細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

關(guān)于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第1頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述

內(nèi)容提要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程和機(jī)制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)第2頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程和機(jī)制㈠信號(hào)的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)受體接收信號(hào)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路啟動(dòng)細(xì)胞受體膜受體核受體典型細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程第3頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒈膜受體⑴膜受體的成員G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupledreceptor，GPCR）家族酪氨酸蛋白激酶型受體或受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）家族細(xì)胞因子受體超家族死亡受體家族（如TNFR，F(xiàn)as等）絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）型受體（如TGFβR）家族離子通道型受體粘附分子（如鈣粘素，整合素）等占受體的大多數(shù)第4頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵膜受體的作用

接收化學(xué)信號(hào)，感受物理信號(hào)感受細(xì)胞之間直接接觸所產(chǎn)生的刺激，并激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路感受細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間直接接觸所產(chǎn)生的刺激，并激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第5頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白質(zhì)（含受體），通過它們一系列構(gòu)象、活性的變化完成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，這些蛋白質(zhì)稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白有活性和非活性兩種形式，控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式⑴通過配體調(diào)節(jié)能與受體等蛋白特異性結(jié)合的因子（信號(hào)），稱為配體細(xì)胞外信號(hào)與受體結(jié)合激活受體細(xì)胞內(nèi)信使分子能激活細(xì)胞內(nèi)受體和蛋白激酶第6頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵通過G蛋白調(diào)節(jié)G蛋白是指能夠結(jié)合GTP或GDP，并具有內(nèi)在GTPase活性的蛋白與GTP結(jié)合是它們的活性形式，能轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)G蛋白又可分為GTP與GDP結(jié)合的非活性形式GTPase分解轉(zhuǎn)為關(guān)閉信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路單亞基的小G蛋白由α、β、γ三個(gè)亞基組成的G蛋白家族第7頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月小G蛋白有激活的G蛋白、小G蛋白R(shí)as家族Rho家族由于內(nèi)在GTP酶活性低正調(diào)控因子的鳥苷酸交換因子(GEF）負(fù)調(diào)控因子GTP酶激活蛋白（GAP）受控于多種受體引發(fā)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（如能夠激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）和多種磷脂酶能介導(dǎo)它們的產(chǎn)物作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使又能激活下游蛋白激酶跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上游有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的分子開關(guān)之稱這是因?yàn)榈?頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)以絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）家族為例該家族包括一些信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)是通過磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行的來說明細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶（extracellular-signalregulatedkinase，ERK）c-junN端激酶（c-junN-terminalkinase，JNK）/應(yīng)激蛋白的蛋白激酶（stressactivatedproteinkinase，SAPK）p38MARK第9頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月多種細(xì)胞外信號(hào)啟動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有：細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、應(yīng)激及死亡的作用該家族參與其中ERK通路主要被分裂原激活調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后，能激活小G蛋白R(shí)as，進(jìn)而激活Raf-MEK-ERK通路JNK/SAPK通路和p38MARK通路能被多種應(yīng)激原、促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子激活例如：第10頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通過對(duì)信號(hào)的加工整合，最終將信號(hào)傳給其終端，通過對(duì)靶分子的作用，導(dǎo)致一系列生物效應(yīng)，使機(jī)體得以適應(yīng)復(fù)雜和多變的內(nèi)外環(huán)境。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式是可逆性磷酸化調(diào)節(jié)激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成員等）或磷酸酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中各種效應(yīng)蛋白（如代謝酶、離子通道、離子泵、運(yùn)輸?shù)鞍?、骨架蛋白等）能通過對(duì)進(jìn)行（接下頁）第11頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可逆的磷酸化修飾它們的活性和功能快速調(diào)節(jié)導(dǎo)致神經(jīng)興奮和抑制、肌肉收縮、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝變化等通過對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的可逆磷酸化修飾轉(zhuǎn)錄因子的活性調(diào)節(jié)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)入核內(nèi)與DNA結(jié)合例如提高轉(zhuǎn)錄因子的活性核受體（配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子）與配體結(jié)合后被激活激活的轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)基因表達(dá)進(jìn)而細(xì)胞增殖分化和凋亡等調(diào)節(jié)第12頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)⒈受體數(shù)量的調(diào)節(jié)體內(nèi)配體濃度發(fā)生明顯而持久變化時(shí)，可以改變自身受體或其他受體的數(shù)量使受體數(shù)量減少的，稱向下調(diào)節(jié)（down-regulation）使受體數(shù)量增加的，稱為向上調(diào)節(jié)（up-regulation）受體不斷地生成和降解保持平衡生成或降解加快受體數(shù)量生成或降解減慢受體數(shù)量第13頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月在高濃度受體激動(dòng)劑的長(zhǎng)時(shí)間作用下，膜受體被內(nèi)化可致其數(shù)量，使靶細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑的敏感性膜受體與配體結(jié)合后，與配體結(jié)合的膜受體會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化，內(nèi)化后部分受體降解，剩余的受體可重新回到細(xì)胞膜被利用（受體的再循環(huán)）配體的異源性調(diào)節(jié)甲狀腺素可使腎上腺素β受體，特別是心肌的β2受體（甲亢患者的心肌組織對(duì)β受體激動(dòng)劑的敏感性出現(xiàn)心悸）例如例如第14頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉受體親和力的調(diào)節(jié)受體磷酸化-脫磷酸化激活的蛋白激酶可反過來使同種或異種受體磷酸化，導(dǎo)致受體與配體結(jié)合的親和力調(diào)節(jié)受體親和力和活性的方式能使受體磷酸化的蛋白激酶分為受體特異性受體非特異性G蛋白偶聯(lián)受體激酶（G-protein-coupledreceptorkinases，GRKs）只能使GPCR磷酸化例如PKA和PKC例如能磷酸化含有PKA和PKC作用位點(diǎn)的受體例如接下頁第15頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月PKC可使表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體第654位的蘇氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致該受體的親和力PKA可使G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）磷酸化受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)是實(shí)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的需要給哮喘患者長(zhǎng)時(shí)間使用異丙腎上腺素，可使支氣管平滑肌上的受體減少或與G蛋白偶聯(lián)，造成支氣管平滑肌對(duì)藥物的反應(yīng)性降低受體調(diào)節(jié)性變化還與機(jī)體對(duì)藥物的敏感性有關(guān)。長(zhǎng)時(shí)間使用某種藥物可致相應(yīng)受體下調(diào)，使組織細(xì)胞對(duì)藥物不敏感接上頁體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時(shí),受體的改變可緩沖激素/配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對(duì)細(xì)胞的損害過度或長(zhǎng)時(shí)間調(diào)節(jié)可致受體數(shù)量、親和力或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程長(zhǎng)時(shí)間的變化

