2022腦膠質(zhì)瘤治療指南解讀-放療篇

腦膠質(zhì)瘤診療指南解讀放療篇01腦膠質(zhì)瘤概述HGG放療02LGG放療03室管膜瘤放療04復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤放療05放射性腦損傷06目錄腦膠質(zhì)瘤概論Overviewofglioma第一部分腦膠質(zhì)瘤發(fā)病概況腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5～8/10萬5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌近年來發(fā)病率逐漸上升趨勢(shì)腦膠質(zhì)瘤的病理類型共分為四類星型細(xì)胞腫瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤混合性膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤室管膜瘤WHO腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)WHO將腦膠質(zhì)瘤分為4級(jí)WHOI級(jí)為良性，包括相對(duì)局限性生長的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤和室管膜下星形細(xì)胞瘤WHOII級(jí)為低度惡性，主要為彌漫性星形細(xì)胞瘤WHOIII級(jí)主要為間變型星形細(xì)胞瘤WHOIV級(jí)

為多形性腦膠質(zhì)母細(xì)胞WHOI-II低級(jí)別膠質(zhì)瘤WHOIII-IV高級(jí)別膠質(zhì)瘤腦膠質(zhì)瘤臨床綜合診療流程RT,radiotherapy;PCV,procarbazine,lomustineandvincristineregimen;TMZ,temozolomide;BSC,bestsupportivecare;HFRT,hypofractionatedradiotherapy;KPS,Karnofskyperformancestatus;TTF,tumor-treatingfields.高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放射治療Radiotherapyforhigh-gradeglioma第二部分放療靶區(qū)及聯(lián)合放化療GBM：放療和TMZ同步應(yīng)用3級(jí)膠質(zhì)瘤：存在1p/19q聯(lián)合缺失的患者,放療聯(lián)合PCV化療是一線治療方案放療劑量推薦總劑量54-60GyRadiotherapyforHGGHGG放療時(shí)機(jī)術(shù)后盡早放療放療技術(shù)調(diào)強(qiáng)放射治療HGG放射治療的時(shí)機(jī)高級(jí)別膠質(zhì)瘤生存時(shí)間與放療開始時(shí)間密切相關(guān)術(shù)后早期放療能有效延長患者生存期強(qiáng)烈推薦術(shù)后盡早（術(shù)后2-6周）開始放療SUNMZ,etal.Survivalimpactoftimetoinitiationofchemoradiotherapyafterresectionofnewlydiagnosedglioblastoma[J].JNeurosurg,2015,122(5):1144-50HGG放射治療技術(shù)推薦采用三維適形放射治療或適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)常規(guī)分次，適形放療技術(shù)可提高靶區(qū)劑量覆蓋率、適形度及對(duì)正常組織保護(hù)，縮小不必要照射體積，降低并發(fā)癥（2級(jí)證據(jù))放療前圖像驗(yàn)證是放療質(zhì)控不可缺少的環(huán)節(jié)。MerchantTE,KunLE,WuS,etal.PhaseIItrialofconformalradiationtherapyforpediatriclow-gradeglioma[J].JClinOncol,2009,27(22):3598-604HGG放療靶區(qū)高級(jí)別膠質(zhì)瘤放療靶區(qū)爭議至今，其焦點(diǎn)主要是最初的臨床靶區(qū)（clinicaltargetvolume，CTV）是否需要包括瘤周水腫區(qū)。美國腫瘤放射治療協(xié)會(huì)（TheRadiationTherapyOncologyGroup，RTOG）推薦CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2cm區(qū)域，給予46Gy，縮野后CTV2需在大體腫瘤靶區(qū)（grosstargetvolume，GTV）外擴(kuò)2cm，劑量為14Gy。HGG放療靶區(qū)2021年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南推薦MRIT1增強(qiáng)或T2-FLAIR異常信號(hào)為GTV，外擴(kuò)1～2cm形成CTV；如果考慮水腫區(qū)，建議包括在一程CTV1中（46Gy/23f），二程增量區(qū)（14Gy/7f）CTV2僅包括殘余腫瘤和/或術(shù)后瘤腔并適當(dāng)外擴(kuò)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)：靶區(qū)是否包括水腫區(qū)，在腫瘤控制和生存期上無明顯差異。ChangEL,AkyurekS,AvalosT,etal.Evaluationofperitumoraledemainthedelineationofradiotherapyclinicaltargetvolumesforglioblastoma[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2007,68(1):144-50.GilbertMR,WangM,AldapeKD,etal.Dose-densetemozolomidefornewlydiagnosedglioblastoma:arandomizedphaseIIIclinicaltrial[J].JClinOncol,2013,31(32):4085-91.HGG放療靶區(qū)歐洲癌癥研究和治療組織（EuropeanOrganisationforthe

