腫瘤生物治療課件

腫瘤生物治療課件第一頁(yè)，共69頁(yè)。一、基本概念第二頁(yè)，共69頁(yè)?！?/p>

Oldham于1984年提出了腫瘤生物治療的概念。

★其基本含義是：從體外補(bǔ)充、誘導(dǎo)或活化體內(nèi)本來(lái)應(yīng)有的、具有細(xì)胞毒活性的生物活性細(xì)胞和/或細(xì)胞因子等，以調(diào)整機(jī)體的生物反應(yīng)，達(dá)到治療癌癥的作用。

★現(xiàn)已成為繼手術(shù)、放療、化療后腫瘤治療的第四種模式。第三頁(yè)，共69頁(yè)。腫瘤生物治療主要是通過(guò)調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制或給予機(jī)體補(bǔ)充某些活性物質(zhì)來(lái)取得抗腫瘤的效應(yīng)。腫瘤生物治療是應(yīng)用各種生物治療制劑和手段來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行防治的全新治療策略。第四頁(yè)，共69頁(yè)。（一）調(diào)動(dòng)天然防御機(jī)制療法

胸腺肽免疫核糖核酸左旋咪唑促進(jìn)T細(xì)胞的成熟增加細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）、輔助T淋巴細(xì)胞（Th1）和NK細(xì)胞的數(shù)量

和活性誘導(dǎo)分泌干擾素（IFN）白細(xì)胞介素（IL）等細(xì)胞因子第五頁(yè)，共69頁(yè)。胸腺肽免疫核糖核酸左旋咪唑常用于NSCLC的術(shù)后和放化療后輔助治療，其結(jié)果顯著優(yōu)于單一手術(shù)或單一放、化療

對(duì)于SCLC則提倡在以化療為主的綜合治療達(dá)到部分緩解（PR）以上的療效以后使用

第六頁(yè)，共69頁(yè)。（二）補(bǔ)充免疫細(xì)胞因子療法

細(xì)胞因子

是由免疫活性細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生的具有生物活性的糖蛋白和肽類(lèi)物質(zhì)。常用于肺癌治療的基因重組細(xì)胞因子有IFN-α、IL-2、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）和血小板生成因子（TPO）等。

第七頁(yè)，共69頁(yè)。IFN-α

在NSCLC的臨床試驗(yàn)中，單獨(dú)應(yīng)用每日肌注3Х106U，可達(dá)到9%的緩解率（PR）

含714名SCLC患者試驗(yàn)，與標(biāo)準(zhǔn)的單一放化療相比，聯(lián)合持續(xù)低劑量應(yīng)用IFN-α治療組中位生存期有顯著延長(zhǎng)，同時(shí)還提示可能有放射增敏作用

第八頁(yè)，共69頁(yè)。白介素（IL）

目前已發(fā)現(xiàn)10余種，但以IL-2研究最為深入，應(yīng)用最為廣泛。第九頁(yè)，共69頁(yè)。

★對(duì)黑色素瘤的有效率穩(wěn)定在17％～20％。

對(duì)晚期腎癌的緩解率可達(dá)15％～20％。

IL-2聯(lián)合IFN和5-Fu治療轉(zhuǎn)移性腎

癌，其有效率可達(dá)39％。

進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療同時(shí)

大劑量應(yīng)用IL-2，其療效優(yōu)于單

純腹腔化療，且副作用小。

第十頁(yè)，共69頁(yè)。IL-2

對(duì)于可手術(shù)NSCLC病人多主張?jiān)谛g(shù)前3-5天開(kāi)始應(yīng)用，以彌補(bǔ)患者體內(nèi)基礎(chǔ)IL-2水平不足或由于手術(shù)創(chuàng)傷所造成的IL-2分泌減少，IL-2治療廣泛期NSCLC可獲較長(zhǎng)生存期對(duì)于首治SCLC病人，單獨(dú)應(yīng)用IL-2或與放化療同步應(yīng)用IL-2治療無(wú)顯著臨床價(jià)值，多主張?jiān)谝曰煘橹鞯闹委煷胧┻_(dá)到CR或化療無(wú)效時(shí)使用，可使病人受益

