COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展

COPD的氣道炎癥及治療進(jìn)展目前一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD的定義COPD﹙ChronicAbstructivePulmonaryDisease)

☆是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病

☆氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展

☆與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)．目前二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

COPD主要累及肺臟，但也可引起全身的不良效應(yīng)．

FEV1/FVC<70%目前三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD的氣道炎癥目前四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)慢性支氣管炎細(xì)支氣管炎肺氣腫COPD炎癥存在于肺臟各部位目前五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD:

以炎癥為核心的

多因素構(gòu)成的疾病結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣流受限炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高:IL-8,TNF-α,LTB-4和氧化劑引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯狀細(xì)胞增生/黏膜化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無(wú)力萎縮失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強(qiáng)氣道炎癥粘液分泌過(guò)多粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜損傷AGNAgusti.RespiratoryMedicine2005;99:670-682SRD-2010-SS-01-0772目前六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)受損的呼吸道黏膜PKJefferyScanningelectronmicrographshowingbacterialdamagetotheciliaandepithelium目前七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)黏膜下層黏液的分泌腺目前八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)* p<0.001肺功能降低與氣道黏液分泌的相關(guān)性252010無(wú)黏液黏液慢性黏液分泌

FEV1

下降(ml/year)0155-5*Vestboetal.AmJRespirCritCareMed.1996May;153(5):1530-5目前九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD中CD8+T淋巴細(xì)胞在小氣道的浸潤(rùn)SaettaAmJRespirCritCareMed.1999Nov;160(5Pt2):S17-20目前十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)氣流受限和CD8+T-細(xì)胞滲透的相關(guān)Saetta

M

etal.AmJRespirCritCareMed.1998Mar;157(3Pt1):822-6CD8+(細(xì)胞數(shù)/mm2)FEV1(%預(yù)期的)1000001105070904002008006006080100p <0.01目前十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)氣道上皮的中性粒細(xì)胞Saettaetal.1997目前十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)對(duì)照吸煙者重度COPDTuratoetal.AJRCCM2002吸煙伴重度COPD患者氣道內(nèi)白細(xì)胞增加目前十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)FEV1快速減退與痰中性粒細(xì)胞水平增加相關(guān)Stanescuetal.Thorax1996>30<201000中性粒細(xì)胞(%)9020-308060705040FEV1

減退(ml/年)**p<0.01目前十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)肺泡區(qū)的巨噬細(xì)胞Saetta.2002目前十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)組織和肺泡腔的巨噬細(xì)胞與肺氣腫的關(guān)系巨噬細(xì)胞(x107/m2

表面積)肺氣腫%0060200050003000205040100040001030組織氣腔Retamalesetal.AmJRespirCritCareMed.2001Aug1;164(3):469-73目前十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD患者的杯狀細(xì)胞

Saettaetal.AJRCCM2000目前十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)氣道杯狀細(xì)胞與氣流受限相關(guān)Saettaetal.AJRCCM2000FEV1/FVC(%)杯狀細(xì)胞/mm210050070609080102030p =0.002目前十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)LTB-4在吸煙者及COPD患者的痰液里的水平Profitaetal.AmJPhysiolCellPhysiol.2000Oct;279(4):C1249-58605423LTB-4(ng/ml)1 * p=0.001

** p=0.009***對(duì)照組COPD患者組吸煙組目前十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD患者氣道平滑肌增厚不吸煙COPDSaetta.1998目前二十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)氣道平滑肌增厚與氣流受限相關(guān)

Saettaetal.AJRCCM1998氣道平滑肌增厚(μm)FEV1(占預(yù)計(jì)值%)400401030206080100120p =0.009目前二十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)COPD肺部炎癥“溢出”，

產(chǎn)生全身炎癥和全身效應(yīng)肺癌外周肺炎癥缺血性心臟病心力衰竭骨質(zhì)疏松糖尿病代謝綜合征正色素性貧血抑郁全身炎癥IL-6,IL-1β,TNF-α骨骼肌萎縮惡液質(zhì)急性時(shí)相蛋白:C反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D“溢出”

