PKPD和MPC理論介紹專題知識醫(yī)學課件

PKPD和MPC理論介紹專題知識PKPD和MPC理論介紹專題知識第1頁一、PK/PD理論應用PKPD和MPC理論介紹專題知識第2頁依據(jù)PK/PD原理制訂給藥方案,能夠達成更有效清除病原菌,提升臨床診療效果;預防或降低在診療過程中出現(xiàn)細菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示:PKPD和MPC理論介紹專題知識第3頁什么是PK?什么是PD？抗菌藥品藥代動力學(PK)是研究藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄動力學過程及人體在不一樣生理病理狀態(tài)下對這一動力過程影響。藥效學（PD）是藥品對機體或病原體所產(chǎn)生效應?？咕幤吩\療最終目是清除特定感染部位致病菌,而藥代動力學是決定藥品在感染部位是否可達有效濃度關(guān)鍵原因。PKPD和MPC理論介紹專題知識第4頁評價抗菌藥品診療作用PK參數(shù)Peakmg/L:血清（血漿）高峰濃度,簡稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L:最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh:給藥后達成最高血藥濃度時間,簡稱達峰時間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h:藥品消除半衰期,簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L:藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL:表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）PKPD和MPC理論介紹專題知識第5頁評價抗菌藥品診療作用PD參數(shù)MICmg/L:最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L:最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L:防突變濃度（mutantpreventionconcentration）MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow),即MIC與MPC之間濃度范圍PKPD和MPC理論介紹專題知識第6頁評價抗菌藥品PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC):藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC:血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC:最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h):超出MIC90濃度維持時間,用小時表示（2）time>MIC(%):超出MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間百分率（%）PKPD和MPC理論介紹專題知識第7頁PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCPKPD和MPC理論介紹專題知識第8頁依據(jù)抗菌藥品PK,PD特點,抗菌藥品大致可分為兩大類濃度依靠性抗菌藥品concentrationdependentantimicrobialagents時間依靠性抗菌藥品timedependentantimicrobialagentsPKPD和MPC理論介紹專題知識第9頁抗菌作用與藥品在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）時間相關(guān),與血藥峰濃度關(guān)系并不親密。當血藥濃度>致病菌4-5MIC時,其殺菌效果便達成飽和程度,繼續(xù)增加血藥濃度,殺菌效應也不再增加。對該類藥品應提升T>MIC這一指標來增加臨床療效。時間依靠性抗生素PKPD和MPC理論介紹專題知識第10頁時間依靠性抗菌藥品β-內(nèi)酰胺類抗生素包含青霉素類,頭孢菌素類,碳青霉烯類等;天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素,糖肽類抗生素如萬古霉素,及林可霉素類評價本類抗菌藥品PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即:超出MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示, %time>MIC若40%-50%可達滿意殺菌效果 %time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意PKPD和MPC理論介紹專題知識第11頁%T>MIC臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應殺菌效應青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%PKPD和MPC理論介紹專題知識第12頁T>MIC與療效關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥品,%T>MIC時間達成40-50%,細菌清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素診療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎,%T>MIC時間達成40-50%,動物存活率可達90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217PKPD和MPC理論介紹專題知識第13頁PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高:時間依靠性抗生素:T>MIC顯著縮短PKPD和MPC理論介紹專題知識第14頁MIC對抗生素PD影響MIC升高:濃度依靠性抗生素:Cmax/MICAUC0-24h/MIC顯著降低PKPD和MPC理論介紹專題知識第15頁靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后

血漿濃度與關(guān)鍵革蘭陰性菌MIC關(guān)系S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學雜志.1998;2(7):59-62.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌美羅培南亞胺培南小時小時濃度濃度g/mlg/mlPKPD和MPC理論介紹專題知識第16頁碳青霉烯殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis50%最大殺菌效果Maximalbactericidaleffect100%預防耐藥Mutantpervertion比較10000例,美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時對腸桿菌科細菌、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌藥效學碳青霉烯PKPD和MPC理論介紹專題知識第17頁%T＞MIC最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間或連續(xù)給藥選擇充足用量:安全性高藥品選擇抗菌活性更為優(yōu)異抗菌藥:MIC值低藥品PKPD和MPC理論介紹專題知識第18頁增加劑量可增加%T＞MIC效果費用比---不是首先推薦方法