第十一頁(yè)，共69頁(yè)。G-CSF白細(xì)胞減少EPO貧血TPO血小板減少

由于這3種細(xì)胞因子的保障，目前SCLC的大劑量化療和造血干細(xì)胞移植得以廣泛開(kāi)展，使廣泛期SCLC患者的5年存活率有所提高。

治療化療相關(guān)的第十二頁(yè)，共69頁(yè)。（三）輸注免疫活性細(xì)胞過(guò)繼免疫療法是指以輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細(xì)胞來(lái)達(dá)到治療腫瘤目的的治療方法細(xì)胞主要包括淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）及樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）常用于NSCLC的術(shù)后治療，并認(rèn)為對(duì)腺癌的療效較鱗癌要好，也提倡用于肺癌惡性胸腔積液的治療，但在應(yīng)用中應(yīng)保證免疫活性細(xì)胞的數(shù)量和活力，一般要求免疫活性細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的10-100倍才能保證一定的療效

第十三頁(yè)，共69頁(yè)。（四）基因療法是指將人的正?；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^(guò)一定方式，導(dǎo)入人體靶細(xì)胞以糾正基因的缺陷，從而達(dá)到治療疾病目的在基因治療研究中，以腺病毒轉(zhuǎn)染抑癌基因p53的表達(dá)研究較為成功第十四頁(yè)，共69頁(yè)。在國(guó)外，美國(guó)INTROGEN公司：1995年開(kāi)始了“重組人P53腺病毒注射液”制品的臨床試驗(yàn)1999年進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在美國(guó)、加拿大和歐洲等60個(gè)醫(yī)療中心對(duì)240例晚期頭頸部腫瘤進(jìn)行基因治療2000年3月，F(xiàn)DA和NIH對(duì)“重組人P53腺病毒注射液”制品的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期400多例晚期頭頸部惡性腫瘤病人臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)估，并獲通過(guò)但該基因藥物目前還未批準(zhǔn)上市。第十五頁(yè)，共69頁(yè)。在國(guó)內(nèi)，深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司：1998年12月，研制的“重組人P53腺病毒注射液”經(jīng)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為Ⅰ類(lèi)生物制品，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段經(jīng)過(guò)5年的臨床實(shí)踐，應(yīng)用該藥共進(jìn)行了包括鼻咽癌、肺癌等16種癌癥150多個(gè)病例的臨床試驗(yàn)其中腫瘤消失率達(dá)60%，腫瘤縮小率達(dá)90%，治療成功率達(dá)100%，比傳統(tǒng)治療成功率高3—4倍2003年10月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為國(guó)家一類(lèi)新藥2004年1月，全世界第一個(gè)基因治療藥物“重組人P53腺病毒注射液”已正式在中國(guó)上市，其療效將在全國(guó)組織多中心的臨床大樣本病例進(jìn)一步確定。第十六頁(yè)，共69頁(yè)。分子靶向治療分子靶向治療的概念

是指在分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等密切相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療的方法。包括細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑、血管生成抑制劑及信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑等藥物，相對(duì)于手術(shù)、放療、化療三大傳統(tǒng)治療手段來(lái)說(shuō)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。1997年7月美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)抗CD20嵌合抗體―Rituximab(美羅華）上市，對(duì)151例NHL淋巴瘤治療中，9例CR，67例PR。

第十七頁(yè)，共69頁(yè)。乳腺癌生物靶向治療進(jìn)展

HER2

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HumanEpidermalgrowthfactorReceptorEGRF-2）HER2neu(ratgene),c-erB-2HER2蛋白分子量185KD第十八頁(yè)，共69頁(yè)。HER2在腫瘤的作用

HER2是一種癌基因，一種受體型的酪氨酸激酶HER2基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)度表達(dá)可引起HER2受體活化刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。HER2陽(yáng)性腫瘤預(yù)后不良，生存期短HER2受體為特異性抗腫瘤治療提供了細(xì)胞外靶點(diǎn)