BarnesandCelli,

EurRespirJ2009骨骼肌萎縮惡液質(zhì)急性時(shí)相蛋白:C反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D全身炎癥IL-6,IL-1β,TNF-α缺血性心臟病心力衰竭抑郁骨質(zhì)疏松糖尿病代謝綜合征正色素性貧血目前二十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)死亡率↑生活質(zhì)量↓氣道炎癥↑

肺功能加快下降反復(fù)急性加重COPD:多種臨床特征

－以急性加重和疾病進(jìn)展為核心WedzkhaJA,etal.Lancet2007;370:786-796目前二十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)肺功能越差的患者，急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高24FEV1(L)2.52.00.50<1.251.25–1.54>1.542.403.01.5COPD急性加重/年2.501.0S.Burgeetal.ERJ2003;21:46s31目前二十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)發(fā)生急性加重的患者，運(yùn)動(dòng)耐力越差

COPD急性加重對(duì)患者感知的主觀結(jié)果的影響急性加重者=140無(wú)急性加重者=70基線急性加重6個(gè)月12個(gè)月基線6個(gè)月12個(gè)月CoteCGetal.Chest2007;131:696-704目前二十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)頻繁發(fā)生急性加重的患者，生活質(zhì)量更差無(wú)1次≥2次FEV1＜50%FEV1＞50%所有P=0.0432P=0.2448P=0.1346P=0.0231P=0.329P=0.00477無(wú)急性加重急性加重LlorCetal,IntJClinPract2008;62(4):585–592目前二十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)Donaldsonetal.Thorax2002;57:847-52109例COPD患者為期4年研究，急性加重對(duì)肺功能的影響頻發(fā)加重，每年下降4.22%非頻發(fā)加重，每年下降3.59%頻繁的COPD急性加重加速疾病進(jìn)展FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234年目前二十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)急性加重發(fā)生更頻繁，程度更嚴(yán)重，

均會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)1.00.20.00102030405060時(shí)間（月）AP<0.0002BP=0.069CP<0.0001生存概率組A

無(wú)急性加重的患者組B 發(fā)生過(guò)1-2次急性加重，且需要入院治療的患者組C

急性加重>3次的患者1.00.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率P<0.0001(2)NSNSP=0.005P<0.0001時(shí)間（月）組(1)

無(wú)急性加重的患者組(2) 急性加重，需急診治療但無(wú)需住院組(3)

急性加重，需要一次住院治療組(4)

急性加重，需要再次住院治療Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.目前二十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)小結(jié)

COPD是以炎癥為核心的多因素構(gòu)成的疾病，并驅(qū)動(dòng)著疾病進(jìn)展SRD-2010-SS-01-0771目前二十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

控制COPD，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展目前三十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

如何進(jìn)行抗炎治療？

單用ICS的抗炎作用有限

與ICS相比，長(zhǎng)效的B2受體激動(dòng)劑聯(lián)合ICS抗炎作用更廣泛更強(qiáng)大，能更好改善氣流受限目前三十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀類(lèi)和白三烯受體拮抗劑目前三十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)研究丙酸氟替卡松FP500ugbid(經(jīng)干粉吸入器)(n=16)

安慰劑(n=14)治療COPD，持續(xù)3月在基線時(shí)和治療3月后進(jìn)行支氣管活檢目前三十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)均值(標(biāo)準(zhǔn)差)安慰劑16例丙酸氟替卡松500gBiＤ14例統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療前治療3月后治療前治療3月后CD45.05(4.3)9.93(7.3)11.90(14.0)13.28(16.8)NSCD815.16(10.5)13.9(8.73)18.10(12.8)17.44(18.0)NSEG28.12(5.4)7.29(6.1)7.91(6.9)10.31(12.6)NSCD4541.66(24.2)36.07(18.5)48.33(34.4)38.53(38.8)NSNE10.56(7.8)7.95(4.8)13.9(20.1)16.20(19.8)NS肥大細(xì)胞8.26(4.93)12.22(6.4)8.51(5.23)6.45(5.9)P=0.04CD6811.51(14.3)6.08(4.6)10.40(9.1)7.12(5.3)NSNE＝中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶；NS＝差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義支氣管上皮下炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)HattotuwaKL,etal.AJRCCM2002;165:1592-96單用吸入性糖皮質(zhì)激素(如氟替卡松)

