ACS個(gè)體化抗血小板治療

第一部分ACS為什么要抗血小板治療？抗血小板治療有何獲益？目前一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)急性冠脈綜合征（ACS）的概念在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，病變斑塊不穩(wěn)定，繼而斑塊破裂、出血、血栓形成，引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全性堵塞，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流量減少的一系列病理生理過(guò)程的臨床綜合征。目前二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)急性冠脈綜合征（ACS）分類1、不穩(wěn)定心絞痛（UA）2、ST段不抬高的急性心梗（NSTEMI）3、ST段抬高的急性心梗（STEMI）CK-MB或肌鈣蛋白升高肌鈣蛋白多不升高目前三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)ACS的病理基礎(chǔ):易損斑塊易損斑塊:進(jìn)展快、易破裂、伴有血栓性并發(fā)癥可能性大的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.穩(wěn)定斑塊易損斑塊目前四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)血小板激活在ACS急性期血栓形成中的作用膠原暴露組織因子血栓斑塊破裂內(nèi)皮損傷血管收縮血小板活化血小板：粘附、聚集、釋放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白PF3血流減慢血塊收縮堅(jiān)固目前五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)急性期后斑塊愈合緩慢，ACS病理基礎(chǔ)長(zhǎng)期存在NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.VizioliL,MuscariS,MuscariA.IntJClinPract.2009;63(10):1509-15.罪犯病變/斑塊非罪犯病變/罪犯病變外斑塊斑塊愈合緩慢血栓殘留內(nèi)皮功能長(zhǎng)期受損支架術(shù)后溶栓后PTCA后血小板激活、聚集血栓形成ACS患者常伴有多個(gè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊，急性期后該病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在，有較高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)ACS患者的規(guī)范化治療：抗血小板治療貫穿始終目前七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)阿司匹林臨床研究的薈萃分析：抗血小板治療顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Lancet,2009:1849-60ATT協(xié)作組的2009年薈萃分析顯示阿司匹林二級(jí)預(yù)防：---降低嚴(yán)重心血管事件發(fā)生險(xiǎn)19%---降低主要冠脈血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)20%目前八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療獲益顯著CURE研究：國(guó)際多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究28個(gè)國(guó)家508個(gè)中心，共納入癥狀發(fā)生24h內(nèi)入院的UA/NSTEMI患者12562例其中64%患者僅接受藥物治療，36%患者接受PCI和/或CABG治療波立維300mgLD/75mgMD+ASA組比安慰劑+ASA組相對(duì)缺血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低RRR=20%(P<0.05)12個(gè)月心血管死亡/非致死性心梗/卒中

非血運(yùn)重建UA/NSTEMI患者RRR=18%(P<0.05)

血運(yùn)重建UA/NSTEMI患者目前九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療獲益顯著CHARISMA研究：另一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究既往MI患者3846例，發(fā)病至隨機(jī)化的中位時(shí)間23.6個(gè)月對(duì)于既往MI患者，波立維75mgMD+ASA組相比安慰劑+ASA組相對(duì)缺血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低目前十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)

第二部分

抗血小板治療（無(wú)論是單抗or雙抗）均顯著降低了ACS患者的心血管死亡/再發(fā)心梗

ACS患者的真實(shí)預(yù)后如何？目前十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)ACS后患者6個(gè)月累積死亡率高：

ACS后患者需要更強(qiáng)化的院內(nèi)和出院后治療ST段壓低ST段抬高T波倒置10%8%6%4%2%0%0306090120150180從隨機(jī)分組開(kāi)始的天數(shù)6個(gè)月死亡率SavonittoS.JAMA.199924;281(8):707-138.9%6.8%3.4%GUSTO-IIb研究結(jié)果目前十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)ACS后患者風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期存在UA/NSTEMI的累積年死亡率TonejaAK.EurHeartJ2004;25:20:2013-18各種死亡原因中70%因于心血管疾病!!!10.214.419.122.612344年份2520101550%死亡率UA/NSTEMI4年內(nèi)的死亡原因再發(fā)心梗其他心血管疾病腫瘤非心血管疾病目前十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)中國(guó)ACS患者院內(nèi)