第十九頁(yè)，共69頁(yè)。HER2與乳腺癌關(guān)系

約25-30%的乳腺癌有HER2基因擴(kuò)增或受體過(guò)度表達(dá)HER2過(guò)度表達(dá)預(yù)示：腫瘤細(xì)胞更具侵襲性，腫瘤復(fù)發(fā)快，預(yù)后不佳對(duì)內(nèi)分泌治療相對(duì)耐藥對(duì)CMF方案相對(duì)耐藥對(duì)大劑量蒽環(huán)類(lèi)/紫杉醇療效較好第二十頁(yè)，共69頁(yè)。HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2陽(yáng)性 3年HER2陰性 6–7年第二十一頁(yè)，共69頁(yè)。赫賽汀——Herceptin羅氏和美國(guó)基因公司共同開(kāi)發(fā)的抑制HER2受體的生物制劑人源化抗HER2單克隆抗體（曲妥珠單抗）95%來(lái)自人，5%來(lái)自鼠的IgG抗體。分子量約145KD乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個(gè)分子靶向性藥物第二十二頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin作用機(jī)理

有抗乳腺腫瘤作用，但單抗介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制未完全闡明。

拮抗HER2網(wǎng)絡(luò)中的生長(zhǎng)信號(hào)特性

促進(jìn)HER2蛋白受體的內(nèi)在化和降解

通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）,聚集免疫細(xì)胞攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其它血管生長(zhǎng)因子

第二十三頁(yè)，共69頁(yè)。HER2陽(yáng)性患者的篩選檢測(cè)方法：免疫組化法（IHC）熒光原位雜交法（FISH）兩種檢測(cè)方法的結(jié)果具有高度一致性（達(dá)82%）第二十四頁(yè)，共69頁(yè)。赫賽汀治療對(duì)象IHC檢測(cè)HER23+IHC檢測(cè)HER22+，F(xiàn)ISH檢測(cè)陽(yáng)性第二十五頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin療效單藥初治的晚期乳腺癌療效24-28%復(fù)治患者11.6-15%聯(lián)合療效可達(dá)45-73%中位緩解期9.1個(gè)月(既往化療5.2個(gè)月)中位生存期13個(gè)月HER23+的患者腫瘤緩解率和中位TTF分別為18個(gè)月和16.4個(gè)月第二十六頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin（赫賽?。┲委煼桨竼沃芊桨福菏状戊o滴4mg/kg>90min以后2mg/kg/周30min直至病情進(jìn)展。三周方案：首劑8mg/kg以后6mg/kg/3周，血清濃度水平和每周給藥一致。第二十七頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin不良反應(yīng)輸液相關(guān)癥狀：發(fā)燒、寒戰(zhàn)，多發(fā)生在輸注赫賽汀時(shí)，尤其見(jiàn)于首次給藥患者。惡心、嘔吐、疼痛、頭痛骨髓抑制在Herceptin單藥應(yīng)用罕見(jiàn)。血液毒性：?jiǎn)斡煤苌僖?jiàn)。發(fā)生率<1%。肝腎毒性：有12%患者出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級(jí)肝毒性，腹瀉：發(fā)生率27%第二十八頁(yè)，共69頁(yè)。心臟毒性心功能障礙心衰單藥治療有4%心臟毒性危險(xiǎn)，停止治療后50%緩解。與AC合用心臟毒性最高(27%)，與paclitaxel合用為13%。過(guò)去用過(guò)AC，心臟毒性發(fā)生率8%。第二十九頁(yè)，共69頁(yè)。赫賽汀?安全性總結(jié)臨床耐受性較好目前赫賽汀?不應(yīng)聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物化療赫賽汀?不推薦用于因晚期腫瘤并發(fā)癥所致靜息時(shí)呼吸困難患者第三十頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin一線(xiàn)單藥治療（大劑量）首劑8mg/kg>90min以后4mg/kg/周腫瘤緩解率和臨床受益率分別是26%和38%平均生存期為24.4個(gè)月，總體耐受性較好，但發(fā)燒、寒戰(zhàn)、呼吸困難病例數(shù)有所增加。第三十一頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin和化療藥聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌Herceptin與長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓單藥療效：轉(zhuǎn)移性乳腺癌初治或復(fù)治患者，有效率16-50%。聯(lián)合用藥療效：NVB25mg/m2/周Herceptin常規(guī)每周方案，有效率75%（40例），CR3例，PR27例。HER2(3+)患者有效率達(dá)80%。第三十二頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin與紫杉醇聯(lián)合紫杉醇單藥療效：3周方案，有效率30-40%，最高可達(dá)60%每周方案，有效率53%聯(lián)合用藥療效：紫杉醇每周方案（90mg/m2）+Herceptin常規(guī)每周方案,總有效率56.8%（95例）(其中65%既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物)，F(xiàn)ISH檢測(cè)HER2陽(yáng)性患者，有效率達(dá)75%