ResearchandTreatmentofCancer，EORTC）推薦的CTV設(shè)定并不強(qiáng)調(diào)一定要包括所有瘤周水腫區(qū)。靶區(qū)勾畫原則是在安全的前提下，盡可能保證腫瘤照射劑量60Gy，靶區(qū)勾畫應(yīng)參考術(shù)前/后MRI，正確區(qū)分術(shù)后腫瘤殘存與術(shù)后改變，預(yù)判腫瘤侵襲路徑，在臨床實(shí)踐中醫(yī)師應(yīng)根據(jù)靶區(qū)位置、體積、患者年齡、KPS評(píng)分等因素綜合考慮，靈活運(yùn)用以上關(guān)于靶區(qū)設(shè)定的建議，平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關(guān)系。HGG放療劑量放療劑量：推薦放射治療照射總劑量為54～60Gy常規(guī)分次，腫瘤體積較大和/或位于重要功能區(qū)及3級(jí)膠質(zhì)瘤，可適當(dāng)降低照射總劑量（1級(jí)證據(jù)）盡管三維適形放射治療或適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)具有提高靶區(qū)適形度、減少正常組織受量，最大限度縮小照射體積，能夠給予靶區(qū)更高的放療劑量，但提高劑量后的療效尚未得到證實(shí)，盲目提高照射總劑量或分次量，應(yīng)慎重。CabreraAR,KirkpatrickJP,AbreraAR,FiveashJB,etal.Radiationtherapyforglioblastoma:ExecutivesummaryofanAmericanSocietyforRadiationOncologyEvidence-Based

ClinicalPracticeGuideline[J].PractRadiatOncol,2016,6(4):217-25HGG聯(lián)合放化療

(GBM)GBM：強(qiáng)烈推薦成人初治者放療聯(lián)合替莫唑胺（75mg/m2）同步化療，并隨后6周期替莫唑胺（150-200mg/m2）輔助化療，在放療中和放療后應(yīng)用替莫唑胺，顯著延長患者生存期（1級(jí)證據(jù)），這一協(xié)同作用在MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化患者中最為明顯（2級(jí)證據(jù)）。StuppR,MasonWP,VanbentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma[J].NEnglJMed,2005,352(10):987-96.HegiME,DiserensAC,GorliaT,etal.MGMTgenesilencingandbenefitfrom

temozolomideinglioblastoma[J].NEnglJMed,2005,352(10):997-1003HGG聯(lián)合放化療

(3級(jí)膠質(zhì)瘤)3級(jí)膠質(zhì)瘤：對(duì)于存在1p/19q聯(lián)合缺失的患者對(duì)化放療更敏感（1級(jí)證據(jù))，放療聯(lián)合PCV（甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿）化療是一線治療方案（1級(jí)證據(jù)）。研究替莫唑胺、放療、1p/19q聯(lián)合缺失三者關(guān)系的２項(xiàng)大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行，中期結(jié)果顯示：對(duì)于無1p/19q聯(lián)合缺失者，放療聯(lián)合12個(gè)周期替莫唑胺化療，顯著改善患者生存期。VandenBentMJ.JClinOncol,2013,31(3):344-50.CairncrossG,JClinOncol,2013,31(3):337-43.JClinOncol,2006,24(18):HGG聯(lián)合放化療

(3級(jí)膠質(zhì)瘤)IDH野生型伴或不伴TERT啟動(dòng)子區(qū)突變患者，臨床預(yù)后最差，應(yīng)提高放化療強(qiáng)度，在2級(jí)膠質(zhì)瘤中也同樣存在這樣的現(xiàn)象?？傊?，3級(jí)膠質(zhì)瘤放療應(yīng)根據(jù)患者具體情況，包括一般狀態(tài)、分子病理和治療需求等采用個(gè)體化治療策略，治療選擇包括放療聯(lián)合PCV方案/替莫唑胺多種治療模式，及參加臨床試驗(yàn)等YangP,CaiJ,YanW,etal.ClassificationbasedonmutationsofTERTpromoterandIDHcharacterizessubtypesingradeII/IIIgliomas[J].NeuroOncol,2016,18(8):1099-108.低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤放射治療Radiotherapyforlow-gradeglioma第三部分RadiotherapyforLGG年齡腫瘤切除情況分子病理GTVCTV低級(jí)別45-54GyIDH野生型低級(jí)別膠質(zhì)瘤（2021版WHO分類定義4級(jí)星形細(xì)胞瘤）需提高劑量到59.4～60Gy02靶區(qū)確定03放療劑量危險(xiǎn)因素01低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療適應(yīng)證、最佳時(shí)機(jī)、放療劑量等存在爭議，目前通常根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高低來制訂治療策略LGG危險(xiǎn)因素年齡≥40歲、腫瘤未全切除，腫瘤體積大，術(shù)前神經(jīng)功能缺損，IDH野生型等是預(yù)后不良因素。對(duì)于腫瘤未全切除或年齡≥40歲的患者，推薦積極行早期治療。年齡<40歲且腫瘤全切除的患者，可選擇密切觀察,但應(yīng)綜合考慮患者病情和分子病理后慎重決定。DanielsTB,BrownPD,FeltenSJ,etal..IntJRadiatOncol