,使細(xì)胞特定配體的反應(yīng)性減弱或增強(qiáng)，前者稱為減敏或脫敏，后者稱為高敏或超敏例如第16頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制主要內(nèi)容信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)第17頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因㈠生物因素⒈Toll樣受體（Tolllikereceptor，TLR）的作用TLR（Ⅰ型膜蛋白）是一類病原體識(shí)別相關(guān)的受體，多種病原體及其產(chǎn)物感染人體后，可通過該受體家族成員激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在病原體感染引起的免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用。⒉病原體通過干擾細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致疾病霍亂毒素（霍亂弧菌外毒素），選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化，使Gsα的GTP酶喪失活性，而使Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP大量生成，使小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型發(fā)生改變，大量氯離子和水持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。例如第18頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡理化因素⒈化學(xué)致癌物的作用例如多環(huán)芳烴類化合物-鳥苷酸加合物能誘導(dǎo)小鼠小G蛋白K-Ras基因突變，使Ras的GTP酶活性，其結(jié)果使Ras處于與GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)，激活的Ras能通過激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。⒉機(jī)械力的作用心肌的牽拉刺激和血流切應(yīng)力對(duì)血管的刺激等可通過特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活PKC、ERK等。心肌肥厚和動(dòng)脈粥樣硬化，也是由于過度或過長(zhǎng)的機(jī)械刺激，引起細(xì)胞損傷所致例如第19頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢遺傳因素遺傳因素可使染色體異常和編碼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的基因突變其結(jié)果可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變①失活性突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能減弱或喪失受體與配體結(jié)合障礙如促甲狀腺激素受體（TSHR）的失活性突變可使甲狀腺細(xì)胞對(duì)TSH不敏感，患者表現(xiàn)為甲狀腺功能減退酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK）的酶活性喪失核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能喪失等如如靶細(xì)胞對(duì)特定信號(hào)不敏感有些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用稱為顯性負(fù)性作用第20頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月②功能獲得性突變某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活能力，稱為組成型激活突變已在常染色體顯性遺傳的甲亢患者中發(fā)現(xiàn)有TSHR的激活型突變，使患者甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺素而出現(xiàn)甲亢內(nèi)分泌腫瘤（如垂體腫瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和卵巢腫瘤）中有Gα基因突變，導(dǎo)致Gα亞基因的GTP酶活性降低，使Gα處于持續(xù)的激活狀態(tài)第21頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈣免疫因素⒈受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制如由于基因突變導(dǎo)致受體一級(jí)結(jié)構(gòu)改變受體具有抗原性受體原來隱蔽的抗原成分決定簇暴露受體蛋白與外來抗原（如感染的病原體）有共同的抗原決定簇，使細(xì)胞對(duì)相應(yīng)受體產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)遺傳因素和環(huán)境因素導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂時(shí)將自我當(dāng)成非自我自身受體抗體產(chǎn)生第22頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉抗受體抗體的類型可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路⑴刺激型抗體靶細(xì)胞功能亢進(jìn)已證實(shí)90%以上的Graves患者體內(nèi)出現(xiàn)刺激性促甲狀腺激素受體抗體或甲狀腺刺激型抗體（TSAb）能模擬TSH的作用，與甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的TSH受體結(jié)合后，能通過激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)，造成甲狀腺素持續(xù)升高,引起甲亢第23頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月與受體結(jié)合后阻斷⑵阻斷型抗體阻斷受體與配體的結(jié)合阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和效應(yīng)細(xì)胞功能低下在10%~40%橋本病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有甲狀腺阻斷型抗體（TBAb)，該抗體能阻斷促甲狀腺激素（TSH）對(duì)甲狀腺的興奮作用，導(dǎo)致甲狀腺功能減退在重癥肌無力患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有阻斷型的抗N型乙酰膽堿受體（nAChR）的抗體。該抗體不僅能阻斷運(yùn)動(dòng)終板上的nAChR與乙酰膽堿的結(jié)合，而且抗體與受體結(jié)合后，由于抗原抗體反應(yīng)還可以導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)終板結(jié)構(gòu)損傷，終板膜上的nAChR減少，結(jié)果導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙，輕者僅表現(xiàn)為眼肌收縮功能減退，重者可波及全身肌肉，甚至呼吸肌受累而危及生命例如第24頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈤內(nèi)環(huán)境因素缺血缺氧炎癥創(chuàng)傷內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活和某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙機(jī)體功能代謝紊亂嚴(yán)重的疾病的發(fā)生發(fā)展促進(jìn)第25頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)

目前研究較多的是配體和受體水平改變，隨著研究進(jìn)展，正向受體后的過程深入。不同受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間并不是互不相干的，而是存在交互通話（cross-talk）和作用

某種信號(hào)蛋白的功能喪失后，如它的作用能由別的相關(guān)信號(hào)蛋白來取代，或者功能相近的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間發(fā)生了功能上的互補(bǔ)，則不會(huì)影響細(xì)胞的功能代謝。

并非所有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常均導(dǎo)致疾病。單個(gè)環(huán)節(jié)或單個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異常多見于遺傳病。而一些多基因疾病，如腫瘤已證明有多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和多環(huán)節(jié)的異常。第26頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病主要內(nèi)容受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過度與疾病多環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第27頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月

家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia，F(xiàn)H)是20世紀(jì)70年代初由Brown和Goldstein報(bào)道的第一個(gè)受體病。該病是由于低密度脂蛋白（LDL）受體缺陷所致。此后隨著研究的進(jìn)展，越來越多的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常與疾病的關(guān)系得到闡明。第28頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量親和力受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺乏受體功能缺陷受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷（如失活性突變等）特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程或中斷若細(xì)胞不能啟用另外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來代償靶細(xì)胞對(duì)該信號(hào)敏感性或喪失疾病第29頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征雄性激素受體（AR）是核受體的一種。作為配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，AR與雄性激素結(jié)合后，在核內(nèi)與靶基因中特定DNA序列-雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)產(chǎn)生生物效應(yīng)AR的減少和失活性突變可致雄激素不敏感綜合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）AIS的分類⒈男性假兩性遺傳表現(xiàn)為程度不等的性分化發(fā)育障礙，最嚴(yán)重的為睪丸女性化綜合癥，即患者染色體核型為XY，有睪丸，但外生殖器表現(xiàn)不同程度的女性化。較輕的男性患者有不同程度的尿道下裂和陰莖短小⒉特發(fā)性無精癥和少精癥⒊延髓脊髓性肌萎縮（spinalandbulbarmuscularatrophy，SBMA）是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性的延髓及脊髓性的肌無力及肌萎縮。本病患者均為男性，除了肌萎縮外，近50%的患者尚有乳房女性化及生育能力低下表現(xiàn)第30頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病胰島素受體（insulinreceptor，IR）⑴促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）轉(zhuǎn)位到膜上，從而增加外周組織攝取葡萄糖的能力為酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）型受體胰島素與IR結(jié)合受體的PTK激活PTK通過胰島素受體底物（IRS）PI-3KRas-Raf-MEK-ERK激活⑵使無活性的糖原合酶轉(zhuǎn)為激活的形式，增加糖原的合成⑶使基因表達(dá)增強(qiáng)，蛋白質(zhì)合成增加、促進(jìn)細(xì)胞增殖第31頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳性的胰島素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism綜合征Rabson-Mendenhall綜合征A型胰島素抵抗癥一般有家族史臨床表現(xiàn)有嚴(yán)重高血糖高胰島素血癥多伴有黑色素棘皮及多毛癥，面容丑陋該病患者約50多種胰島素受體的基因突變，呈明顯的異質(zhì)性，以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎植加谑荏w的胞外區(qū)和PTK區(qū)基因改變特點(diǎn)第32頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病