第三十三頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin與多西紫杉醇聯(lián)合二線(xiàn)治療多西紫杉醇3周方案（75mg/m2）有效率44%（16例），HER2(3+)為55%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間>6個(gè)月，多西紫杉醇每周方案（35mg/m2）有效率63%，HER2(3+)為73%（19例），對(duì)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果較好。第三十四頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin與卡培他濱聯(lián)合卡培他濱2250mg/m2，連服14天，總有效率47%（13例）。中位緩解期10.5個(gè)月第三十五頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin與吉西他濱聯(lián)合吉西他濱1200mg/m2d1、8Herceptin每周方案有效率32%（38例），中位緩解期8.6個(gè)月中位疾病進(jìn)展期6.7個(gè)月，中位生存期10.2月。第三十六頁(yè)，共69頁(yè)。Herceptin與蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合Herceptin與ADM、CTX聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌取得了很高的有效率，但心臟毒性也明顯增加。選擇心臟毒性小的蒽環(huán)類(lèi)藥物：E-ADM脂質(zhì)體阿霉素等。第三十七頁(yè)，共69頁(yè)。約25-30%的乳腺癌HER2表達(dá)陽(yáng)性HER2表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌具有更強(qiáng)的浸潤(rùn)性和不良預(yù)后赫賽汀是第一個(gè)用于治療乳腺癌的人源化單抗適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌能提高總生存期，延緩疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)治療失敗時(shí)間，延長(zhǎng)無(wú)病生存期和化療聯(lián)合應(yīng)用，可明顯提高療效小結(jié)第三十八頁(yè)，共69頁(yè)。肺癌分子靶向治療第三十九頁(yè)，共69頁(yè)。（一）細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)即ErbB酪氨酸激酶（TK）受體家族包括HER-1、HER-2、HER-3和HER-4共4種受體類(lèi)型，在多種腫瘤中有過(guò)度表達(dá)。研究顯示，有81％—93％的肺癌患者癌組織細(xì)胞能表達(dá)EGFR，有45％—70％的患者呈過(guò)度表達(dá)，在鱗癌患者(57％—92％)的過(guò)度表達(dá)比非鱗癌患者(36％—58％)更為常見(jiàn)。

第四十頁(yè)，共69頁(yè)。1.2

Herceptin對(duì)NSCLC的治療肺癌HER-2基因過(guò)表達(dá)者占領(lǐng)20-25%Herceptin聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療NSCLC的小樣本研究已證明有效，ECOG已經(jīng)計(jì)劃進(jìn)行將赫賽汀應(yīng)用于HER-2過(guò)度表達(dá)NSCLC的III期臨床隨機(jī)研究。第四十一頁(yè)，共69頁(yè)。2.酪氨酸激酶（TK）抑制劑ZD1839是一種喹唑啉(quinazoline)類(lèi)小分子化合物為目前肺癌分子靶向治療中較為成熟的藥物已在日本、美國(guó)、韓國(guó)上市，商品名為Iressa(易瑞沙,Gefitinib)截至2003年9月，全世界已有近10萬(wàn)病例報(bào)告，其作為NSCLC的二線(xiàn)、三線(xiàn)治療的地位已經(jīng)確立第四十二頁(yè)，共69頁(yè)。IRESSA治療肺癌的INTACT研究INTACT1INTACT2健擇＋順鉑＋I(xiàn)RESSA紫杉醇＋卡鉑＋I(xiàn)RESSA劑量(mg)250500安慰劑250500安慰劑例數(shù)365365363345347345疾病控制率(%)47.247.643.932.731.532.5中位生存期(月)9.99.911.19.88.79.9兩組研究結(jié)果顯示，IRESSA與第三代含鉑化療方案聯(lián)合，并不提高療效。第四十三頁(yè)，共69頁(yè)。

