生物堿氨基化反應(yīng)

關(guān)于生物堿氨基化反應(yīng)第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月2氨基化反應(yīng)生成的生物堿大多數(shù)生物堿：生源前體是氨基酸，并入氮原子和氨基酸碳骨架或骨架的大部分部分生物堿：由非氨基酸前體合成，氮原子是在相對較晚的生物合成階段被引入到結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)常常以萜或甾體為基本骨架一些非常簡單的生物堿通過類似的后氨基化過程而來大多數(shù)情況下，氨基酸是通過與適當(dāng)?shù)娜┗蛲l(fā)生轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)來提供氮原子。第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月3分類6.8.1來源于乙酸的生物堿6.8.2苯丙氨酸衍生的生物堿6.8.3萜類生物堿6.8.4甾體生物堿第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月46.8.1來源于乙酸的生物堿簡單哌啶類生物堿毒芹堿（coniine）γ-烯毒芹堿（γ-coniceine）此類生物堿的生源前體與賴氨酸無關(guān)第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月5毒芹堿的生物合成過程辛酸經(jīng)連續(xù)氧化和還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成酮醛與L-丙氨酸發(fā)生轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)形成亞胺—γ-烯毒芹堿還原反應(yīng)生成毒芹堿（coniine）丙二酸辛酸丙酮酸（+）-毒芹堿γ-烯毒芹堿第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月6松里汀（Pinidine）分布于松類植物具有相似的醋酸生源過程，其前體是聚-β-酮酸。生源途徑中有一步脫羧聚-β-酮酸的兩種折疊方式及其脫羧過程松里汀第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月7歐毒芹歐毒芹（傘形科）或毒人參為兩年生草本植物常見的有毒植物，它光滑的帶有紫色斑點(diǎn)的莖可將其與大多數(shù)其它傘形科植物區(qū)分開來。未成熟果實(shí)中的生物堿含量最高（達(dá)到1.6%）。歐毒芹的主要生物堿成分（約90%）是揮發(fā)性液體毒芹堿結(jié)構(gòu)相關(guān)的哌啶類生物堿，如N-甲基毒芹堿和γ-烯毒芹堿未成熟干燥果實(shí)曾用作鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜劑。使肌肉逐漸麻痹引起抽搐，最后因呼吸麻痹而死第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月8歐毒芹第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月96.8.2苯丙氨酸衍生的生物堿L-酪氨酸：非常重要的生物堿合成前體L-苯丙氨酸：不常用通常只提供碳原子，如C6C3、C6C2或C6C1單元，而其氨基并不提供氮原子（秋水仙堿，洛貝林等）第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月10麻黃堿（ephedrine）分布于麻黃（麻黃科）擬交感活性，與去甲腎上腺素作用相似缺少兒茶酚胺中的酚羥基，對腎上腺素受體只有微弱的作用能將神經(jīng)末梢儲藏小囊中的去甲腎上腺素置換出來，然后去甲腎上腺素作用于受體發(fā)揮作用。麻黃堿口服有效，作用持續(xù)時間長于去甲腎上腺素具有支氣管擴(kuò)張作用，可用于緩解哮喘具有收縮粘膜血管的作用，用于治療鼻粘膜充血第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月11麻黃堿的生源途徑生源前體：L-苯丙氨酸特點(diǎn)：碳原子和氮原子骨架與苯丙氨酸的相同苯丙氨酸只提供了七個碳原子，即C6C1片段卡西酮的生成羰基還原反應(yīng)N-甲基化二磷酸硫胺素參與的反應(yīng)機(jī)制第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月12二磷酸硫胺素參與的反應(yīng)機(jī)制第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月13偽麻黃堿（pseudoephedrine）在治療咳嗽和感冒的復(fù)方制劑中發(fā)揮緩解充血作用藥用麻黃堿和偽麻黃堿合成商業(yè)化的合成方法：用啤酒酵母對苯甲醛進(jìn)行發(fā)酵，最初生成醇，然后產(chǎn)物再與甲胺發(fā)生縮合再還原生成具有高度立體選擇性的（-）-麻黃堿。發(fā)酵反應(yīng)與前述過程相似，連接在二磷酸硫胺素上的活化乙醛是由酵母通過對丙酮酸的脫羧作用生成的，然后此乙醛單元再經(jīng)類醛醇縮合反應(yīng)立體特異性地連接到苯甲醛上。第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月14麻黃麻黃是最古老的藥材之一，在中國至少已經(jīng)使用了5000年。麻黃中的生物堿含量為0.5-2.0%，（-）-麻黃堿（30-90%的總生物堿）。