具有抗COPD肺部炎癥作用，但作用有限SRD-2010-SS-01-0770目前三十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松

:丙酸氟替卡松和沙美特羅聯(lián)合治療藥物HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑-沙美特羅CHCH2NHCH2OHOH

OOHCH2

CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器SRD-2010-SS-01-0771目前三十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松：FP與沙美特羅在分子水平

的協(xié)同互補(bǔ)吸入糖皮質(zhì)激素（丙酸氟替卡松）：增加人體肺部2-受體的轉(zhuǎn)錄，增加2-受體蛋白的合成，減少和降低2-受體的脫敏和耐受。長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑（沙美特羅）：已被證實(shí)可通過(guò)磷酸化作用機(jī)制來(lái)活化無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而減少激素的使用量。丙酸氟替卡松沙美特羅無(wú)活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎作用無(wú)活性激素受體轉(zhuǎn)錄因子作用活性BarnesPJ.ERJ2002;19:182–191氟替卡松與沙美特羅具有分子水平及受體水平的協(xié)同作用目前三十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：140例中重度COPD(平均年齡,64yr)

隨機(jī)雙盲，試驗(yàn)前1周支氣管活檢，第三個(gè)月再次活檢，舒利迭50/500μgbid(n=67,平均FEV158.4%)安慰劑bid(n=73,平均FEV159.3%)目前三十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松廣泛減少COPD炎性標(biāo)志物BarnesetalAJRCCM2006;173:736舒利迭?

50/500g–安慰劑(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-α+p=0.007肥大細(xì)胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-γ+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的變化患者的FEV1

為預(yù)計(jì)值的40-80%支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物SRD-2010-SS-01-0770目前三十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)FP-安慰劑舒利迭?-FPP=0.04舒利迭?-安慰劑P＝0.03FP=丙酸氟替卡松-44.67(-90.0～1.6)治療差異(95%CI)治療差異(95%CI)FP-安慰劑40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-29.36(-57.8～-0.9)-31.68(-61.1～-2.3)巨噬細(xì)胞-2.32(-32.5～-27.8)與FP相比，舒利迭?顯著減少支氣管粘膜活檢標(biāo)本的炎癥細(xì)胞沙美特羅/氟替卡松：抗炎作用比單用ICS更強(qiáng)大BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943CD8+T淋巴細(xì)胞舒利迭?-FPP=0.01舒利迭?-安慰劑P0.001-53.4(-96～-9)-98.05(-143.1～-53.0)200-20-40-60-80-100-120-140-160SRD-2010-SS-01-0770目前三十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

沙美特羅/氟替卡松治療第1天，迅速顯著改善肺功能TRISTAN研究Vestboetal.Thorax2005*與安慰劑相比，P<0.001PEF=呼氣流量峰值1465例患者的FEV1

為預(yù)計(jì)值的25%～70%*PEF變化(L/min)–10–5051015202530天數(shù)02468101214安慰劑沙美特羅氟替卡松沙美特羅/氟替卡松****************************************第1天目前四十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松治療2～5天，

迅速顯著改善COPD癥狀Vestboetal.Thorax2005第2天呼吸困難顯著改善（P<0.001）癥狀評(píng)分=3癥狀評(píng)分=2癥狀評(píng)分=4癥狀評(píng)分=3癥狀評(píng)分=2癥狀評(píng)分=4癥狀評(píng)分=1第5天夜間憋醒顯著改善（P<0.001）癥狀評(píng)分=3或4第4天咳嗽顯著改善（P<0.029）沙美特羅/氟替卡松安慰劑目前四十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)MahlerDAetal,AJRCCM2002沙美特羅/氟替卡松治療1周，迅速顯著改善呼吸困難1與安慰劑相比，P<0.052與沙美特羅相比，P<0.053與丙酸氟替卡松相比，P<0.05沙美特羅50μgbd沙美特羅/氟替卡松50/500μgbd安慰劑氟替卡松500μgbd11,2,300.511.522.530246812162024EP時(shí)間(周)過(guò)渡性呼吸困難指數(shù)評(píng)分臨床上有意義的差別1周目前四十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松治療2月顯著改善生活質(zhì)量安慰劑SFC周SGRQ分?jǐn)?shù)變化更差更好最小臨床重要性差異（MCID）10-1-2-3-4-5-602482452CalverleyetalLancet2003；361：449目前四十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)TORCH研究結(jié)果:治療3年期間，沙美特羅/氟替卡松顯著

