從重癥感染治療看碳青霉烯進展

從重癥感染治療看碳青霉烯進展第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五ATS-IDSA指南推薦的重癥感染治療方案碳青霉烯是重癥感染起始適當經(jīng)驗治療的最佳選擇碳青霉烯在中國的耐藥情況及其價值內(nèi)容第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五ATS-IDSA指南推薦的

重癥感染治療方案第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五重癥（院內(nèi)）感染醫(yī)院獲得性肺炎和膿毒血癥是重癥監(jiān)護病房(ICU)最常見、最嚴重的感染，死亡率很高。HAP是死亡率和病死率的重要原因（>20％）。雖然重癥醫(yī)學有了進步，但嚴重敗血癥的死亡率仍高達30－50%。醫(yī)院獲得性肺炎和嚴重膿毒血癥的不恰當治療增加死亡率。KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.KollefMH.Chest1999;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.VanderPollT.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五針對嚴重感染的治療學方案“一開始就控制它”

適當?shù)慕?jīng)驗療法早期有效治療的重要性，治療不及時將導致患者發(fā)病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加時尤顯重要：耐藥肺炎鏈球菌、社區(qū)獲得性及醫(yī)院性獲得性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、超廣譜β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌、多重耐藥菌ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五達成共識的重癥感染抗生素治療模式

降階梯治療

Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ初始適當經(jīng)驗治療重視適時降級應用最廣譜抗生素改善預后(降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間)針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五降階梯治療適用的患者HAPVAP菌血癥嚴重敗血癥重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

與治療有效者相比起始治療失敗者的并發(fā)癥（58%vs24%）起始治療失敗者的總體死亡率（27%vs4%）起始治療失敗者并發(fā)癥和總體死亡率均明顯升高（P＜0.001）起始治療至關重要ArchInternMed.2004:164:502-508第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五起始治療失敗的危險因素

起始治療失敗的獨立性因素年齡（＞65歲）（OR，0.35）革蘭陰性菌肺炎（OR，4.34）肺炎嚴重性指數(shù)評分（PROT)>90（OR，2.75）軍團桿菌肺炎（OR，2.71）、不規(guī)范抗生素治療（OR，2.51）多發(fā)大葉性肺炎（OR，1.81）ArchInternMed.2004:164:502-508第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五ICU起始不適當治療對重癥HAP或敗血癥患者死亡率*的影響0%20%40%60%80%100%Luna,1997（VAP）Ibrahim,2000（血行感染）Kollef,1998Harbarth,2003（血行感染）Rello,1997Alvarez-Lerma,1996(HAP）起始適當治療起始不適當治療Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.死亡率Valles,2003（血行感染）24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相關死亡率．KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五HAP、VAP以及HCAP

起始經(jīng)驗性抗生素治療原則HAP、VAP或HCAP疑似（所有嚴重疾?。┻t發(fā)（≥5天）或具有多重耐藥（MDR）病原菌危險因素否是窄譜抗生素治療針對MDR病原菌的廣譜抗生素治療ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五2005ATS指南

HAP、HCAP和VAP—MDR的危險因素先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌HCAP存在危險因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護理之家或護理機構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）

30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護理家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五選擇起始適當治療應考慮的因素患者資料：-有無危險因素-嚴重程度-HAP或VAP發(fā)生時間（住院時間）-既往抗生素使用區(qū)域微生物學和細菌耐藥模式藥物代動力學和藥效學正確的抗生素劑量和療程獲取最佳療效的給藥間隔應用可穿透感染部位的制劑聯(lián)合治療的必要性預期的臨床轉(zhuǎn)歸Karam,GeorgeH,etal.CritCareMed2003;31（2）:648–650SchentagJJ,etal.ClinInfectDis1998,26:1204-1214.YoungRJ,etal.JAntimicrobChemother1997,40:269-273第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五這個病人是不是肺炎？呼吸系統(tǒng)癥狀老年病人神志不清CXRautomatedchestradiographEmergMedClinNAm26(2008)389–411CXR膿血癥支氣管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS疾病腫瘤等肺炎注意患者原有基礎疾病的惡化注意：充血性心衰、急性心肌炎以及發(fā)熱第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五CAP、HCAP、HAP和VAP病死率比較Chest.2005;128:3854-3862P>0.05P<0.0001P<0.0001第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五CAPHCAPHAP和VAPCAPHCAPHAP/VAP發(fā)病率，死亡率多重耐藥菌感染ClinicalInfectiousDiseases2008;46:S296–334第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌分布《熱帶醫(yī)學雜志》2005年06期革蘭陰性菌主要為：銅綠假單胞菌19.1%克雷伯菌15.5%大腸桿菌11.3%第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五18醫(yī)院內(nèi)肺炎病原早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五晚發(fā)、MDR危險因素和所有重癥肺炎經(jīng)驗治療建議MDR