某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的過度表達(dá)基因突變使某一信號(hào)蛋白成為異常的不受控制的激活狀態(tài)某種抗受體抗體能夠持續(xù)刺激受體細(xì)胞內(nèi)特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活細(xì)胞增殖、分化、凋亡或功能代謝的異常

第33頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月生長(zhǎng)激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)。GH的分泌受丘腦下部GH釋放激素（GHRH）和生長(zhǎng)抑素的調(diào)節(jié)，GHRH與垂體細(xì)胞上的受體結(jié)合后經(jīng)激活Gs，導(dǎo)致AC活性升高和cAMP積聚，促進(jìn)腺垂體分泌GH。在分泌GH過多的垂體腺瘤中，有30%~40%是由于編碼Gsα的基因點(diǎn)突變，其特征是Gsα的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酰胺227為精氨酸或亮氨酸所取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)AC活性升高，cAMP含量增加，垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌活躍。故在這些垂體腺瘤中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是Gsα過度激活導(dǎo)致的GHRH和生長(zhǎng)抑素對(duì)GH分泌調(diào)節(jié)失衡。GH分泌增多可刺激骨骼過度生長(zhǎng)，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。第34頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病與單基因遺傳病不同，一些疾病存在多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常例如㈠腫瘤晚期則主要是控制細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)移性。腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的。腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使細(xì)胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。這里只討論導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)⒈促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)⑴生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGFα）、血小板衍生性生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等。而腫瘤細(xì)胞通常具有上述生長(zhǎng)因子的受體。因此腫瘤細(xì)胞可通過自分泌機(jī)制導(dǎo)致自身的增殖。第35頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵受體的改變①某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常實(shí)驗(yàn)表明，惡性腫瘤常伴有某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的異常，而且表達(dá)量與腫瘤的生長(zhǎng)速度密切相關(guān)。酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）是多種生長(zhǎng)因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝及有機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用RTK與生長(zhǎng)因子結(jié)合后，可發(fā)生二聚化及受體間的交叉磷酸化，導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)的PTK激活。激活的受體通過其接頭蛋白（adapter）啟動(dòng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如PLCγ-DAG-PKC通路、PI-3K-PKB通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路等促進(jìn)基因表達(dá)和細(xì)胞周期的運(yùn)行，導(dǎo)致細(xì)胞的增生已在多種人的腫瘤細(xì)胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、卵巢癌中發(fā)現(xiàn)有編碼表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的原癌基因c-erb-B的擴(kuò)增及EGFR的過度表達(dá)。EGFR既是表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的受體，也是TGFα受體。EGFR增多使腫瘤細(xì)胞對(duì)TGFα和EGF的反應(yīng)性增強(qiáng)，促進(jìn)增殖效應(yīng)更為明顯。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（NGFR）明顯增多，人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞及成人T細(xì)胞白血?。ˋTL）細(xì)胞膜上的IL-2受體及IL-6受體表達(dá)異常增高第36頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月