研究結(jié)果病例顯示:女性、腺癌和支氣管肺泡癌、行為狀態(tài)好和年齡大于68歲的亞洲NSCLC，IRESSA治療效果好。

第四十四頁(yè)，共69頁(yè)。2.3Iressa的毒副反應(yīng)

皮疹、腹瀉發(fā)生率達(dá)40%以上

較嚴(yán)重的為間質(zhì)性肺炎（ILD）

ILD在IRESSA治療中的發(fā)生率

IRESSA治療患者來(lái)源病例數(shù)ILD發(fā)生率（％）死亡率（％）全球800001.00.37日本370002.00.70美國(guó)240000.360.06其他190000.350.06第四十五頁(yè)，共69頁(yè)。目前導(dǎo)向治療的方式有:

1.單抗與化療藥物結(jié)合導(dǎo)向治療：

可提高化療藥物在腫瘤組織中的濃度。2.單抗與放射性核素藥物結(jié)合導(dǎo)向治療：

單抗與放射性核素結(jié)合，再與化療藥物結(jié)合在一起，起到一種“雙彈頭”導(dǎo)向作用，其對(duì)腫瘤的殺傷效率明顯增強(qiáng)。第四十六頁(yè)，共69頁(yè)。3.單抗與活化酶前體藥物聯(lián)合導(dǎo)向治療：這種方式能有效解決藥物在腫瘤組織中濃度過(guò)低，和對(duì)正常組織損傷的問(wèn)題，有效提高療效。

4.單抗與腫瘤靶向基因結(jié)合導(dǎo)向治療：是近年來(lái)新興的研究領(lǐng)域，將使腫瘤基因治療的理論與臨床研究水平上升一個(gè)新高度。第四十七頁(yè)，共69頁(yè)。五、腫瘤疫苗治療

目前研究的腫瘤疫苗主要有：

腫瘤細(xì)胞疫苗

腫瘤核酸疫苗

腫瘤多肽疫苗

抗獨(dú)特型抗體腫瘤疫苗。第四十八頁(yè)，共69頁(yè)。六、基因治療

用正?；蛞吧突蛐Ｕ蛑脫Q致病基因的一種治療方法目前常用的有：

免疫基因治療

自殺基因治療

引入抑癌基因治療

造血干細(xì)胞介導(dǎo)的基因治療

耐藥基因治療第四十九頁(yè)，共69頁(yè)。免疫基因治療主要包括對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤抗原免疫細(xì)胞因子的免疫基因治療共刺激分子免疫基因治療有助于克服抗癌治療中碰到的腫瘤異質(zhì)性、化療耐受性、腫瘤細(xì)胞低免疫原性等困難。第五十頁(yè)，共69頁(yè)。腫瘤生物治療中若干問(wèn)題

應(yīng)用時(shí)機(jī)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，只有當(dāng)腫瘤細(xì)胞少于106時(shí)，免疫治療才能奏效。因此，腫瘤免疫治療的最大效應(yīng)可能出現(xiàn)在下列兩種情況：一是早期腫瘤患者，腫瘤負(fù)荷小，尚未廣泛播散；另一是經(jīng)其它方法腫瘤腫瘤負(fù)荷已減至最小。所以，目前仍?xún)A向于以在腫瘤負(fù)荷較小時(shí)應(yīng)用生物治療為好。第五十一頁(yè)，共69頁(yè)。給藥方法

關(guān)于給藥劑量，體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)表明，生物治療時(shí)，生物學(xué)效應(yīng)隨給藥劑量的增加而增加，當(dāng)達(dá)到一定劑量時(shí)，再增加藥量效應(yīng)反而下降。這種鐘形曲線(xiàn)提示，生物治療用藥量并非越大越好。至于給藥間隔，由于每天給藥可能引起對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑的耐受，現(xiàn)多主張以間歇給藥為好，如隔日給藥法，每周2-3次給藥法，或連續(xù)給藥幾天，再休息幾天的方法等。第五十二頁(yè)，共69頁(yè)。聯(lián)合用藥

