符合GM的無菌管理

-1-建立符合2010版GMP

的無菌管理體系華瑞制藥馬濤2011.8ma.tao@051085960505新GMP和附錄一的基本原則建立涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素的質(zhì)量體系最大限度地降低藥品污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)無菌藥品質(zhì)量管理的特殊性是最大限度地降低微生物、微粒和熱源污染風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量管理的基本方法-2--3-無菌藥品的分類最終滅菌產(chǎn)品：采用最終滅菌工藝，對完成密封包裝的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌非最終滅菌產(chǎn)品：采用無菌生產(chǎn)工藝，即將組成產(chǎn)品的各組件分別滅菌后用無菌生產(chǎn)的方式組裝成成品兩類產(chǎn)品有不同工藝流程，因而有不同的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)而有不同的風(fēng)險(xiǎn)控制要求和措施-4-最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖稱量配液灌裝加塞軋蓋/密封滅菌原料WFI0.22μm過濾氮?dú)?.22μm過濾容器清洗密封件清洗滅菌目檢貼簽外包裝質(zhì)檢放行A級區(qū)C級區(qū)一般控制區(qū)-5-無菌灌裝產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖稱量配液無菌灌裝和凍干加塞軋蓋/密封原料WFI0.22μm過濾氮?dú)?.22μm過濾容器清洗+燧道滅菌密封件清洗滅菌目檢貼簽外包裝質(zhì)檢放行A級區(qū)B級區(qū)一般控制區(qū)除菌過濾清洗+滅菌-6-最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異最終滅菌工藝盡量降低滅菌前產(chǎn)品（藥液、容器和密封件）的微生物污染水平產(chǎn)品密封后進(jìn)行最終滅菌無菌保證的關(guān)鍵工藝滅菌F0越低，對滅菌前污染水平的控制要求越高在潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品、容器和密封件分別進(jìn)行滅菌，然后進(jìn)行灌封在無菌環(huán)境下進(jìn)行裝配（灌裝和密封）無菌保證水平取決于各組件滅菌的充分性和無菌裝配過程被污染的概率對各個(gè)組成部分的滅菌工藝和無菌操作過程需要進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證和監(jiān)控不同的工藝－不同的風(fēng)險(xiǎn)－不同的措施主要無菌風(fēng)險(xiǎn)與控制方法最終滅菌產(chǎn)品滅菌工藝及其管理滅菌前微生物控制非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾設(shè)備、容器、工具、潔凈服的滅菌無菌環(huán)境的維護(hù)和監(jiān)控?zé)o菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證包裝完整性-7-最終滅菌產(chǎn)品的滅菌工藝滅菌工藝設(shè)計(jì)滅菌工藝對無菌保證有決定性的影響滅菌工藝應(yīng)提供足夠的F0值，且不影響產(chǎn)品的物理化學(xué)特性應(yīng)配備適當(dāng)?shù)臏缇O(shè)備，即設(shè)備的工藝適用性通過確認(rèn)和驗(yàn)證-8--9-F0值與不同滅菌溫度下的滅菌率滅菌溫度℃滅菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59滅菌率：為達(dá)到相同的滅菌效果，任一溫度下滅菌1分鐘，相當(dāng)于在121℃下的滅菌時(shí)間100℃滅菌時(shí)1分鐘，相當(dāng)于121℃滅菌0.008分鐘，即Fo值為0.008分鐘105℃滅菌40分鐘時(shí)，F(xiàn)o約為1分鐘，能使D值為1分鐘的芽孢數(shù)量下降1個(gè)對數(shù)單位F0=滅菌時(shí)間Ｘ滅菌率-10-案例：滅菌工藝對設(shè)備的要求某產(chǎn)品的滅菌工藝121℃，8≤F0≤12，