此外，已在腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤組織中證實(shí)有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）受體、FGF受體以及PDGF受體的高表達(dá)。這些生長(zhǎng)因子受體能介導(dǎo)相應(yīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成的作用，在腫瘤的進(jìn)展過程中也起著重要作用②突變使受體組成型激活已在多種腫瘤組織中證實(shí)有PTK的組成型激活突變。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中發(fā)現(xiàn)一種缺失了N端配體結(jié)合區(qū)的頭部截?cái)嗟腅GFR，這種受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài)，能持續(xù)刺激細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化⑶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變?cè)谌祟惸[瘤中發(fā)現(xiàn)頻率最高的突變是小G蛋白R(shí)as的12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺為其它氨基酸殘基所取代。導(dǎo)致Ras自身GTP酶活性下降，而且能抵抗GTPase活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）的作用，使RasGTP不能轉(zhuǎn)變成RasGDP而始終處于GTP結(jié)合的活性狀態(tài)，造成Ras-Raf-MEK-ERK通道的過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生第37頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月在腫瘤組織中還發(fā)現(xiàn)有某些編碼蛋白激酶的癌基因（如src癌基因）的表達(dá)增加，src的產(chǎn)物具有較高的PTK活性，可催化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖⒉抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱細(xì)胞癌變過程不僅可由促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過強(qiáng)所致，還可能是生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失以及受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，使細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控減弱或喪失轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGFβ受體（TβR）是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受體，分為Ⅰ型和Ⅱ型第38頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，如胃腸癌、肝癌及淋巴瘤中有TGFβⅡ型受體（TβRⅡ）的突變，并在多種腫瘤中證實(shí)有Smad4的失活、突變或缺失Ⅱ型受體與配體結(jié)合后，與Ⅰ型受體形成寡聚糖，并使Ⅰ型受體磷酸化，激活的Ⅰ型受體能使Smad蛋白家族的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，之后Smad以二聚體的形式轉(zhuǎn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，通過抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶4（CDK4）的表達(dá)，誘導(dǎo)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDK抑制因子的產(chǎn)生，將細(xì)胞阻滯于G1期第39頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡高血壓心肌肥厚信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常不僅參與了疾病的發(fā)生還參與疾病的發(fā)展高血壓左心阻力負(fù)荷過重例如左心肌細(xì)胞基因表達(dá)RNA和蛋白合成心肌細(xì)胞肥大細(xì)胞外基質(zhì)成分血管結(jié)構(gòu)改變心肌的重建或重塑促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常高血壓時(shí)心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展涉及的促心肌肥厚的信號(hào)見下頁第40頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月①牽拉刺激左心長(zhǎng)期壓力超負(fù)荷②激素信號(hào)心肌細(xì)胞受到過多的牽拉直接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)的改變心肌細(xì)胞增殖全身或局部分泌血管活性物質(zhì)，生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等促進(jìn)高血壓神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活兒茶酚胺、AngⅡ、ET-1等分泌通過GPCR，發(fā)揮很強(qiáng)的的促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的作用第41頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月③局部體液因子牽拉刺激激素信號(hào)心肌組織中生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌激活⒈激活PLC-PKC通路心肌組織中存在多種PKC亞型參與化學(xué)信號(hào)和壓力負(fù)荷所致的心肌肥厚的信號(hào)傳遞如將自發(fā)性高血壓大鼠腹主動(dòng)脈縮窄8小時(shí)后，心肌的PKC活性及IP3將心肌細(xì)胞培養(yǎng)在硅膠膜上通過其產(chǎn)物DAG牽拉膜使心肌細(xì)胞伸展早期即出現(xiàn)磷脂酶C的活性PKC激活PKC還是上述多種激素如AngⅡ等和生長(zhǎng)因子信號(hào)傳遞途徑中的一個(gè)重要的蛋白激酶可通過多種機(jī)制促進(jìn)基因表達(dá)st細(xì)胞增殖第42頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月PKC激活心肌細(xì)胞基因表達(dá)模式的改變心肌細(xì)胞呈現(xiàn)胚胎期心肌細(xì)胞的特點(diǎn)β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）基因轉(zhuǎn)錄增加8倍如原在成熟心肌中存在的α型MHC轉(zhuǎn)為胚胎期的β-MHC（β-MHC比α型的收縮力低）第43頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉激活MAPK家族的信號(hào)通路腎上腺素AngⅡET化學(xué)信號(hào)心肌細(xì)胞的牽拉刺激MAPK家族的激活ERKJNKp38轉(zhuǎn)入核中轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖心肌肥大的形成參與第44頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒊使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽離子濃度增高高血壓時(shí)上述胞外信號(hào)可通過不同機(jī)制使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度心肌細(xì)胞被拉長(zhǎng)，細(xì)胞膜變形離子通道異常Na+內(nèi)流機(jī)械性刺激通過PLC-IP3途徑AngⅡ分泌生長(zhǎng)因子分泌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度高血壓心肌肥厚心肌細(xì)胞上的鈣受體密度其增加幅度與心肌細(xì)胞的肥厚程度呈正相關(guān)通過PLC-PKC途徑激活細(xì)胞膜上的Na+/H+交換蛋白-1（NHE-1）細(xì)胞內(nèi)Na+濃度和細(xì)胞內(nèi)堿化心肌細(xì)胞內(nèi)RNA、蛋白質(zhì)合成同時(shí)第45頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月牽拉刺激能促進(jìn)激活化學(xué)信號(hào)PI-3K通路JAK-STAT通路心肌細(xì)胞中細(xì)胞周期的運(yùn)行心肌細(xì)胞的增殖上述激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可致基因表達(dá)的改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞RNA和蛋白質(zhì)的合成誘導(dǎo)細(xì)胞的增生肥大最終導(dǎo)致第46頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在炎癥反應(yīng)調(diào)控中的作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與炎癥的啟動(dòng)、放大和反應(yīng)過程密切相關(guān)。促進(jìn)炎癥或抑制炎癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失控導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克、缺血-在灌注損傷等的發(fā)生發(fā)展過程中均起重要作用。⒈導(dǎo)致炎癥細(xì)胞激活和放大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路炎癥啟動(dòng)的特征單核巨噬細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞（PMN）嗜酸性粒細(xì)胞血小板內(nèi)皮細(xì)胞等參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞的激活第47頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月激活炎細(xì)胞的因素有病原體及其產(chǎn)物免疫復(fù)合物補(bǔ)體創(chuàng)傷壞死組織的產(chǎn)物炎細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同的受體啟動(dòng)LPS（脂多糖）受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS單核巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞表面的受體結(jié)合+通過與TLR4胞內(nèi)區(qū)的連接蛋白（如MyD88）激活I(lǐng)L-1受體連接的蛋白激酶（IRAK）啟動(dòng)炎細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路⑴包括：接下頁LPS受體介導(dǎo)的激活炎細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第48頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月①激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB靜息時(shí)LPS受體NF-κB的二聚體抑制性蛋白IκB結(jié)合+無活性的形式存在于胞漿中促炎細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α）受體激活誘導(dǎo)LPS促炎細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α）NF-κB激酶（NIK）再激活I(lǐng)κB激酶（IKK或IκK）IκB-NF-κB復(fù)合體IκBNF-κB調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、IFN-β等）、趨化因子、某些粘附因子以及誘導(dǎo)性NO合酶等多種基因的表達(dá)解離+降解進(jìn)入核內(nèi)參與炎癥反應(yīng)第49頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月②激活多種磷脂酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如PLC-PKC信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路）③激活MAPK家族成員LPS、促炎細(xì)胞因子與受體結(jié)合激活磷脂酶2（PLA2）產(chǎn)生花生四烯酸及其衍生物（脂質(zhì)炎癥介質(zhì)）激活MAPK家族的JNK和p38激活磷酸化一系列轉(zhuǎn)錄因子，如c-jun、ATF-2、Elk-1和MEF-2進(jìn)一步調(diào)節(jié)能對(duì)LPS反應(yīng)的細(xì)胞因子的表達(dá)第50頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月

參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上又具有上述因子的受體。這些因子與受體結(jié)合后，可導(dǎo)致炎細(xì)胞的進(jìn)一步激活和炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大，引起炎癥級(jí)聯(lián)反（inflammatorycascade）。