改善生活質(zhì)量–5–4–3–2–10123024487296120156校正的SGRQ總分的平均變化(分)時(shí)間(周)安慰劑SALM*FP?*與安慰劑相比p=0.057;?與安慰劑相比p<0.001;??與安慰劑、沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p<0.001;豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤受試者人數(shù)1149114811551133854906942941781844848873726807807814675723751773635701686731569634629681舒利迭??

Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前四十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)急性加重：需抗生素治療，全身用類(lèi)固醇激素和住院治療的病情惡化。次/年*與安慰劑組相比，P=0.0021COPD所有急性加重平均年發(fā)生率39%*1.350.80.8沙美特羅/氟替卡松治療?組安慰劑組ZhengJPetal.Chest2007;132:1756

沙美特羅/氟替卡松治療治療6月，顯著減少急性加重

－中國(guó)注冊(cè)臨床研究目前四十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松治療治療44周，顯著減少急性加重Kardosetal.AJRCCM2007;175:144-9.急性加重：需抗生素治療，全身用類(lèi)固醇激素和住院治療的病情惡化SALM/FP(n=507)*SALM(n=487)*P<0.00012.001.51.0中重度急性加重年下降率/患者0.535%目前四十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)沙美特羅/氟替卡松治療治療1年，顯著減少急性加重

－TRISTAN研究*P0.001vs安慰劑;?P<0.002vs安慰劑;Calverleyetal.Lancet2003CalverleyIntJCOPD2006安慰劑沙美特羅50μgbd氟替卡松500μgbd沙美特羅/氟替卡松50/500μgbd所有患者FEV1<預(yù)計(jì)值50%的患者次數(shù)/人/年次數(shù)/人/年1.039%***43%???0.201.00.20需口服激素的急性加重需口服激素的急性加重目前四十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

沙美特羅/氟替卡松治療治療3年，顯著減少中重度急性加重

－TORCH研究Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789

*與安慰劑相比，P<0.001;

?與沙美特羅相比，P=0.002;

?與丙酸氟替卡松相比，P=0.024急性加重平均次數(shù)/年1.130.97*0.93*0.85*??減少25%00.811.2安慰劑沙美特羅氟替卡松舒利迭?急性加重定義：癥狀?lèi)夯枰股?、全身性糖皮質(zhì)激素、住院或這些療法聯(lián)合治療。目前四十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)49TORCH:沙美特羅/氟替卡松治療3年

顯著延緩疾病進(jìn)展治療組*與安慰劑相比P=0.004,(16ml/yr),**P<0.001注：這是事后分析0-20-30-40-50-60-10-55安慰劑-42*沙美特羅-42*丙酸氟替卡松-39**舒利迭?校正的FEV1下降速率

(ml/yr)-30非COPD患者Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789

目前四十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

TORCH:沙美特羅/氟替卡松對(duì)不同嚴(yán)重度COPD患者

全因死亡率的作用相對(duì)33%相對(duì)5%相對(duì)30%JenkinsCR.etal.Res.Research2009;10:59目前五十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)TORCH:治療依從性更好的患者，

沙美特羅/氟替卡松能更好減少死亡率JVestbo,etal.Thoraxonline23Aug.2009至事件發(fā)生的時(shí)間（周）SFC50/500治療時(shí)間<=36個(gè)月，及治療時(shí)間>36個(gè)月目前五十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)TORCH研究結(jié)果:沙美特羅/氟替卡松治療3年安全性良好3年期間舒利迭治療中重度COPD患者，總體耐受性良好盡管舒利迭治療組肺炎病例報(bào)告增多，但肺炎所致死亡率并無(wú)相應(yīng)增加TORCH研究再分析結(jié)果顯示，肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡55歲FEV1預(yù)計(jì)值50％過(guò)去1年發(fā)生急性加重史呼吸困難評(píng)分惡化體質(zhì)指數(shù)25kg/m2總的骨折概率和發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折的概率在治療組間均無(wú)差別BMD和出現(xiàn)白內(nèi)障的病例數(shù)在治療組間沒(méi)有差別Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前五十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)中國(guó)注冊(cè)研究結(jié)果顯示