實(shí)際120.5℃以上保持8分鐘潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌程序的F0值范圍小若溫度分布為±1℃，則下限F0為6.3＋升降溫的F0值后果：污染風(fēng)險(xiǎn)大，穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)大措施：應(yīng)選用熱分布差異小的滅菌設(shè)備，以確保高度可靠地達(dá)到F0值合格標(biāo)準(zhǔn)。滅菌工藝的選擇－歐盟滅菌工藝決策樹-11-能否121℃，15分鐘濕熱滅菌121℃，15分鐘濕熱滅菌是否能否采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6是否能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌灌封是否-12-滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物風(fēng)險(xiǎn)與控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控過濾前污染菌，監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌保證值≥3-13-滅菌設(shè)備混合蒸汽滅菌柜下排式蒸汽滅菌柜脈動真空蒸汽滅菌柜噴淋式滅菌柜水浴式滅菌柜隧道式洗瓶滅菌柜工作原理滅菌設(shè)備核心關(guān)注點(diǎn)足夠的熱均勻性防止二次污染的設(shè)計(jì)設(shè)備工作穩(wěn)定可靠-14--15-混合蒸汽滅菌柜混合汽體滅菌柜頂上用一風(fēng)扇，使滅菌均勻無風(fēng)扇時(shí)，滅菌容易不均勻-16-下排尚式蒸往汽滅蠅菌柜熱蒸下汽在踐上冷空泰氣在盟下蒸汽頌擠空拿氣-17-脈動默真空糊蒸汽袖滅菌品柜殘存盟的空北氣越興少，賀溫度苗和壓艇力的撕線性束關(guān)系卻越好密封燙圈-18-旋轉(zhuǎn)繞噴淋李滅菌逐柜純化膀水或拆注射計(jì)用水音作傳床熱介情質(zhì)-過熱離水滅織菌加熱妖時(shí)開蠶工業(yè)穴蒸汽冷卻曾時(shí)，憐可用箭冷凍盈水或猛自來蛾水冷描卻產(chǎn)品支轉(zhuǎn)動個(gè)，受門熱均程勻軟袋徐滅菌譜時(shí)，琴用過以熱水結(jié)較多唯，但恰需加宏壓縮瘋空氣-19-干熱妹滅菌剪柜常見菜程序愉：18備0×際2小時(shí)寇，細(xì)絡(luò)菌內(nèi)黎毒素趙下降3對數(shù)艦單位-20-隧道販?zhǔn)较醇娖繙缤熬裱愎ぷ鞯乖淼螆D瓶清捐潔排水千汽預(yù)熱去熱陜原冷卻干熱阿滅菌層流保護(hù)洗瓶斜及滅栗菌、蹄去熱鬧原為獅聯(lián)動睬線B區(qū)-21-滅菌假設(shè)備木與工社藝的漁驗(yàn)證設(shè)計(jì)柱確認(rèn)滅菌努設(shè)備塌的設(shè)渴計(jì)首收先必跪須滿漂足滅敲菌工業(yè)藝的炒要求例如叨：假漢設(shè)12癥1℃下滅洽菌8分鐘競，若雖熱分伯布溫足差±1等℃，則Fo的波直動范板圍達(dá)朽到6.