總之，LPS能啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并能激活多種轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)和活性氧等因子的合成和釋放。第51頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵TNF-α受體和IL-1受體介導(dǎo)的炎細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TNF-α和IL-1主要由活化的單核巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是LPS作用的主要介導(dǎo)物和體內(nèi)最重要的促炎因子TNF-α受體IL-1受體（IL-1R）TNF-α誘導(dǎo)TNFR1三聚體形成caspase酶家族激活細(xì)胞凋亡通過接頭蛋白（如TRAF2或TRAF6）NIK-IKK-NF-κB通路MAPK家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活單核巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cytokinecascade）白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞激活表達(dá)粘附分子嗜中性粒細(xì)胞出現(xiàn)吞噬活性釋放蛋白水解酶和氧自由基炎癥反應(yīng)擴(kuò)大TNFR1TNFR2激活第52頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉參與炎癥反應(yīng)的粘附分子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靜息狀態(tài)下，微血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞僅表達(dá)少量與白細(xì)胞(或與血管內(nèi)皮細(xì)胞)特異結(jié)合的粘附分子。炎癥時(shí)激活的白細(xì)胞激活的白細(xì)胞表達(dá)粘附分子整合素β1（VLA-4）和β2(Mac-1，LFA-1)亞族以及L-選擇素明顯細(xì)胞因子趨化因子表達(dá)粘附分子如已證明激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞也依次表達(dá)作為整合素配體的粘附分子VCAM-1、ICAM-1和E-整合素。實(shí)驗(yàn)表明內(nèi)皮細(xì)胞被激活2小時(shí)后，其表面的ICAM-1增加30倍，E-選擇素增加100倍。其中ICAM-1的增高在12~24小時(shí)達(dá)到高峰，可持續(xù)72小時(shí)。第53頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月整合素這些粘附分子介導(dǎo)白細(xì)胞在血管內(nèi)滾動(dòng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附與內(nèi)皮下基底膜作用彈性蛋白酶釋放膠原酶破壞血管基底膜穿出血管進(jìn)入炎癥灶白細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路+細(xì)胞外基質(zhì)激活激活多種蛋白激酶（如多種PTK、PKC、ERK、JNK等）使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度激活小G蛋白R(shí)ho激活PI-3上述由整合素與配體結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可促進(jìn)白細(xì)胞的骨架重構(gòu)，利于白細(xì)胞的變形運(yùn)動(dòng)，從而使其穿出血管進(jìn)入炎癥灶第54頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒊信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與炎癥的調(diào)控為防止過度炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害體內(nèi)有多層次的抗炎機(jī)制⑴抗炎因子的作用炎細(xì)胞能產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，也能生成具有抗炎作用的因子，如IL-4、IL-10等IL-10稱為細(xì)胞因子合成抑制因子可抑制多種細(xì)胞因子的生成有一些炎細(xì)胞還能表達(dá)膜聯(lián)蛋白-1，該蛋白的主要作用是通過與磷脂底物的結(jié)合抑制PLA2活性，使脂質(zhì)炎癥介質(zhì)PGs、TXA2、LTs和PAF合成第55頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵受體水平的抑制物TNF-α、IL-1和IL-6都有其可溶性受體，并能與它們的配體結(jié)合，但不能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起促炎細(xì)胞因子拮抗劑的作用IL-1受體還有內(nèi)源性拮抗劑（IL-1receptorantagonist，IL-1ra），也稱為IL-1γIL-1α、β（即通常簡(jiǎn)稱IL-1）同源，但有不同的基因編碼和IL-1ra能與IL-1受體特異性結(jié)合，但結(jié)合后不能啟動(dòng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，起封閉受體的作用正常人血漿中有低活性的IL-1ra，經(jīng)LPS刺激后，血漿IL-1ra活性可升高100倍能鈍化促炎因子的生物學(xué)功能，保護(hù)組織免受過度的炎癥損害第56頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶糖皮質(zhì)激素（GC）的抗炎作用通過糖皮質(zhì)激素受體（GR）介導(dǎo)能夠依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子GR為核受體家族成員膜聯(lián)蛋白-1和IL-1受體拮抗劑等抗炎物質(zhì)的表達(dá)故可將GC譬喻為體內(nèi)調(diào)制炎癥的“總開關(guān)”誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在炎癥調(diào)控中的作用的目的是將炎癥控制在一定限度，防止過度炎癥反應(yīng)對(duì)組織的損傷第57頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈣其他疾病腫瘤糖尿病哮喘高血壓免疫性疾病除了少數(shù)家族遺傳性的糖尿病、高血壓等疾病外，迄今的研究并沒有證實(shí)這些病的發(fā)生與某個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分的突變明確相關(guān)胰島素抵抗性糖尿病由于胰島素受體（IR）基因突變導(dǎo)致胰島素抵抗性糖尿病的僅占患者的1%左右例如絕大多數(shù)患者中沒有發(fā)現(xiàn)IR或其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的突變即胰島素抵抗的發(fā)生與調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白以及調(diào)控糖脂代謝的受體酶和轉(zhuǎn)錄因子等多種基因表達(dá)量、多態(tài)性和突變有關(guān)故現(xiàn)在認(rèn)為第58頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月很可能是多種基因細(xì)微變化的疊加效應(yīng)+環(huán)境因素飲食過多體力勞動(dòng)過少致肥胖代謝變化胰島素抵抗第59頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)激與疾病主要內(nèi)容概述基本表現(xiàn)應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病第60頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述應(yīng)激的概念第一節(jié)概述主要內(nèi)容應(yīng)激源

分類

應(yīng)激原的作用第61頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月一、應(yīng)激的概念

是指機(jī)體在受到各種軀體的（physical）或心理的（psychologic）因素刺激時(shí)所出現(xiàn)的與刺激無直接關(guān)系的非特異性全身反應(yīng)，稱為應(yīng)激（stress）或應(yīng)激反應(yīng)（stressresponse），而刺激因素（stress-causingagents）被稱為應(yīng)激原（stressor）。第62頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月二、應(yīng)激原分類⒈環(huán)境因素（externalfactors）如溫度的劇變，射線、噪聲、強(qiáng)光、電擊、低壓、低氧、中毒、創(chuàng)傷、感染等等。⒉機(jī)體的內(nèi)在因素（internalfactors）自穩(wěn)失衡（disturbanceofhomeostasis），如血液成分的改變、心功能的低下、心律失常、器官功能的紊亂、性的壓抑等。⒊心理、社會(huì)因素（psycho-socialfactors）如職業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)、工作的壓力、緊張的生活節(jié)奏、人際關(guān)系的復(fù)雜、擁擠、孤獨(dú)、突發(fā)的生活事件等等。第63頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)激原的作用⒈作用強(qiáng)度作為應(yīng)激原需有一定的強(qiáng)度，但不同的人，同一個(gè)人在不同的時(shí)間、不同的條件下，引起反應(yīng)的應(yīng)激原強(qiáng)度也可不同。⒉應(yīng)激的雙重作用有的應(yīng)激原可引起良性應(yīng)激（eustress）和有的則可引起劣性應(yīng)激（distress），但應(yīng)激過度不論良性應(yīng)激或劣性應(yīng)激，都會(huì)造成機(jī)體的功能障礙，因此應(yīng)激對(duì)健康具有雙重作用。第64頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)基本表現(xiàn)主要內(nèi)容應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)應(yīng)激的細(xì)胞體液反應(yīng)

應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化

第65頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月一、應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)應(yīng)激最基本的表現(xiàn)㈠LC/NE⒈LC/NE的基本組成單元腦干的去甲腎上腺素能神經(jīng)元（主要位于藍(lán)斑，locusceruleus，LC）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)該系統(tǒng)的中樞位點(diǎn)主要與大腦邊緣系統(tǒng)有密切的往返聯(lián)系主要至脊髓側(cè)角上行是情緒/認(rèn)知/行為功能變化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)下行調(diào)節(jié)交感-上腺髓質(zhì)系統(tǒng)藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感-腎上腺髓質(zhì)軸（locusceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenalmedullaaxis，LC/NE）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA）為代表的強(qiáng)烈興奮的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)第66頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)⑴中樞效應(yīng)①主要與應(yīng)激時(shí)的興奮、警覺有關(guān)，并可引起緊張、焦慮等情緒反應(yīng)②腦干的去甲腎上腺素能神經(jīng)元與室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotrophinreleasinghormone，CRH）的神經(jīng)元有直接的纖維聯(lián)系，可能是應(yīng)激啟動(dòng)HPA軸的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)⑵外周效應(yīng)主要表現(xiàn)血漿腎上腺素濃度迅速（epinephrine,強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)，可達(dá)正常時(shí)的4~6倍）去甲腎上腺素濃度迅速（nor-epinephrine,強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)，可達(dá)正常時(shí)的10~45倍）交感-上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的強(qiáng)烈興奮主要作用應(yīng)激時(shí)一系列的代謝（α-受體激活抑制胰島素分泌；β-受體激活刺激胰高血糖素分泌）調(diào)控機(jī)體對(duì)應(yīng)激的急性反應(yīng)介導(dǎo)心血管代償機(jī)制強(qiáng)烈的交感-腎上腺髓質(zhì)興奮也會(huì)引起能量消耗和組織分解導(dǎo)致血管痙攣、某部位組織缺血、致死性心律失常等第67頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡HPA

下丘腦的室旁核（paraventricularnucleus，PVN）⒈HPA軸的基本組成單元腺垂體（anteriorpituitary）腎上腺皮質(zhì)（adrenalcortex）此神經(jīng)內(nèi)分泌軸的中樞位點(diǎn)杏仁復(fù)合體（amygdalecomplex）上行海馬結(jié)構(gòu)（hippocampus）邊緣皮層（limbiccortex）通過ACTH下行主要通過CRH調(diào)控第68頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)⑴中樞效應(yīng)介質(zhì)CRHACTH可能是應(yīng)激時(shí)最核心的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)其神經(jīng)元廣泛布在大腦皮質(zhì)到脊髓，最主要位于室旁核刺激ACTH的分泌CRH的主要功能應(yīng)激信號(hào)增加糖皮質(zhì)激素（GC）分泌是HPA軸激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)而室旁核的CRH神經(jīng)元將神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換成應(yīng)激信號(hào)CRH分泌或經(jīng)軸突運(yùn)輸，或經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)進(jìn)入腺垂體ACTH分泌增加GC的分泌調(diào)控應(yīng)激時(shí)的情緒行為反應(yīng)CRH是內(nèi)啡肽釋放的促激素促進(jìn)藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活性，與LC/NE軸形成交互影響慢性應(yīng)激時(shí)CRH持續(xù)造成適應(yīng)機(jī)制障礙出現(xiàn)焦慮、抑郁、食欲、性欲減退等應(yīng)激時(shí)CRH的作用第69頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵外周效應(yīng)對(duì)機(jī)體抵抗有害刺激有極為重要的作用①使應(yīng)激時(shí)血糖增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)的糖原異生，調(diào)控兒茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪動(dòng)員作用②抑制許多炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的生成、釋放和激活，具有穩(wěn)定溶酶體膜，減少細(xì)胞因子和溶酶體酶對(duì)細(xì)胞的損傷③維持循環(huán)系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺正常反應(yīng)性對(duì)免疫、炎癥反應(yīng)有顯著抑制效應(yīng)：慢性應(yīng)激時(shí)胸腺、淋巴結(jié)縮小，多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的生成受到抑制，機(jī)體的免疫力下降，易發(fā)生感染GC持續(xù)增加對(duì)機(jī)體的不利影響造成生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，生長(zhǎng)激素（GH）受抑（急性應(yīng)激時(shí)GH升高）：GH受抑是CRH引起的，且GC升高還使靶細(xì)胞對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1，又稱生長(zhǎng)介素somatomedin）產(chǎn)生抵抗，造成生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，并常合并一些行為的異常，如抑郁、異嗜癖等造成性腺軸的抑制：GC對(duì)下丘腦，腺垂體的促性腺素釋放激素（GnRH），黃體生成素（LH）的分泌有抑制效應(yīng)，并使性腺對(duì)這些激素產(chǎn)生抵抗，引起性功能減退，月經(jīng)失調(diào)等(接下頁）第70頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月④對(duì)甲狀腺軸（thyroidaxis）產(chǎn)生抑制對(duì)機(jī)體抵抗有害刺激有極為重要的作用⑤GC的持續(xù)升高還產(chǎn)生一系列代謝改變：如血脂升高、血糖升高，并出現(xiàn)胰島素抵抗等GC的持續(xù)升高可抑制促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的分泌促甲狀腺激素（TRH）的分泌阻礙甲狀腺素T4在外周組織轉(zhuǎn)化為活性更高的三碘甲狀原氨酸T3接上頁第71頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢其他應(yīng)激可引起廣泛的神經(jīng)內(nèi)分泌改變。除LC-NE/sympathetic-adrenalmedullaaxis和HPA軸以外的其它內(nèi)分泌變動(dòng)，詳見表1表1應(yīng)激的其它內(nèi)分泌變化名稱分泌部位變化β-內(nèi)啡肽（endorphine）加壓素（ADH）促性腺素釋放素（GnRH）生長(zhǎng)素（growthhormone）催乳素（prolactin）TRHTSHT4、T3黃體生成素（LH）胰高血糖素（glucagons）胰島素（insulin）

腺垂體等下丘腦（室旁核）下丘腦腺垂體腺垂體下丘腦垂體前葉甲狀腺垂體前葉胰島α細(xì)胞胰島β細(xì)胞

升高升高降低急性升高，慢性降低升高降低降低降低降低升高降低

第72頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月二、應(yīng)激的細(xì)胞體液反應(yīng)細(xì)胞對(duì)多種應(yīng)激原（特別是非心理性應(yīng)激原）的應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)表達(dá)一些相關(guān)的、多半具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì)如熱休克蛋白急性期反應(yīng)蛋白某些酶細(xì)胞因子等第73頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠熱休克蛋白（heat-shockprotein，HSP）是指熱應(yīng)激（或其它應(yīng)激）時(shí)細(xì)胞新合成或合成增加的一組蛋白質(zhì)，它們主要在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮功能，屬于非分泌型蛋白質(zhì)。熱休克蛋白最初是從經(jīng)受熱效應(yīng)（從25℃移到30℃，30分鐘）的果蠅唾液腺中發(fā)現(xiàn)的，故名熱休克蛋白，以后發(fā)現(xiàn)許多對(duì)機(jī)體有害的應(yīng)激因素也可誘導(dǎo)熱休克蛋白的生成，故又名為應(yīng)激蛋白（stressprotein）⒈基本組成根據(jù)其分子量大小分類，見表2⒉熱休克蛋白的基本功能估計(jì)占細(xì)胞總蛋白的5%HSP功能⑴幫助新生蛋白質(zhì)的正確折疊、移位、維持和受損蛋白質(zhì)的修復(fù)、移除、降解，因此被稱為“分子伴娘”（molecularchaperon）⑵通過對(duì)蛋白質(zhì)形成時(shí)精確的時(shí)空調(diào)控，參與一個(gè)新生蛋白質(zhì)形成正確的三維結(jié)構(gòu)接下頁第74頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶可在蛋白質(zhì)水平起防御、保護(hù)作用HSP的功能熱、炎癥、感染等多種應(yīng)激原蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷暴露出與熱休克蛋白的結(jié)合部位熱休克蛋白與受損蛋白的結(jié)合釋放出游離的熱休克轉(zhuǎn)錄因子（heatshocktranscriptionfactor，HSF）游離HSF聚合成三聚體接上頁核內(nèi)移位熱休克蛋白基因上游的啟動(dòng)序列相結(jié)合+啟動(dòng)熱休克蛋白的轉(zhuǎn)錄合成熱休克蛋白機(jī)體對(duì)多種應(yīng)激原的耐受能力第75頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月表2各類型熱休克蛋白HSP110亞群

HSP110HSP105HSP90亞類

HSP90αHSP90βGrp90*94HSP70亞類

HSC70☆（組成型）

HSP70（誘導(dǎo)型）

Grp78（Bip）★

Grp75HSP60亞類

HSP60TriC#HSP40亞類

HSP47HSP40（hbj-1）小分子HSP亞類

HSP32（HO-1）$

HSP27AB-晶體蛋白HSP10泛素~110~90~70~60~4020~30~10~8分子量（kD）Δ分類胞漿/核胞漿胞漿胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞漿胞漿/核內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體線粒體胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞漿胞漿胞漿/核胞漿線粒體胞漿/核細(xì)胞內(nèi)定位