生物反應(yīng)涉及體內(nèi)許多環(huán)節(jié)，僅就細(xì)胞因子而言，眾多的成員間就形成了龐大的網(wǎng)絡(luò)。因此，充分利用其間存在的協(xié)同作用，合理的聯(lián)合用藥比單一用藥效果更好。例如，IFNα與IFNγ聯(lián)用對(duì)腎癌可獲協(xié)同作用。但應(yīng)注意的是，上述環(huán)節(jié)間既存在相互協(xié)同的關(guān)系，也存在相互抑制、相互誘導(dǎo)的關(guān)系，如果聯(lián)用品種過(guò)多，或先后順序不當(dāng)，則可能因拮抗而失效，甚或增加毒副反應(yīng)。因此，一般主張以2種BRM聯(lián)用即可，或幾種品種先后交替使用。第五十三頁(yè)，共69頁(yè)。生物治療中常見(jiàn)的毒副反應(yīng)發(fā)熱或流感樣癥狀：

絕大多數(shù)細(xì)胞因子如IFN、ILs和腫瘤壞死因數(shù)（TNF）等在應(yīng)用時(shí)均可發(fā)生，多表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、疲乏、食欲不振和肌痛等。劑量越高，反應(yīng)越重。嚴(yán)重時(shí)可有寒戰(zhàn)、高熱。減量或應(yīng)用解熱、鎮(zhèn)痛劑多可緩解。第五十四頁(yè)，共69頁(yè)。心血管毒副反應(yīng)

如大劑量IL-2可引起毛細(xì)血管滲漏綜合征，患者可有水潴留和體重增加，甚或低血壓。可有心肌損傷。TNF亦可引起低血壓和重要器官的出血或缺血改變等。IFN對(duì)心臟雖無(wú)直接毒性作用，但也可引起低血壓和心動(dòng)過(guò)速。用于乳腺癌的靶向治療劑Herceptin，其作用機(jī)制是通過(guò)阻斷HER2/neu受體而發(fā)揮抗腫瘤作用。應(yīng)該警惕的是，心肌損傷修復(fù)中亦有HER2表達(dá)增加。因此其長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)心臟的影響不容忽視。第五十五頁(yè)，共69頁(yè)。肝功能異常：IFN、IL-2甚至G-CSF等可引起轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能異常。胃腸癥狀：不少細(xì)胞因子可引起惡心、嘔吐和腹瀉、腹痛等。其它：IFN可致白細(xì)胞總數(shù)及粒細(xì)胞下降；G-CSF或GM-CSF可致骨痛；不少品種可引起皮疹和皮膚瘙癢等。第五十六頁(yè)，共69頁(yè)。什么是CIKCIK即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokine-InducedKiller)是一種用外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）在體外經(jīng)過(guò)多種細(xì)胞因子培養(yǎng)激活后獲得的非MHC限制性的對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性高效溶解毒性的T細(xì)胞。主要效應(yīng)細(xì)胞為CD3+CD56+功能特點(diǎn):殺瘤譜廣、效率高57第五十七頁(yè)，共69頁(yè)。CIK細(xì)胞是由多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的非特異性殺傷細(xì)胞，來(lái)源于Ｔ淋巴細(xì)胞，可以迅速分泌多種細(xì)胞因子，包括IL-4及IFN-γ，具有比LAK細(xì)胞更高的增殖速率和更強(qiáng)的殺瘤活性。研究認(rèn)為其高的殺傷活性主要是由大量擴(kuò)增的CD3、CD56雙陽(yáng)性細(xì)胞引起的，而CD3、CD56的表達(dá)依賴(lài)于外源性IL-2；另外，IL-7和IL-12也發(fā)揮重要作用。第五十八頁(yè)，共69頁(yè)。CIK作用消滅微小殘留病灶自體骨髓移植的體外凈化治療某些化療不敏感的腫瘤不宜手術(shù)且對(duì)化療和放療禁忌的腫瘤患者1012109106第五十九頁(yè)，共69頁(yè)。適應(yīng)癥：在手術(shù)后或放化療結(jié)束后的患者，可恢復(fù)及加強(qiáng)免疫殺癌能力，進(jìn)一步消滅體殘留的癌細(xì)胞，鞏固治療效果。手術(shù)切除原發(fā)病灶后，可疑或