饑35～10分。海對應(yīng)援殘存街概率陡滅菌膛工藝貝，熱錢分布樣溫差對設(shè)計(jì)肺標(biāo)準(zhǔn)扔很重渠要必須劈燕有防零止二弊次污癢染的悟設(shè)計(jì)多點(diǎn)嫩控制報(bào)－反故饋設(shè)尺計(jì)有斑利于存設(shè)備筐運(yùn)行拋穩(wěn)定串，可賢控22性能休確認(rèn)空載險(xiǎn)熱分挨布和參滿載蓮熱分逼布目的塔：考爪察腔飯室裝呆載區(qū)啦溫度宇分布足情況棚，找裝到冷瞇點(diǎn)合格蝴標(biāo)準(zhǔn)噸：以閃被滅鄰菌物沫品的厚無菌銜保證床為出杯發(fā)點(diǎn)冷點(diǎn)據(jù)的標(biāo)栽準(zhǔn)應(yīng)喜考慮鏟滅菌晚工藝姜的風(fēng)接險(xiǎn)。雷通常要溫差侍≤0.光5疫℃，可內(nèi)認(rèn)為累無冷耕點(diǎn)。溫度畝采集倉系統(tǒng)臨的誤鑒差應(yīng)吐與其插目的獨(dú)相適觀應(yīng)23滅菌自工藝畫驗(yàn)證辦－熱求穿透婦試驗(yàn)?zāi)康膽崳韩@取代不同撓位置鉤的產(chǎn)稅品在役滅菌減過程棋中實(shí)謠際達(dá)池到的覽溫度疲和F0值，少了解劇不同誓位置奮的產(chǎn)敬品之豬間溫覺度和F0值的消差異花，確側(cè)定實(shí)倍際冷望點(diǎn)。獲取穴產(chǎn)品束內(nèi)的企溫度犬和F0值與鈴滅菌載設(shè)備取控制慚和記若錄的匪相應(yīng)春數(shù)據(jù)吩間的狹差異靜情況蹲。-24-滅菌幕過程捏的Fo示意25滅菌押工藝序驗(yàn)證系－熱在穿透陣試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)制定躺原則定：保浮證產(chǎn)桂品實(shí)洲際獲挨得的蜻溫度障和F0值符貫合注火冊標(biāo)龍準(zhǔn)。實(shí)際扯情況重：溫池度分清布有司差異輝，每花次滅構(gòu)菌間壟有差羅異引入滑標(biāo)準(zhǔn)丸偏差寶：產(chǎn)泊品內(nèi)F0值平律均值±(之1~倦3)需SD符合率注冊說標(biāo)準(zhǔn)耐熱鴨物品位滅菌拴：F0值遠(yuǎn)腿遠(yuǎn)大支于12分鐘吵，冷障點(diǎn)處F0大于12分鐘26滅菌屋工藝聽驗(yàn)證墾－微宜生物駁挑戰(zhàn)塊試驗(yàn)?zāi)康倪^度貿(mào)殺滅音滅菌方工藝窮：能輔確保骨殺滅元所有洪污染享微生單物，餓使產(chǎn)驢品中囑微生粗物存糞活概膝率不邀超過冤一百扎萬分淋之一殘存罰概率耕滅菌詞工藝特：證練明在靠滅菌秒工藝報(bào)能將狹符合疏滅菌弓前污江染微哈生物珠數(shù)量艙和耐曲熱性串限度基的產(chǎn)撲品中卵的微膀生物伍殺滅粥至存節(jié)活概院率不邀超過臉一百習(xí)萬分涼之一-27-熱力凳滅菌伏常用絲式生物竹指示拜劑滅菌方式微生物（孢子）D值范圍（分）濕熱121℃嗜熱脂肪芽孢桿菌Bacillusstearothermophilus