可能的功能

熱耐受蛋白質(zhì)折疊與類固醇激素受體結(jié)合，維持其活性狀態(tài)熱耐受幫助分泌蛋白質(zhì)的折疊新生蛋白質(zhì)的成熟，移位蛋白質(zhì)折疊，細(xì)胞保護(hù)幫助新生蛋白質(zhì)折疊新生蛋白質(zhì)的折疊，移位幫助新生蛋白質(zhì)折疊幫助新生蛋白質(zhì)折疊膠原合成的質(zhì)量控制蛋白質(zhì)折疊抗氧化調(diào)控細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的穩(wěn)定HSP60的輔因子蛋白質(zhì)的非溶酶體降解第76頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月Δ：分子量非精確值，而是大約量，因天然蛋白質(zhì)的分子量本身具有一定的變異。*Grp：葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（Glucoseregulationprotein，細(xì)胞低糖時(shí)降低）。☆

HSC70：熱休克的同族蛋白（Heatshockcognate）?！?/p>

Bip：免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（Immunoglobulinheavychainsbindingprotein）。#TriC：TCP-1環(huán)形復(fù)合物（Taillesscomplexpolypeptide1ringcomplex）。$HO-1：血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase-1）。第77頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein，AP）感染、炎癥或細(xì)胞損傷等應(yīng)激原誘發(fā)機(jī)體快速啟動(dòng)的防御性非特異性反應(yīng)體溫升高、血糖升高，外周血白細(xì)胞數(shù)增高、核左移，血漿中某些蛋白質(zhì)濃度如急性期反應(yīng)和急性期反應(yīng)蛋白這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬分泌型蛋白質(zhì)這個(gè)反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)⒈主要構(gòu)成及來源主要由肝臟合成單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞也可產(chǎn)生正常時(shí)血中急性期反應(yīng)蛋白含量很少，炎癥、感染、發(fā)熱時(shí)明顯增多（表3）少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時(shí)減少，被稱為負(fù)急性期反應(yīng)蛋白，如白蛋白、前白蛋白、運(yùn)鐵蛋白（transferrin）第78頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月表3急性期反應(yīng)蛋白的基本構(gòu)成C-反應(yīng)蛋白血清淀粉樣A蛋白α1-酸性糖蛋白α1-抗糜蛋白酶結(jié)合珠蛋白纖維蛋白原銅藍(lán)蛋白補(bǔ)體成分1050001600004000068000100000340000151000180000

＜8.0＜100.6~1.20.3~0.60.5~2.02.0~4.00.2~0.60.75~1.65

＞1000倍＞1000倍2~3倍2~3倍2~3倍2~3倍50%50%成分

分子量血漿濃（mg/ml）

急性炎癥時(shí)增加

第79頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⒉AP的主要生物學(xué)功能是一種啟動(dòng)迅速的機(jī)體防御機(jī)制機(jī)體對(duì)感染、組織損傷反應(yīng)的2個(gè)時(shí)期①急性反應(yīng)時(shí)相，其特征之一是急性期反應(yīng)蛋白的濃度迅速②遲緩相或免疫時(shí)相，其重要特征為免疫球蛋白的大量生成構(gòu)成機(jī)體對(duì)外界刺激的保護(hù)性系統(tǒng)第80頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月⑴抑制蛋白酶AP的功能創(chuàng)傷、感染時(shí)體內(nèi)蛋白分解酶，急性期反應(yīng)蛋白中的蛋白酶抑制劑可避免蛋白酶對(duì)組織的過度損傷。如α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗糜蛋白酶等⑵清除異物和壞死組織急性期反應(yīng)蛋白中的C反應(yīng)蛋白⑶抗感染、抗損傷作用最明顯與細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)合，起抗體樣調(diào)理作用激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑促進(jìn)吞噬細(xì)胞的功能抑制血小板的磷脂酶，減少其炎癥介質(zhì)的釋放在各種炎癥、感染，組織損傷等疾病中都可見C反應(yīng)蛋白的迅速，且其升高程度與炎癥、組織損傷的程度呈正相關(guān)臨床C反應(yīng)蛋白常用作炎癥類疾病活動(dòng)的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體成分的可加強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力凝血蛋白類的可增強(qiáng)機(jī)體抗出血能力銅藍(lán)蛋白具有抗氧化損傷的能力⑷結(jié)合、運(yùn)輸功能結(jié)合珠蛋白，銅藍(lán)蛋白，血紅蛋白等可與相應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合，避免過多的游離Cu2+、血紅素等對(duì)機(jī)體的危害，并可調(diào)節(jié)它們的體內(nèi)代謝過程和生理功能第81頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月三、應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化㈠中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）機(jī)體對(duì)大多數(shù)應(yīng)激原的感受均包含有認(rèn)知因素與應(yīng)激最密切相關(guān)的CNS部位包括CNS是應(yīng)急反應(yīng)的調(diào)控中心如喪失意識(shí)的動(dòng)物在遭受軀體創(chuàng)傷時(shí)，應(yīng)激時(shí)的多種神經(jīng)內(nèi)分泌改變都可不出現(xiàn)昏迷病人對(duì)大多數(shù)應(yīng)激原，包括許多軀體損傷的刺激不出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)邊緣系統(tǒng)的皮層杏仁體海馬下丘腦，腦橋的藍(lán)斑應(yīng)激時(shí)出現(xiàn)活躍的神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌的變化第82頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)激時(shí)與應(yīng)激最密切相關(guān)的CNS部位的功能改變藍(lán)斑區(qū)室旁核與邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)，杏仁體、海馬結(jié)構(gòu)及與藍(lán)斑有豐富的交互聯(lián)系，其分泌的CRH是應(yīng)激反應(yīng)的核心神經(jīng)內(nèi)分泌因素之一NE神經(jīng)元激活和反應(yīng)性持續(xù)應(yīng)激還使該腦區(qū)的酪氨酸羥化酶（NE合成限速酶）活性藍(lán)斑投射區(qū)（下丘腦、海馬、杏仁體）的NE水平過度時(shí)產(chǎn)生焦慮、害怕或憤怒等應(yīng)激時(shí)CNS的多巴胺神經(jīng)能，5-HT能，GABA能及阿片肽能神經(jīng)元等都有相應(yīng)的變化，并參與應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)精神反應(yīng)的發(fā)生，其過度反應(yīng)也參與了適應(yīng)綜合癥的情緒行為障礙的發(fā)生第83頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡免疫系統(tǒng)（immunesystem）免疫系統(tǒng)是應(yīng)激系統(tǒng)的重要組成部分神經(jīng)內(nèi)分泌變化應(yīng)激反應(yīng)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌激素對(duì)免疫的調(diào)控作用，見表4免疫系統(tǒng)有重要調(diào)控作用應(yīng)激時(shí)急性應(yīng)激反應(yīng)時(shí)外周血吞噬細(xì)胞數(shù)目增多，活性補(bǔ)體C反應(yīng)蛋白非特異性抗感染的急性期蛋白應(yīng)激時(shí)變化最明顯的是糖皮質(zhì)激素持續(xù)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)兒茶酚胺抑制效應(yīng)免疫因此免疫系統(tǒng)反過來又參與對(duì)應(yīng)激的調(diào)控免疫功能抑制甚至功能紊亂誘發(fā)自身免疫病第84頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月表4