沙美特羅/氟替卡松治療COPD安全性良好ZhengJPetal.Chest2007不良事件發(fā)生率（%）SRD-2010-SS-01-0769目前五十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀類(lèi)白三烯受體拮抗劑目前五十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)近來(lái)一些研究顯示：COPD患者的誘導(dǎo)痰和支氣管肺泡灌洗液中，白三烯濃度明顯增高。白三烯受體拮抗劑是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效應(yīng)，削弱LTB4誘導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少炎性介質(zhì)、各種蛋白酶及氧自由基產(chǎn)生CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY1007-4406(2006)02-0110-03目前五十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)白三烯受體拮抗劑孟魯司特能為COPD穩(wěn)定期患者帶來(lái)臨床益處在一項(xiàng)對(duì)COPD穩(wěn)定期患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療至少12月的研究觀察中發(fā)現(xiàn)：RESPIRATORYMEDICINE(2004)98,134-138目前五十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)57總結(jié)COPD患者氣道內(nèi)存在廣泛的炎癥控制COPD，重在預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展。沙美特羅/丙酸氟替卡松是以預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展為核心的治療。他汀類(lèi)的藥物、白三烯受體拮抗劑在COPD患者的抗炎治療有待進(jìn)一步探索和研究目前五十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)謝謝58目前五十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)邁向COPD健康的變革

TOwardsaRevolutioninCOPDHealth

–TORCH研究SRD-2010-SS-01-0769目前五十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)全球42個(gè)國(guó)家444家研究中心參加了TORCH研究SRD-2010-SS-01-0769目前六十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)TORCH研究－研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)為期3年、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組、安慰劑對(duì)照的研究研究目的研究舒利迭?治療COPD，對(duì)COPD患者生存率的作用研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，舒利迭?50/500ug在3年期間對(duì)中度-重度COPD患者所有原因死亡率的作用次要終點(diǎn)：舒利迭?50/500ug對(duì)中度和重度急性加重發(fā)生率的作用；舒利迭?50/500ug對(duì)健康狀態(tài)(SGRQ)的影響基線入選標(biāo)準(zhǔn)40且80歲；明確中重度COPD病史（ERS定義），伴吸煙史≥10包年；FEV1/FVC≤70%且用藥前FEV1≤60%預(yù)計(jì)值，伴FEV1可逆性10%治療方案丙酸氟替卡松500ug組（n=1534）沙美特羅50ug組（n=1521）安慰劑組（n=1524）舒利迭?

50/500ug?組（n=1533）2周導(dǎo)入期Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前六十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)研究結(jié)果1:主要終點(diǎn)-治療3年期間,舒利迭

降低全因死亡率豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤15241533146414871399142612931339存活人數(shù)02468101214161801224364860728496108120132144156到死亡的時(shí)間

(周數(shù))死亡概率

(%)舒利迭

12.6%安慰劑

15.2%HR0.825,p=0.052危險(xiǎn)性降低幅度17.5%2.6%絕對(duì)降低幅度

Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前六十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)舒利迭降低全因死亡率的臨床意義主要結(jié)果有什么意義?統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家認(rèn)為p<0.05是人為的分界點(diǎn)，p值在0.055到0.045之間都可以得到相似的結(jié)論1TORCH研究中舒利迭改善死亡率程度與其他治療對(duì)生存率作用的程度相似COPD患者的戒煙2呼吸衰竭時(shí)的無(wú)創(chuàng)性通氣3他汀類(lèi)用于心血管病4ACE抑制劑治療血管疾病51.Altman1991;2.Anthonisenetal.AnnInternMed20053.Peteretal.CritCareMed2002;4.Wiltetal.ArchInternMed20045.Flatheretal.Lancet2000SRD-2010-SS-01-0769目前六十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)研究結(jié)果2:治療3年時(shí),舒利迭