1.5-3.0枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

0.3-0.7凝結(jié)芽孢桿菌Bacilluscoagulans

0.4-0.8生孢梭菌（ATCC7955)

Clostridiumsporogenes

0.5-1干熱150℃枯草芽孢桿菌黑色變種

Bacillussubtilisvar.niger

>1.0滅菌絨設(shè)備堪的狀睜?wèi)B(tài)和脊維護(hù)關(guān)鍵干儀表膜的校膊驗(yàn)滅菌掠工藝鏈再驗(yàn)陶證狀厘態(tài)設(shè)備撲工作利日志行、故編障、廳修理齡、確賠認(rèn)設(shè)備愚變更曠管理設(shè)備巖預(yù)修村計(jì)劃害和實(shí)腐施防止爽二次達(dá)污染叉系統(tǒng)惰的日究常檢賄查方經(jīng)法與河記錄-28-滅菌量現(xiàn)場稻管理防止漫差錯(cuò)蘭的措銀施防止蜓混淆艱的措作施滅菌綁過程醫(yī)中設(shè)愧備故葬障中讓止滅錯(cuò)菌程明序的旱管理絡(luò)措施-29--30-管理視措施稻舉例管理熱措施啟動棒滅菌錄程序賞之前叔，操趣作人戰(zhàn)員必扶須確旱認(rèn)滅衣菌設(shè)踐備、遞滅菌習(xí)工藝贈、測涂溫探寇頭均咳在驗(yàn)畏證或扎校驗(yàn)查的有擠效期臣內(nèi)。滅菌卡全過椒程處濁在自建動控失制系妹統(tǒng)和莊監(jiān)測榮顯示退系統(tǒng)張兩套桶相互確獨(dú)立告的監(jiān)豬控系映統(tǒng)以水及操糧作人偉員的潔監(jiān)督膛之下緩。每天晉對冷政卻用勿的注谷射用歷水取估樣檢勝查微弦生物初水平堤。每罰季度卸對熱蘆交換督器進(jìn)乓行泄旺漏檢擠測。-31-管理揭措施朱舉例管理寸措施途（防距止混博淆）整個(gè)櫻滅菌怠工序期所在章區(qū)域耍與外僻界上妨鎖隔造離采用訓(xùn)能防抄止未冠滅菌貨產(chǎn)品讀非法腥離開凡滅菌窄車的工裝置飄。待滅紋菌區(qū)易與已振滅菌綁區(qū)之佛間上昂鎖隔慚離。在每絹個(gè)滅剩菌產(chǎn)吧品裝點(diǎn)載車撿上放點(diǎn)置滅貌菌指獲示膠餓帶。滅菌尋結(jié)束揀后的搞產(chǎn)品崗必須蛛在已牌滅菌秋區(qū)卸腰載，淡并計(jì)義數(shù)。傻封簽色的解證封由妨雙人女負(fù)責(zé)校。嚴(yán)格慣的物概料平拿衡。滅菌講前工脊藝工透程設(shè)屬計(jì)、員建設(shè)騎與日妙常管值理滅菌蔬前工笑藝設(shè)電備與篇運(yùn)行叫應(yīng)關(guān)匪注－粗微生或物污并染控龍制方畢面的奔風(fēng)險(xiǎn)主要來風(fēng)險(xiǎn)君因素吊：工藝驅(qū)設(shè)備介設(shè)計(jì)首與清丸潔、展消毒憶方法包裝迅容器報(bào)清洗烈設(shè)備玻設(shè)計(jì)棚與方菠法潔凈腹區(qū)及HV糕AC系統(tǒng)奧和操遮作人撿員行愁為殘留摩微生憐物在膜適宜忌的條膚件下牢繁殖關(guān)鍵遲設(shè)備易故障-32-微生哭物污辰染的袍風(fēng)險(xiǎn)心控制援（一避）風(fēng)險(xiǎn)擁管理撥措施苦（監(jiān)途控）制定鏈滅菌蠻前微染生物副含量飾警戒蓋、糾徐偏、朱合格雀標(biāo)準(zhǔn)取樣叢方法SO印P：保映證滅塑菌前脖微生閑物含帳量樣府品的其代表耳性樣品略應(yīng)反樸映最畝差情訴況年度姿質(zhì)量仁回顧乎可反傾映整爹體狀咳況-33-微生筋物污珍染的正風(fēng)險(xiǎn)眾控制燒（二儀）管理蘭措施女（設(shè)志備與姥容器呈的清辣潔與敵消毒什）設(shè)備稻的狀宏態(tài)管刷理－要防止府狀態(tài)揭的混標(biāo)淆經(jīng)驗(yàn)淡證的覺清潔豪和消不毒方縮慧法清潔她和消帝毒工嘴藝關(guān)秩鍵參填數(shù)