銅綠（PA）產(chǎn)ESBL肺克不動桿菌抗PA頭孢（頭孢吡肟、頭孢他啶），或抗PA碳青霉烯類，或β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑（哌拉西林-他唑巴坦）

+抗PA-氟喹諾酮類（環(huán)丙、左氧），或氨基糖甙（阿米卡星、慶大、妥布）MRSA利奈唑胺或萬古霉素

軍團菌MAL或FQsAJRCCM2005；171：388第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯是重癥感染

起始適當經(jīng)驗治療的最佳選擇第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯在重癥感染治療中的地位對存在潛在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)ESBL的腸桿菌：“碳青霉烯是可靠的選擇”不動桿菌屬：“始終最有效的為碳青霉烯類”碳青霉烯可作為單一或聯(lián)合治療最初的經(jīng)驗性選擇ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第1類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱(如厄他培南)。適應于社區(qū)獲得性感染。第2類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效(如亞胺培南和美羅培南)。適用于醫(yī)院獲得性感染。第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類

(目前尚未上市)碳青霉烯類藥物的分類*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯類抗生素的發(fā)展史美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）亞胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年2002年2008年美羅培南（倍能，深圳海濱）厄他培南(怡萬之,默沙東）比阿培南（安信，先聲藥業(yè)）亞胺培南/西司他丁（泰能，默沙東）第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

廣譜：對G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌均有抗菌活性強效：對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌作用快速：對細菌細胞壁穿透性好，透過細胞膜微孔的速度更快穩(wěn)定：對絕大多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定

碳青霉烯類抗生素的共同特點第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

抗生素對不同-內(nèi)酰胺酶的敏感性對照

TEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz S S/RRR3rdG.C. S R/S RR4thG.C. SR/SSRAztreonum SRRR/SCarbapenemSSSRAmpicillin–氨芐西林Pip/Taz–哌拉西林3rdG.C.

、4thG.C.

三、四代頭孢

Aztreonum–氨曲南Carbapenem-碳青霉烯第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯抗生素的臨床應用適用于三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭陰性菌感染適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)產(chǎn)超廣譜酶）的細菌引起的感染在重度感染的“降階梯治療”中，作為經(jīng)驗性治療的首選藥物之一較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應及時應用抗真菌藥物第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素亞胺培南易于被人體腎脫氫肽酶－I

水解,因此需要聯(lián)合DHP-I抑制劑（西司他?。﹣硪种贫拘源x產(chǎn)物的增多。帕尼培南同樣需要聯(lián)合DHP-I抑制劑（倍他米?。﹣硎褂?。美羅培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗腎臟分解作用厄他培南T?

超過4小時，允許每日一次給藥；然而抗銅綠假單胞菌活性的缺乏限制了其在單純社區(qū)獲得性肺炎中的使用(不是嚴重的院內(nèi)感染)第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯的抗菌活性比較帕尼培南與亞胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美羅培南接近。對革蘭陽性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亞胺培南強于比阿培南、多尼培南、美羅培南。對革蘭陰性桿菌的抗菌活性：比阿培南、美羅培南、多尼培南強于亞胺培南和帕尼培南。對銅綠假單胞菌的快速殺菌活性：比阿培南最強第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯的耐藥機制比較與OprD缺失相關的外膜通透性降低往往會導致細菌對亞胺培南和帕尼培南耐藥美羅培南基本不受D2通道缺失的影響MexAB-OprM外排系統(tǒng)表達亢進可以削弱美羅培南和多尼培南的抗菌活性美羅培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亞胺培南不是外排泵的底物第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯的不良反應比較美國FDA要求所有碳青霉烯類抗生素均應提示可能誘發(fā)驚厥的風險。亞胺培南誘發(fā)驚厥的風險可能要高于現(xiàn)有的其他碳青霉烯類抗生素。動物試驗的結(jié)果顯示，亞胺培南與γ-氨基丁酸受體（GABA-receptor）的親和力要遠遠高于比阿培南和美羅培南。在早期進行的治療細菌性腦膜炎的臨床研究中，有1/3的患者在接受亞胺培南治療后出現(xiàn)了驚厥，因此，不宜將亞胺培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五碳青霉烯（亞胺培南/美羅培南）在中國的耐藥情況第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五汪復.中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.大腸埃希菌的ESBLs檢出率為38.9％研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2005年中國CHINET

3758株大腸埃希菌對常用抗菌藥的耐藥率第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率39.1％汪復.中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2005年中國CHINET

2221株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥的耐藥率第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五敏感率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星阿米卡星汪復.中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。2005年中國CHINET

2323株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的敏感率第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五敏感率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星阿米卡星研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。

汪復.中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.2005年中國CHINET

2095株不動桿菌屬對常用抗菌藥的敏感率第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng)

2006-2007年度結(jié)果共分離菌株108137株，包括革蘭陽性菌33278株