減少中重度急性加重發(fā)生率*與安慰劑相比p<0.001;?與沙美特羅相比p=0.002;?與丙酸氟替卡松相比p=0.024每年急性加重的平均次數(shù)1.130.97*0.93*0.85*??降低25%00.811.2安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭治療Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前六十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)與治療重度COPD一致，舒利迭顯著

改善中度COPD的急性加重TORCHdata,presentedat2009ATS基線時(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值%***與安慰劑相比，P<0.001減少31％,P<0.001減少26％,P<0.001減少14％SRD-2010-SS-01-0769目前六十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)

即使對(duì)既往無(wú)急性加重史的COPD患者，

舒利迭也能預(yù)防急性加重0510152025303501>2與安慰劑組相比下降的百分比過(guò)去一年中急性加重次數(shù)舒利迭氟替卡松沙美特羅JenkinsCR,CalverleyP,AndersonJ,etal.ERS2007TORCH研究中，基線時(shí)>40%患者在研究前1年無(wú)急性加重SRD-2010-SS-01-0769目前六十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)研究結(jié)果3:治療3年期間，舒利迭顯著

改善生活質(zhì)量–5–4–3–2–10123024487296120156校正的SGRQ總分的平均變化(分)時(shí)間(周)安慰劑SALM*FP?*與安慰劑相比p=0.057;?與安慰劑相比p<0.001;??與安慰劑、沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p<0.001;豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤受試者人數(shù)1149114811551133854906942941781844848873726807807814675723751773635701686731569634629681舒利迭??

Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前六十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)TORCHFEB07研究結(jié)果4:治療3年時(shí)，舒利迭?顯著改善

使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1校正的平均FEV1變化量(mL)024487296120156時(shí)間(周)–150–100–50050100安慰劑SALMFP***?舒利迭15241521153415331248131713461375留在研究中的受試者人數(shù)11281218123012811049112711571180979105410781139906101210061073819934908975*與安慰劑相比p<0.001;?與沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p<0.001 Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前六十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)治療3年時(shí)，舒利迭?顯著延緩疾病進(jìn)展治療組*與安慰劑相比P=0.004,**P<0.001注：這是事后分析0-20-30-40-50-60-10-55安慰劑-42*沙美特羅-42*丙酸氟替卡松-39**舒利迭?校正的FEV1減退速度(ml/yr)-30非COPD患者CelliBR,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;178:332-8.16ML/年SRD-2010-SS-01-0769目前六十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)與治療重度COPD一致，舒利迭顯著

延緩中度COPD的疾病進(jìn)展JenkinsetalRespiratoryResearch2009;10(59)Gold2Gold3Gold4FEV1的降低（ml/yr)減少16ml/yr減少16ml/yr減少11ml/yrSRD-2010-SS-01-0769目前七十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)研究結(jié)果5:舒利迭治療3年安全性良好3年期間舒利迭治療中重度COPD患者，總體耐受性良好盡管舒利迭治療組肺炎病例報(bào)告增多，但肺炎所致死亡率并無(wú)相應(yīng)增加TORCH研究再分析結(jié)果顯示，肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡55歲FEV1預(yù)計(jì)值50％過(guò)去1年發(fā)生急性加重史MRC呼吸困難評(píng)分惡化體質(zhì)指數(shù)25kg/m2總的骨折概率和發(fā)生非創(chuàng)傷性骨折的概率在治療組間均無(wú)差別BMD和出現(xiàn)白內(nèi)障的病例數(shù)在治療組間沒(méi)有差別Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769目前七十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于十一點(diǎn)TORCH研究的結(jié)論TORCH是第一個(gè)證明藥物治療對(duì)COPD患者的生存率有益的研究舒利迭治療使死亡率相對(duì)降低17.5%,絕對(duì)降低2.6%，有重要的臨床意義，其效果與他汀類(lèi)治療冠心病以及COPD患者戒煙的效果相當(dāng)舒利迭還降低了急性加重發(fā)生率，改善了患者的健康狀況和延緩了肺功能下降與安慰劑相比，減少中重度急性加重的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25％顯著改善健康狀況，優(yōu)于其成分藥物和安慰劑顯著改善肺功能，延緩肺功能