn)行，可定量

吸收光譜特性

基團或元素特征，如P-OH,芳伯胺,二苯甲酮等紫外、紅外特征光譜，可用于鑒別和本類藥物制劑的含量均勻度、溶出度等檢查。目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于九點主要內(nèi)容鑒別試驗

2化學(xué)鑒別試驗光譜鑒別色譜鑒別目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于九點配位化合物(紫堇色)赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性(堿性)溶液1.水楊酸反應(yīng)(與FeCl3反應(yīng))鑒別試驗堿式苯甲酸鐵鹽丙磺舒目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于九點鑒別試驗2.酚羥基反應(yīng)(與FeCl3反應(yīng))目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于九點鑒別試驗3.縮合反應(yīng)H2SO4，-H2O+橙色HOOCH3ONO2NO2HNNH2目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于九點鑒別試驗4.重氮化-耦合反應(yīng)具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均能發(fā)生此反應(yīng)。目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于九點5.分解產(chǎn)物的反應(yīng)Aspirin鑒別試驗?zāi)壳笆唔揬總數(shù)四十頁\編于九點鑒別試驗6.氧化反應(yīng)

甲芬那酸加濃H2SO4溶解，與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍(lán)色，隨即變棕綠色。

甲芬那酸

mefenamicacid目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于九點鑒別試驗7.特征元素的反應(yīng)7.1氯元素雙氯芬酸鈉Na2CO3高溫，熾灼灰化Cl-7.2硫元素

尼美舒利高溫分解H2S目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于九點9.IR吸收光譜8.UV特征吸收最大、最小吸收波長吸收度兩波長的吸收度比值比較被測物質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的IR光譜是否一致鑒別試驗ChP2010版采用IR對這類藥物進(jìn)行鑒別目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于九點水楊酸的IR吸收光譜圖目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于九點主要內(nèi)容特殊雜質(zhì)及檢查方法

3阿司匹林對乙酰氨基酚甲芬那酸目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于九點Aspirin的特殊雜質(zhì)的由來與方法檢查AcetylSalicylicAcid副產(chǎn)物SAASAAspirin生產(chǎn)工藝目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于九點由苯酚生成的特殊雜質(zhì)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯Aspirin的特殊雜質(zhì)的由來與方法檢查目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于九點

SA熾灼殘渣苯酚易碳化物溶液的澄清度

重金屬AspirinAspirin有關(guān)物質(zhì)控制方法目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于九點溶液的澄清度：檢查碳酸鈉溶液中的不溶物

檢查苯酚和三種酯：醋酸苯酯，水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯

原理：雜質(zhì)Na2CO3試液中不溶，而阿司匹林溶于Na2CO3試液。

水楊酸雜質(zhì)的檢查

檢查方法：比色法（與一定量的水楊酸對照液比較）

反應(yīng)原理：與FeCl3溶液生成有顏色的物質(zhì)。

HPLC法(P208)自身對照法:供試品溶液稀釋液(0.5%)比較限量標(biāo)準(zhǔn)：除水楊酸外，其它有關(guān)物質(zhì)的峰面積和不得大于對照峰的面積Aspirin有關(guān)物質(zhì)控制方法目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于九點Mefenamicacid有關(guān)物質(zhì)檢查甲芬那酸2,3-二甲基苯胺(具有中樞神經(jīng)毒性和肝毒性)2,3-二甲基苯胺檢查方法：GC,標(biāo)準(zhǔn)品對照法比較色譜峰峰面積,限度為0.01%GC條件:PEG-20M，對照品采用恒溫150℃，供試品采用程序升溫目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于九點Paracetamol有關(guān)物質(zhì)檢查對氨基酚：HPLC,外標(biāo)法其他有關(guān)物質(zhì)：HPLC,自身對照法,色譜條件同含量測定對氯苯乙酰胺:HPLC,外標(biāo)法,因極性低,色譜條件不同于含量測定目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于九點主要內(nèi)容含量測定方法

4基于藥物結(jié)構(gòu)中游離羧酸的酸性和芳環(huán)紫外吸收特性

原料藥：酸堿滴定分析

制劑的溶出度、含量均勻度等定量測定：UV

制劑含量測定：UV-Vis,HPLC目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于九點以Aspirin(ASA)及其制劑為例

苯甲酸 pKa4.20

Aspirin pKa3.49 水楊酸 pKa2.98酸性較強羧酸鄰位-OH是吸電子基團；分子內(nèi)形成氫鍵，增加分子極性。因此，可采取直接滴定法1.酸堿滴定法

Acid-basetitrationmethod

目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于九點1.1直接滴定法pKa

3~6

的藥物溶于中性乙醇，可直接用NaOH滴定液滴定pKa

6~9

的藥物要用非水溶液滴定法目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于九點中性乙醇：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差。

乙醇呈酸性，滴定時會消耗NaOH滴定液。

乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程水解。

本法特點：簡單、快速;酯鍵水解干擾(需快速滴定)，酸性雜質(zhì)干擾(如SA);本法專屬性較差，若SA不合格，不宜采用本法。1.1直接滴定法目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于九點1.2水解后剩余滴定法

USP23方法：取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH滴定液(0.5mol/L)50.0ml，煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4滴定液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的NaOH(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的ASA。優(yōu)點：消除了酯鍵水解的干擾 缺點：酸性雜質(zhì)干擾

目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于九點1.3兩步滴定法用于Aspirin片劑的含量測定片劑中含有酸性穩(wěn)定劑水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid為了避免這些酸類的干擾，采用兩步滴定法目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于九點第二步

剩余滴定法第一步

NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc1.3兩步滴定法目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于九點片劑含量測定結(jié)果的計算

剩余滴定法

1.3兩步滴定法目前三十六頁\總數(shù)四十頁\編于九點1.4雙相滴定法Ch.P2005用于苯甲酸鈉的測定:苯甲酸鈉易溶于水，滴定產(chǎn)物苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法。HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙橙紅色目前三十七頁\總數(shù)四十頁\編于九點

2.柱分配色譜-紫外分光光度法ASAcapsule

等制劑除用上述兩步滴定法外，最好用色譜法，可以分離酸性雜質(zhì)和輔料以及穩(wěn)定劑等，經(jīng)分離后同時測定ASA與SA

如USP用柱分配色譜-UV測定ASACapsule目前三十八頁\總數(shù)四十頁\編于九點硅藻土3g+NaHCO3液2ml玻璃棉供試品的氯仿溶液1、5ml、25ml氯仿洗脫（中性或堿性物