中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)課件第二章藥物代謝動力學(xué)

中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)課件第二章藥物代謝動力學(xué)第一頁，共59頁。內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥物消除動力學(xué)

一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系

一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化

維持量負(fù)荷量5/14/2023第二頁，共59頁。教學(xué)基本要求掌握：膜兩側(cè)pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及其有關(guān)運(yùn)算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對藥物作用的影響；掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復(fù)給藥的動力學(xué)及其計算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。5/14/2023第三頁，共59頁。Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)5/14/2023第四頁，共59頁。DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination5/14/2023第五頁，共59頁。第一節(jié)第二章DrugTransport藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)5/14/2023第六頁，共59頁。一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散濾過5/14/2023第七頁，共59頁。簡單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散5/14/2023第八頁，共59頁。1．簡單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)5/14/2023第九頁，共59頁。酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+5/14/2023第十頁，共59頁。Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH5/14/2023第十一頁，共59頁。A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量1015/14/2023第十二頁，共59頁。某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？問題5/14/2023第十三頁，共59頁。腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2.濾過（Filtration）5/14/2023第十四頁，共59頁。毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過5/14/2023第十五頁，共59頁。3．主動轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)

逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：5/14/2023第十六頁，共59頁。4．易化擴(kuò)散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特異性載體Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead順濃度梯度，不耗能5/14/2023第十七頁，共59頁。藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二節(jié)5/14/2023第十八頁，共59頁。從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸1．吸收(Absorption)5/14/2023第十九頁，共59頁。胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 小腸 100大腸 Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度5/14/2023第二十頁，共59頁。首過消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物5/14/2023第二十一頁，共59頁。（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被動擴(kuò)散＋過濾吸收快而全5/14/2023第二十二頁，共59頁。（3）呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速。因為：肺泡表面積100-200m2血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)（4）經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。5/14/2023第二十三頁，共59頁。藥物從血循到達(dá)作用、儲存、代謝、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood5/14/2023第二十四頁，共59頁。脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution5/14/2023第二十五頁，共59頁。血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“l(fā)ongerhalf-life”5/14/2023第二十六頁，共59頁。DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding5/14/2023第二十七頁，共59頁。血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成5/14/2023第二十八頁，共59頁。胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障（Placentalbarrier）5/14/2023第二十九頁，共59頁。3.代謝（生物轉(zhuǎn)化)

Metabolism,Biotransformation代謝部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎5/14/2023第三十頁，共59頁。PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性活性或藥物親脂親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式5/14/2023第三十一頁，共59頁。藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

細(xì)胞色素P450單氧化酶系5/14/2023第三十二頁，共59頁。藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐藥)交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。 藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日5/14/2023第三十三頁，共59頁。排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式5/14/2023第三十四頁，共59頁。LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄5/14/2023第三十五頁，共59頁。體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章第三節(jié)5/14/2023第三十六頁，共59頁。一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服5/14/2023第三十七頁，共59頁。hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs5/14/2023第三十八頁，共59頁。二、多次給藥Constantrepeatedadministrationofdrugs

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life5/14/2023第三十九頁，共59頁。藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程87.5%94%97%5/14/2023第四十頁，共59頁。藥物消除動力學(xué)EliminationKinetics第二章第四節(jié)5/14/2023第四十一頁，共59頁。

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)血漿藥物濃度時間零級一級零級一級5/14/2023第四十二頁，共59頁。低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級

混合速率動力學(xué)5/14/2023第四十三頁，共59頁。藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五節(jié)5/14/2023第四十四頁，共59頁。血漿藥物濃度消除一半所需時間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級消除動力學(xué):t1/2=0.5C0/k一級消除動力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變5/14/2023第四十五頁，共59頁。單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）5/14/2023第四十六頁，共59頁。體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C三、表觀分布容積（Volumeofdistribution）設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度的比例常數(shù)5/14/2023第四十七頁，共59頁。DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42L5/14/2023第四十八頁，共59頁。

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義5/14/2023第四十九頁，共59頁。

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度2.吸收速度：比較

Tmax

絕對生物利用度：F=100%AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相對量

相對生物利用度：5/14/2023第五十頁，共59頁。同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品5/14/2023第五十一頁，共59頁。藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化DosagedesignandOptimization第二章第六節(jié)5/14/2023第五十二頁，共59頁。一、靶濃度（targetconcentration）安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物