BiolPhys,2011,81(1):218-24.NaborsLB,PortnowJ,AmmiratiM,etal.JNatlComprCancNetw,2017,15(11):1331-45.ShawEG,BerkeyB,CoonsSW,etal.JNeurosurg,2008,109(5):835-41.LGG靶區(qū)確定GTV主要是根據(jù)手術(shù)前/后MRIT2-FLAIR異常信號(hào)區(qū)域，正確區(qū)分腫瘤殘留和術(shù)后改變尤其重要。CTV：推薦以GTV外擴(kuò)1～2cm作為低級(jí)別膠質(zhì)瘤的CTVLGG放療劑量推薦低級(jí)別膠質(zhì)瘤放療總劑量為45-54Gy，分次劑量1.8～2.0Gy（1級(jí)證據(jù)）對(duì)于IDH野生型低級(jí)別膠質(zhì)瘤（2021版WHO分類定義4級(jí)星形細(xì)胞瘤）需提高劑量到59.4～60Gy，隨著適形調(diào)強(qiáng)放療和分子分型在臨床普遍應(yīng)用，適度提高放療劑量（54～59.4Gy）有助于延長患者生存期。對(duì)于分子病理定義的星形細(xì)胞瘤或MGMT啟動(dòng)子非甲基化患者。分次劑量超過2Gy會(huì)增加發(fā)生遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)（2級(jí)證據(jù)）ShaweE,JClinOncol,2002,20(9):2267-76;LiuY.RadiatOncol,2021,16(1):157;LiuY.Cancer,2021;KleinM.Lancet,2002,360(9343):室管膜瘤放射治療Radiotherapyforependymoma第四部分室管膜瘤放射治療手術(shù)是室管膜腫瘤首選治療方法，腫瘤全切后多數(shù)學(xué)者主張無需輔助治療。室管膜瘤部分切除和間變性室管膜瘤是放療適應(yīng)證（3級(jí)證據(jù)）。對(duì)放療后短期復(fù)發(fā)或年幼不宜行放療者，可以選擇化療作為輔助治療，但療效并不確定。室管膜腫瘤術(shù)后３周，需行全腦全脊髓MRI和腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查，無腦和脊髓腫瘤播散證據(jù)者，選擇局部放療，反之則推薦全腦全脊髓放療（3級(jí)證據(jù)）RodriguezD,CheungMC,HousriIN,etal.JSurgRes,2009,156(2):340-51;MerchantTE.LancetOncol,2009,10(3):258-66;周良輔.中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南(2015)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(07):485-509.室管膜瘤放射治療局部放療：根據(jù)手術(shù)前/后MRI確定腫瘤局部照射范圍，通常采用增強(qiáng)T1或T2-FLAIR異常信號(hào)為GTV，CTV為GTV外擴(kuò)1～2cm，分次劑量1.8～2.0Gy/次，顱內(nèi)腫瘤總劑量54～59.4Gy，脊髓區(qū)腫瘤劑量45Gy,如果腫瘤位于脊圓錐以下時(shí)，總劑量可以提高至60Gy.全腦全脊髓放療：全腦包括硬腦膜以內(nèi)的區(qū)域，全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊，全腦全脊髓照射總劑量36Gy，每次1.8～2.0Gy，后續(xù)顱內(nèi)病灶區(qū)縮野局部追加劑量至54～59.4Gy，脊髓病灶區(qū)追加劑量至45Gy。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤放射治療RadiotherapyforRecurrentglioma第五部分復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤放射治療評(píng)估復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤再程放療安全性時(shí)，應(yīng)充分考慮腫瘤位置及大小。對(duì)于較小的復(fù)發(fā)病灶，回顧性研究多采用立體定向放射外科治療或低分次立體定向放射治療技術(shù)。傳統(tǒng)的常規(guī)分次放療研究多集中在體積相對(duì)較大的復(fù)發(fā)病灶，由于復(fù)發(fā)前多接受過放療，再次放療劑量的疊加可能會(huì)造成腦組織的嚴(yán)重?fù)p傷，應(yīng)充分考慮腦組織耐受性和放射性腦壞死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示：放療聯(lián)合貝伐珠單抗及替莫唑胺，能延長部分患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。CabreraAR.IntJRadiatOncolBiolPhys,2013,86(5):873-9;LawrenceYR.IntJRadiatOncolBiolPhys,2010,76(3Suppl):S20-7；BootheD.NeuroOncol,2013,15(9):1257-63;MinnitiG.JNeurooncol,2015,122(3):559-66.放射性腦損傷Radiationbraininjury第六部分放射線腦損傷分類放療對(duì)腦組織損傷依據(jù)發(fā)生的時(shí)間和臨床表現(xiàn)分為三種不同類型：急性（放療中或放療后6周內(nèi)）亞急性(放療后6周至6個(gè)月）晚期（放療后數(shù)月至數(shù)年）急性和亞急性放射線損傷急性和亞急性放射損傷可能為血管擴(kuò)張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現(xiàn)為顱高壓征象，如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫且可逆，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇可緩解癥狀，在MRI上有時(shí)表現(xiàn)出彌漫性水腫；亞急性放射性腦損傷表現(xiàn)為嗜睡和疲勞，通?？稍跀?shù)周內(nèi)自愈，必要時(shí)予以皮質(zhì)類固醇類藥物以控制癥狀晚期放射線損傷晚期放射反應(yīng)常常是進(jìn)行性