神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)免疫的調(diào)控作用

因子糖皮質(zhì)激素兒茶酚胺β-內(nèi)啡肽加壓素促腎上腺皮質(zhì)激素生長(zhǎng)激素雄激素雌激素CRH基本作用抑制抑制增強(qiáng)/抑制增強(qiáng)增強(qiáng)/抑制增強(qiáng)抑制增強(qiáng)增強(qiáng)

具體效應(yīng)抗體、細(xì)胞因子的生成，NK細(xì)胞活性淋巴細(xì)胞增殖抗體生成，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的活性T細(xì)胞增殖抗體、細(xì)胞因子的生成，NK、巨噬細(xì)胞活性抗體生成，巨噬細(xì)胞激活淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞因子生成第85頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒、細(xì)菌、毒素、抗原等為非感知刺激，免疫系統(tǒng)對(duì)非感知刺激極為敏感免疫細(xì)胞刺激非感知刺激抗體清除產(chǎn)生細(xì)胞因子免疫防御反應(yīng)有害刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌激素細(xì)胞因子神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)得以感知這些非識(shí)別性刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素，見表5第86頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月表5免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素免疫細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞脾細(xì)胞胸腺細(xì)胞免疫細(xì)胞釋放的神經(jīng)內(nèi)分泌激素ACTH、β-內(nèi)啡肽、TSH、GH、催乳素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1ACTH、β-內(nèi)啡肽、GH、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1ACTH、β-內(nèi)啡肽、TSH、GH、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、P物質(zhì)黃體生成素、卵泡刺激素（FSH）、CRHCRH、促性腺激素釋放激素（CnRH）、ADH、催產(chǎn)素（oxytocin）第87頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月由于免疫細(xì)胞的游走性，這些激素可在局部產(chǎn)生顯著的生理或病理作用，也可入血液循環(huán)產(chǎn)生相應(yīng)的內(nèi)分泌激素樣作用免疫細(xì)胞產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素樣作用干擾素（IFN）如可與阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生阿片肽樣的鎮(zhèn)痛作用TNF可促使下丘腦分泌CRH，可作用于腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生ACTH樣的促GC分泌作用有TSH樣作用和使黑色素生成的效應(yīng)IL-1可直接作用于CNS使體溫升高，代謝，食欲，促進(jìn)CRH、GH、TSH的釋放而抑制催乳素、LH的分泌IL-2可促進(jìn)CRH、ACTH、內(nèi)啡肽的釋放第88頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢心血管系統(tǒng)（cardiovascularsystem）應(yīng)激時(shí)的基本變化心率心肌收縮力心輸出量血壓總外周阻力視應(yīng)激信號(hào)和CNS調(diào)控狀態(tài)而異某些應(yīng)激狀態(tài)下（如運(yùn)動(dòng)、戰(zhàn)斗有關(guān)的應(yīng)激），交感興奮引起骨骼肌血管明顯擴(kuò)張，可抵消交感興奮所引起的其他部位血管收縮導(dǎo)致的外周阻力表現(xiàn)為總外周阻力某些應(yīng)激情況下，如失血、心源性休克，或某些精神應(yīng)激刺激下（如需高度警惕專注的環(huán)境）時(shí)主要由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，冠狀動(dòng)脈血流量在夜晚熟睡時(shí)最低，白天應(yīng)激時(shí)最高，一日之中波動(dòng)可達(dá)5倍，但精神應(yīng)激在某些情況下冠狀動(dòng)脈痙攣，特別在已有冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，從而導(dǎo)致心肌缺血心臟節(jié)律交感-腎上腺髓質(zhì)的強(qiáng)烈興奮也可使心室纖顫的閾值降低，在冠狀動(dòng)脈和心肌已有損害的基礎(chǔ)上，強(qiáng)烈的精神應(yīng)激有時(shí)可誘發(fā)心室纖顫，導(dǎo)致猝死第89頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈣消化系統(tǒng)（digestivesystem）慢性應(yīng)激典型變化為食欲機(jī)制與CRH的分泌有關(guān)嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)神經(jīng)性厭食癥部分人會(huì)進(jìn)食成為肥胖的誘因與應(yīng)激時(shí)內(nèi)啡肽和單胺類（NE、DP、5-HT）介質(zhì)在下丘腦的水平有關(guān)機(jī)制不清應(yīng)激反應(yīng)的非特異性中也有著特異性與刺激的傳入通路、機(jī)體的感受、整合及效應(yīng)通路等有關(guān)不同應(yīng)激原或相同應(yīng)激原作用于不同機(jī)體時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)形式可有差異即交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的強(qiáng)烈興奮，胃腸道血管收縮，黏膜缺血所致胃腸黏膜的損害胃酸分泌或或N，胃黏液蛋白出現(xiàn)應(yīng)激性胃黏膜糜爛、潰瘍、出血胃的高強(qiáng)度持續(xù)收縮時(shí)間明顯延長(zhǎng)兒童在情緒緊張時(shí)可出現(xiàn)胃部不適心理應(yīng)激可誘發(fā)腸平滑肌收縮、痙攣，出現(xiàn)便意、腹痛、腹瀉或便秘或潰瘍性結(jié)腸炎第90頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈤血液系統(tǒng)（hemicsystem）急性應(yīng)激外周血中白細(xì)胞數(shù)目、核左移血小板數(shù)目、黏附力纖維蛋白原濃度凝血因子Ⅴ、Ⅷ、血漿纖溶酶原、抗凝血酶Ⅲ等濃度表現(xiàn)非特異性抗感染能力凝血能力全血和血漿粘度紅細(xì)胞沉降率骨髓檢查髓系和巨核細(xì)胞系的增生抗感染、抗損傷、出血意義促進(jìn)血栓、DIC發(fā)生慢性應(yīng)激特別是慢性疾病時(shí)，病人出現(xiàn)貧血，但與缺鐵性貧血不同，其骨髓中的鐵含量N或，補(bǔ)鐵無效，RBC壽命?？s短至80天±可能與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)RBC的破壞加速有關(guān)第91頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月㈥泌尿生殖系統(tǒng)（genitourinarysystem）交感-腎上腺髓質(zhì)的興奮泌尿系統(tǒng)少尿，尿比重升高，水鈉排泄減少腎血管收縮腎小球?yàn)V過率腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活A(yù)DH的分泌下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（CnRH），特別是精神心理應(yīng)激時(shí)水的重吸收機(jī)制生殖系統(tǒng)分泌規(guī)律紊亂某些女性在遭受喪失親人、過度的工作壓力，驚嚇等等心理刺激月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，哺乳期婦女乳汁或停止如催乳素（prolactin）分泌，且與ACTH的消長(zhǎng)常相平行，催乳素而泌乳或停止，其機(jī)制不清第92頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)

應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病第93頁，課件共103頁，創(chuàng)作于2023年2月50%~70%的就診病人其所患的疾病可被應(yīng)激所誘發(fā)，或是被應(yīng)激所惡化。

各種致病因素在引起特定疾病的同時(shí)，也激起了機(jī)體的非