（+）-偽麻黃堿（非對映異構(gòu)體）（-）-去甲偽麻黃堿（+）-去甲偽麻黃堿第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月15辣椒堿（capsaicin）辣椒中的具有產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激性的成分，應(yīng)用：用于烹調(diào)制成的乳膏劑，緩解由皰疹感染引起的神經(jīng)痛和其它局部疼痛。辣椒堿起初的燒灼感可影響痛覺感受器，降低其敏感性。第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月16芳香部分來源于苯丙氨酸，苯丙氨酸——阿魏酸——香草醛——香草胺酸部分來源于聚酮脂肪酰基輔酶A支鏈?zhǔn)怯僧惗□］o酶A延伸碳鏈形成，起始單元來源于纈氨酸香草胺辣椒堿麻黃堿的生源途徑第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月17卡塔葉埃塞俄比亞茶，阿拉伯茶樹的新鮮樹葉作用與應(yīng)用提神，用于緩解饑餓和疲勞，產(chǎn)生舒適感。服用卡塔葉會使人變得高興、健談長期服用卡塔葉會導(dǎo)致高血壓、失眠甚至躁狂。引起精神依賴性，但通常不會造成身體依賴性。新鮮樹葉效果更佳。第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月18干燥樹葉中（+）-去甲偽麻黃堿的含量可達(dá)到1%在新鮮的嫩樹葉中含有主要中樞神經(jīng)系興奮劑（-）-卡西酮卡西酮與合成中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑（+）-苯丙胺/右苯丙胺（安非他命/右旋安非他命）有相似的藥理學(xué)特性及效價通過誘導(dǎo)兒茶酚胺的釋放來發(fā)揮作用卡塔葉第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月19安非他命可經(jīng)口服、鼻吸入或注射給藥來實(shí)現(xiàn)長效的中樞神經(jīng)興奮作用（幾小時至幾天）。一般可通過服用鎮(zhèn)靜藥（酒精、巴比妥類、類罌粟堿）來終止其中樞神經(jīng)興奮作用。但是，服用安非它命后會迅速產(chǎn)生依賴性和耐受，且停用后會引起嚴(yán)重的抑郁癥。在英國，盡管現(xiàn)在去甲偽麻黃堿和卡西酮是受管制藥物，但卡塔葉的使用并沒有受到限制。MMDA和MDMA是著名的類安非他命衍生物MMDA被認(rèn)為是機(jī)體攝入肉豆蔻（肉豆蔻；肉豆蔻科）后通過對肉豆蔻醚的胺基化過程生成的，它應(yīng)是導(dǎo)致肉豆蔻具有欣快感作用和致幻覺作用的成分。MDMA搖頭丸為非法藥品，它是一種合成類苯丙胺興奮劑。有時服用搖頭丸會導(dǎo)致死亡，這是由其誘發(fā)的中暑和機(jī)體脫水引起。第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月20（+）-去甲偽麻黃堿（-）-卡西酮（+）-苯丙胺3-甲氧基-4，5-亞甲二氧苯丙胺第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月216.8.3萜類生物堿含有單萜、倍半萜、二萜和三萜骨架的生物堿分布于烏頭或附子草和翠雀屬植物中的萜類生物堿生源途徑的研究很少單萜生物堿的結(jié)構(gòu)主要與環(huán)烯醚萜有關(guān)，其含氧雜環(huán)被含氮原子的環(huán)結(jié)構(gòu)取代第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月22環(huán)烯醚萜馬錢素是萜類吲哚類生物堿和吐根生物堿的生物合成過程中重要中間體，但并不是合成萜類生物堿的前體。單萜生物堿第22頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月23纈草敗醬科含有：纈草生物堿環(huán)烯醚萜化合物此生物堿可能是獼猴桃堿的N-烴基化產(chǎn)物。生物合成途徑：酪胺與二醛發(fā)生縮合反應(yīng)生物堿被認(rèn)為是來源于酪氨酸途徑，而不將其列入萜類生物堿中。第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月24龍膽寧（gentianine）最常見的單萜類生物堿氨水通常用于生物堿的分離，用氨水處理一些植物時可以獲得人工產(chǎn)物龍膽寧。存在于龍膽(龍膽科)中的龍膽苦苷（gentiopicroside）可與氨水反應(yīng)生成龍膽寧。一些環(huán)烯醚萜結(jié)構(gòu)用氨水處理后也會獲得人工生物堿。在一些植物中，不需氨水處理也含有龍膽寧，其生源合成前體應(yīng)該是馬錢素和開聯(lián)番木鱉苷。第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月25第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月26二萜生物堿二萜生物堿有劇毒烏頭堿（aconitine）C19去甲二萜生物堿阿替新（atisine）阿替新烏頭堿第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月27二萜生物堿的生源途徑對映-貝殼杉烯（ent-kaurene）與二萜類生物堿結(jié)構(gòu)之間存在關(guān)系前-對映-貝殼杉烯（pre-ent-kaurene）ent-貝殼杉烯阿替新型烏頭堿類阿替新堿第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月28烏頭附子草或附子，烏頭屬（毛茛科）草本植物，毒性強(qiáng)生物堿成分主要分布于根有毒生物堿（0.3-1.5%）是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜生物堿的酯烏頭堿是其主要的成分（約占30%），它是由烏頭原堿與醋酸及苯甲酸生成的二酯。烏頭堿的水解生成苯甲酰烏頭原堿和烏頭原堿，在干燥的原植物藥材中也含有這些生物堿通過作用于鈉通道來表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。所有烏頭屬和翠雀(草)屬植物都對人和動物具有潛在的毒性