接受雙聯(lián)抗血小板治療極不充分%GaoR,PatelA,GaoW,etal.Heart.2008;94(5):554-60.CPACS=中國(guó)急性冠脈綜合征臨床路徑研究（theClinicalPathwaysforAcuteCoronarySyndromesinChina）目前十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)中國(guó)ACS患者出院后雙聯(lián)抗血小板治療依從性下降明顯25%21%6.5%7.8%5.4%BiY,GaoR,PatelA,etal.AmHeartJ.2009;157:509-516.e1.出院后隨訪12月，雙聯(lián)抗血小板藥物使用率不足20％其中，氯吡格雷治療率下降最為明顯，不及出院時(shí)的1/2目前十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)第三部分ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后差，原因是多方面的什么是血小板反應(yīng)多樣性(variabilityofplateletresponse,VPR)，當(dāng)前對(duì)血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識(shí)特殊人群抗血小板治療目前十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)血小板反應(yīng)多樣性(VPR)：是指不同個(gè)體對(duì)抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異。低反應(yīng)者可能存在較高血栓風(fēng)險(xiǎn)，反之則增加出血風(fēng)險(xiǎn)“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說(shuō)法是不準(zhǔn)確的,其實(shí)是血小板對(duì)于抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的體現(xiàn)VPR的機(jī)制目前尚不明確，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細(xì)胞等多種因素綜合影響新藥同樣存在VPR問(wèn)題血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未明確血小板反應(yīng)多樣性！

當(dāng)前對(duì)血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識(shí)目前十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)目前十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響AngiolilloDJ,Fernandez-OrtizA,BernardoE,etal.JAmCollCardiol.2007;49(14):1505-16.BhattDL.JAmCollCardiol.2004;43(6):1127-9.血小板反應(yīng)多樣性臨床因素依從性差劑量不足藥物吸收不佳藥物相互作用遺傳因素CYP基因多態(tài)性GPIa基因多態(tài)性P2Y12基因多態(tài)性GPIIIa基因多態(tài)性COX-1基因多態(tài)性細(xì)胞因素血小板更新加速CYP3A代謝活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)COX-1抑制不充分COX-2mRNA過(guò)度表達(dá)目前十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)VPR機(jī)制探討：

已知因素只起部分作用，更多其它因素值得關(guān)注已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了VPR機(jī)制中的(11.5%)CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占5.2%HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根據(jù)多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應(yīng)多樣性的影響因素目前二十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)不同個(gè)體間治療前即存在VPR,且與

治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān)未用任何抗血小板藥物的健康人：治療前即存在血小板反應(yīng)多樣性，并與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān)MichelsonAD,LindenMD,FurmanMI,etal.JThrombHaemost.2007;5(1):75-81.研究旨在驗(yàn)證治療前血小板反應(yīng)多樣性的存在及對(duì)氯吡格雷治療后反應(yīng)的影響。共計(jì)納入健康志愿者25例，有或無(wú)冠心病(CAD,根據(jù)冠脈造影判斷)的患者613例，通過(guò)4種獨(dú)立的全血流式細(xì)胞分析方法評(píng)估血小板反應(yīng)(20μmADP)。Pearson相關(guān)系數(shù)：r=0.8703,P<0.0001接受ASA治療患者：治療前即存在血小板反應(yīng)多樣性，且多樣性不會(huì)因氯吡格雷治療而增加目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)藥代角度：新型P2Y12抑制劑或可減少或避免VPRSch?migA.NEnglJMed.2009;361(11):1108-11.目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)以往藥效學(xué)研究：基于健康人或穩(wěn)定性CAD患者GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation.2009;120(25):2577-85.GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.健康人(n=68)穩(wěn)定性CAD(n=110)穩(wěn)定性CAD(n=123)穩(wěn)定性CAD(n=98)BrandtJT,PayneCD,WiviottSD,etal.AmHeartJ.2007;153(1):66.e9-16.WallentinL,VarenhorstC,JamesS,etal.EurHeartJ.2008;29(1):21-30.新型P2Y12抑制劑可更快速、強(qiáng)效且持久地抑制血小板聚集，發(fā)生血小板低反應(yīng)比例低目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)最新臨床研究：對(duì)STEMI患者，

替格瑞洛、普拉格雷治療后均存在高比例VPR

為一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機(jī)分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機(jī)時(shí)及隨機(jī)后1,2,6,24h以及5d時(shí)檢查血小板活性AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.PRU=P2Y12反應(yīng)單位208PRU(事后分析的臨界值)230PRU(研究設(shè)計(jì)中的臨界值)采用VerifyNow分析法檢測(cè)接受治療后2h(臨界值208PRU):替格瑞洛組46.2%出現(xiàn)血小板低反應(yīng)普拉格雷組34.6%出現(xiàn)血小板低反應(yīng)替格瑞洛與普拉格雷在ACS患者中存在起效延遲及個(gè)體間差異目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)藥代/藥效學(xué)與最新臨床研究的不一致，