β-內(nèi)酰胺藥每次給藥量加倍Cmax大幅度提升但%T＞MIC只是伴隨血藥濃度半衰期延長而有所增加A.增加給藥劑量PKPD和MPC理論介紹專題知識第19頁B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化更高效率方法。PKPD和MPC理論介紹專題知識第20頁美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正常化所需時間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,;61(12):1264-70.PKPD和MPC理論介紹專題知識第21頁美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時兩種給藥方法%T＞MIC相同,說明用低劑量數(shù)次給藥,可得到相同最適宜作用時間。5000例回顧性地比較研究表明:對包含銅綠假單胞菌在內(nèi)多種感染,0.5g,q6h在整個診療期美羅培南總給藥量較少（13gvs18g;p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,;61(12):1264-70.PKPD和MPC理論介紹專題知識第22頁美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時得到%T＞MIC為30%、50%、100%TargetAttainment%（TA%）Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,:24(1):8-15.細菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌100100991009991陰溝腸桿菌1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌999999999757鮑氏不動桿菌838979883160銅綠假單胞菌939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南PKPD和MPC理論介紹專題知識第23頁結(jié)果表明,TA30%、50%,美羅培南和亞胺培南對全部細菌都相同,但TA100%,對腸內(nèi)細菌科和銅綠假單胞菌,美羅培南比亞胺培南數(shù)值更高。療效相同。為了使%T＞MIC最大化,并抑制耐藥性菌出現(xiàn),應該選擇TA100%更高美羅培南。美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時得到%T＞MIC為30%、50%、100%TargetAttainment%（TA%）PKPD和MPC理論介紹專題知識第24頁DrusanoGL.ClinInfectDis,,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長點滴時間或連續(xù)給藥PKPD和MPC理論介紹專題知識第25頁美羅培南500mg點滴30分鐘或3小時時血藥濃度100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,;23(8):988-91.PKPD和MPC理論介紹專題知識第26頁美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時40%T>MIC達成概率%（TA%）達到T>MIC的概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]PKPD和MPC理論介紹專題知識第27頁取得美羅培南%T＞MIC達成40%TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時點滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均相同3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢對銅綠假單胞菌美羅培南1g,點滴0.5或3小時給藥時TA%分別為82.5%和93.4%,這中間10%差異意味著實際中臨床有效率差異。PKPD和MPC理論介紹專題知識第28頁D.改變給藥方法---克服細菌耐藥限制Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美羅培南對VAP—3hiv藥效學JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,點滴3h

57.89%24.26%,PKPD和MPC理論介紹專題知識第29頁美羅培南3小時點滴給藥有效臨床病例2g,q8h,3h點滴%T>MICMDR洋蔥伯克雷爾德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,;24(11):1641-5.PKPD和MPC理論介紹專題知識第30頁對美羅培南MIC為8μg/mL及16μg/mL中介和耐藥株也能夠診療增加%T＞MIC,使PD最大化有效手段提升效果費用比延長點滴時間PKPD和MPC理論介紹專題知識第31頁小結(jié)細菌耐藥性日益嚴重MIC+PK/PD有利于改善療效/降低耐藥時間依靠性抗菌藥品T>MIC增加藥品劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間或連續(xù)給藥改變給藥方法,有利于克服細菌耐藥限制PKPD和MPC理論介紹專題知識第32頁濃度依靠性抗生素對致病菌殺菌作用取決于峰濃度,而與作用時間關(guān)系不親密,即血藥峰濃度越高,清除致病菌作用越強。這類能夠經(jīng)過提升血藥峰濃度來提升臨床療效。但在這類藥品中對于診療窗比較狹窄抗生素如氨基糖苷類藥品,應注意在診療中不能使藥品濃度超出最低毒性劑量。timeEffectPK/PDPKPD和MPC理論介紹專題知識第33頁濃度依靠性抗菌藥品喹諾酮類,氨基糖苷類,四環(huán)素,克拉霉素,阿奇霉素,甲硝唑評價本類藥品PK/PD相關(guān)參數(shù): AUC/MIC（AUIC）125或 Peak/MIC10-12.5 Cmax/MICPKPD和MPC理論介紹專題知識第34頁AUC/MIC

環(huán)丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400Gran