烏頭的干燥根主要是外用來緩解疼痛，如風(fēng)濕病。第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月296.8.4甾體生物堿茄科植物中含有以C27膽甾烷骨架為基礎(chǔ)的甾體生物堿澳洲茄次堿（solasodine）（茄屬植物）澳洲茄堿（solasonine）番茄堿（tomatidine）（番茄）。甾體生物堿本質(zhì)上都是甾體皂苷的含氮類似物。第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月30澳洲茄次堿澳洲茄堿番茄次堿番茄素茄啶β-茄堿α-茄堿第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月31與含氧類甾苷相比，甾體生物堿在C-25（甲基總處于平伏鍵）位都具有相同的立體構(gòu)型，但是在C-22位會存在兩種異構(gòu)體。通常以苷的形式存在，具有類似皂苷的表面活性和溶血特性攝入后會引起中毒。第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月32甾體類生物堿的生源途徑澳洲茄次堿第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月33茄啶（solanidine）膽固醇側(cè)鏈發(fā)生環(huán)化過程中，生成另一種含有一個橋頭氮原子的縮合環(huán)茄啶通常以糖苷α-茄堿（α-solanine）的形式存在于馬鈴薯中縮合的環(huán)結(jié)構(gòu)可能經(jīng)合成澳洲茄次堿/番茄堿結(jié)構(gòu)的旁支途徑生成第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月34番茄堿茄啶第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月35無論含有膽固醇側(cè)鏈的環(huán)體系中是否含有氧原子或是氮原子，由甾體皂苷生產(chǎn)甾體藥物需要首先把側(cè)鏈形式的環(huán)降解除去。富含澳洲茄次堿（solasodine）和番茄堿（tomatidine）的植物都可用于甾體藥物的生產(chǎn)。其它茄屬生物堿，如在縮合環(huán)中含有氮原子的茄啶（solanidine）也可生產(chǎn)甾體藥物。第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月36茄屬生物堿澳洲茄次堿是一些茄屬植物的主要成分，以苷的形式存在于葉子，特別是未成熟的果實(shí)中。生物堿含量為1-2%。第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月37特殊的甾體類生物堿在一些百合科植物，尤其是藜蘆屬植物（百合科）中含有，其基本的甾核結(jié)構(gòu)發(fā)生了根本變化。白藜蘆堿（jervine）(山藜蘆)環(huán)王巴明（cyclopamine）是植物中的毒性成分，具有致畸作用。環(huán)王巴明白藜蘆堿第37頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月38C-nor-Ｄ-homo甾類膽固醇是這類生物堿的前體，D環(huán)從C環(huán)中并入一個碳原子，由此C環(huán)變成五元環(huán)。環(huán)發(fā)生變化的機(jī)制是從C-12位上脫掉合適的離去基團(tuán)啟動該反應(yīng)。第38頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月39原藜蘆堿藥用生物堿原藜蘆堿甲（protoveratrineA）原藜蘆堿乙（protoveratrineB）原藜蘆因（protoverine）的酯結(jié)構(gòu)特征是在C-nor-Ｄ-homo甾環(huán)骨架上再并入兩個六元環(huán)，且這些六元環(huán)被高度氧化，并且原藜蘆堿在C-9位與C-4位之間形成了一個新的半縮酮環(huán)。白藜蘆堿和原藜蘆堿的骨架的形成是形成的哌啶環(huán)再次環(huán)化的過程，此過程應(yīng)與茄屬生物堿的合成過程相似。第39頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月40白藜蘆堿原藜蘆堿第40頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月41孕甾烷衍生物許多甾體類衍生物通過截去最初的C17側(cè)鏈形成，其中的C21是重要的動物激素，也是其它天然甾體類衍生物如強(qiáng)心苷合成的重要中間體。含有孕甾烷骨架的生物堿也在植物中被發(fā)現(xiàn)，尤以夾竹桃科和黃楊科植物中常見，如孕烯諾龍（pregnenolone）。止瀉木屬植物中的止瀉木胺（holaphyllamine）是由氨基取代孕烯諾龍的3-羥基生成的C21甾生物堿