源自臨床實(shí)際中ACS患者特有的病理狀態(tài)藥代/藥效學(xué)分析健康志愿者或穩(wěn)定性CADACS最新2項(xiàng)臨床研究病變斑塊形態(tài)與組成復(fù)雜：斑塊數(shù)量/人↑壞死核心區(qū)域面積↑非鈣化斑塊↑斑塊面積↑薄纖維帽斑塊數(shù)量↑血小板體積與數(shù)量差異：平均血小板體積↑（潛在促血栓形成活性高）血小板數(shù)量↓（可能為血栓形成前狀態(tài)）藥物吸收減少或作用延遲：血流動(dòng)力學(xué)紊亂全身血管收縮腎上腺素激活

嘔吐風(fēng)險(xiǎn)↑年齡↑體重↑肝腎等合并癥↑多種藥物聯(lián)合使用vanVelzenJE,deGraafFR,JukemaJW,etal.AmJCardiol.2011;108(5):658-64.RanjithMP,DivyaR,MehtaVK,etal.JClinPathol.2009;62(9):830-3.ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局：相關(guān)性尚不明確

新近多項(xiàng)臨床研究顯示，血小板功能檢測(cè)結(jié)果與臨床結(jié)局無(wú)明確相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療的策略并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)分析原因：

目前檢測(cè)技術(shù)可能尚不成熟，指導(dǎo)臨床實(shí)踐為時(shí)過(guò)早檢測(cè)方法呈多樣化，但尚無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”研究間誘導(dǎo)劑濃度的不同研究間檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的不同無(wú)明確、公認(rèn)的臨界值定義其它原因？目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)歐美指南均未推薦血小板功能檢測(cè)為常規(guī)項(xiàng)目

JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.HammCW,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32,2999–3054.FerrarisVA,etal.ThoracSurg.2011Mar;91(3):944-82.Ⅰ

ⅡaⅡb

Ⅲ目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)特殊人群的抗血小板治療--老年人治療決策需個(gè)體化老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益急性期抗血小板藥物負(fù)荷劑量應(yīng)酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷長(zhǎng)期治療劑量無(wú)需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過(guò)100mg目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)特殊人群的抗血小板治療--腎功能不全患者是ACS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素目前無(wú)證據(jù)顯示，對(duì)于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量要正確評(píng)價(jià)腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率<30%）應(yīng)減量目前三十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)特殊人群的抗血小板治療

--手術(shù)或有創(chuàng)操作時(shí)的處理

擇期手術(shù)需平衡手術(shù)帶來(lái)出血和停藥后血栓事件風(fēng)險(xiǎn),決定是否停用抗血小板治療緊急手術(shù)服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進(jìn)行外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)第四部分ACS抗血小板治療：缺血與出血的風(fēng)險(xiǎn)平衡目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)ACS高缺血風(fēng)險(xiǎn)者，出血風(fēng)險(xiǎn)同樣增高ACS患者的缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)相并行GrangerCB,GoldbergRJ,DabbousO,etal.ArchInternMed.2003;163(19):2345-53.TangEW,WongCK,HerbisonP.AmHeartJ.2007;153(1):29-35.SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.2009;119(14):1873-82.目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)抗血小板治療:預(yù)防缺血和增加出血的平衡單一抗血小板藥雙聯(lián)抗血小板藥更強(qiáng)的血小板聚集抑制AdaptedfromGibson,AHA2007增加出血降低缺血性事件率目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)出血已成為ACS治療中的一個(gè)重要預(yù)后指標(biāo)StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.

2011;32(15):1854-64.缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長(zhǎng)期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo)目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)小出血：臨床常見(jiàn)，顯著降低患者治療依從性ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1個(gè)月ArmeroS,BonelloL,BerbisJ,etal.AmJCardiol.2011;108(12):1710-3.1個(gè)月內(nèi)普拉格雷總停藥率6%*1個(gè)月內(nèi)總體出血發(fā)生率13.6%目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)出血后過(guò)早停用抗血小板治療導(dǎo)致臨床結(jié)局更差合并分析：納入PURSUIT,PARAGONA&B,SYNERGY四項(xiàng)RCTs，共26451例ACS患者ChanMY,SunJL,WangTY,etal.AmHeartJ.2010;160(6):1056-1064.e2.32.4%患者發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個(gè)月死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)(14.3%vs用藥者7.8%，P<0.0001)PCI亞組分析：過(guò)早停用抗血小板治療對(duì)院內(nèi)PCI患者長(zhǎng)期預(yù)后更具危險(xiǎn)性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點(diǎn)事件目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于九點(diǎn)發(fā)生出血后抗血小板策略調(diào)整需基于

缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡對(duì)于心腦血管事件高?；颊?，如ACS、近期行PCI者，建議繼續(xù)雙抗治療過(guò)早停用抗