：遲水溫死，清預(yù)潔劑念濃度訪，流背速，賓時(shí)間日，閥叫門的親開閉通，蒸酷汽溫厚度，淹壓力狹等SO急P應(yīng)詳斑細(xì)規(guī)夠定清蜂潔和條消毒旨的周途期與習(xí)有效扁期包裝饅材料脹清洗曲設(shè)備交的功堵能和憐運(yùn)行駁狀況洗瓶氧工藝課驗(yàn)證夫：關(guān)儀注清筆洗效滋果、坊瓶規(guī)援格和軍關(guān)鍵逐參數(shù)-34-微生鞏物污克染的桿風(fēng)險(xiǎn)教控制鉛（三蓬）管理搬措施趁（消遠(yuǎn)除生瓦產(chǎn)環(huán)慎境和諸人員北造成巾的污牲染）HV飯AC系統(tǒng)希設(shè)計(jì)歪應(yīng)以無生產(chǎn)涉工藝睜動態(tài)陣條件糠為基添礎(chǔ)動態(tài)舍監(jiān)控劃潔凈蛛?yún)^(qū)的素環(huán)境定期賀高效極過濾聲器泄業(yè)漏率太測試SO宅P規(guī)定庫發(fā)生授諸如或停電糠、通伙風(fēng)系盤統(tǒng)故續(xù)障、狡環(huán)境貿(mào)衛(wèi)生拆狀況溝超標(biāo)咐等偏旺差后霞應(yīng)采塘取的燥相應(yīng)扁措施潔凈核區(qū)清卻潔和蒜人員薯行為左規(guī)程-35-微生墨物污影染的桑風(fēng)險(xiǎn)同控制偵（四屑）管理蝴措施麻（工經(jīng)藝和錢關(guān)鍵攜設(shè)備行偏差銜）控制竄各工欺藝步遷驟的搬時(shí)限關(guān)鍵或設(shè)備螞故障垃后的庭處理的方法發(fā)生輔偏差綱后增版補(bǔ)滅栽菌前拒微生欠物含物量樣師品案例-36-滅菌芒后工底序包裝龍完整片性檢眨查檢漏糞試驗(yàn)扭力肌矩檢腿查外觀順檢查密封繡完整歉性驗(yàn)臂證-37--38-產(chǎn)品褲密封央系統(tǒng)食的風(fēng)羞險(xiǎn)評啦估管理笨措施膠塞哄、玻褲璃瓶違和鋁萬蓋供賊應(yīng)商油經(jīng)過膏定期誘審計(jì)硬。抽樣席監(jiān)測蜓軋蓋淡后的疤鋁蓋剖鈕力件矩，鐘應(yīng)符犁合標(biāo)什準(zhǔn)。在密凳封系憲統(tǒng)的要部件覺發(fā)生浴變更誓時(shí)，披必須君評估混其對幣密封揉系統(tǒng)燙完好棗性的貧影響另，必往要時(shí)戶重新遣進(jìn)行保密封班完好砍性驗(yàn)葵證。密封冬系統(tǒng)準(zhǔn)的密伙封完嘆好性油經(jīng)過沈驗(yàn)證醬：參信考美巷國針邊劑協(xié)畢會（PD狡A）和置美國US街P有關(guān)毅專論火的要麥求-39-非最竊終滅面菌工院藝的溫風(fēng)險(xiǎn)蘋管理無菌位灌裝棄工藝議的要唇旨是命降低煙、消煎除導(dǎo)尤致污話染的勿各種曉可能揀性環(huán)境原料生產(chǎn)極過程設(shè)備人員粉衛(wèi)生質(zhì)量堵管理福體系非最黑終滅牙菌產(chǎn)廳品的嶺無菌右管理殺滅/除去珍微生跑物的辛工藝除菌潔過濾設(shè)備塘、容緒器、取工具苦、潔豎凈服哥的滅懼菌無菌會操作疊和無梢菌狀交態(tài)的臥維持無菌毒環(huán)境健的維至護(hù)和束監(jiān)控?zé)o菌攪生產(chǎn)注工藝波驗(yàn)證-40-滅菌辯工藝濕熱痛滅菌品和干違熱滅美菌設(shè)備譽(yù)滅菌貪－純扶蒸汽SI通P或包題裝后逮滅菌號釜蒸擋汽滅換菌藥品帝包材導(dǎo)滅菌探－玻戀璃干悄熱滅綿菌，打膠塞撫濕熱煎滅菌無菌皇防護(hù)狂服滅絲式菌－民純蒸直汽滅躍菌其他勵(lì)進(jìn)入A/廉B級區(qū)熔的物敬品滅嶼菌如想清潔吩工具柳、紙?jiān)韽垼慵冋粝伷麥缍渚?、蜂過氧椅化氫訴蒸汽核滅菌原理私和關(guān)半注點(diǎn)佛與最胳終滅轉(zhuǎn)菌產(chǎn)佩品的用滅菌橋相同薄，基溪本上議采用砍過度懇殺滅魂程序-41-除菌凱過濾通過0.念22微米鉗的過截濾器攻截留吉微生忠物理論訂上過泉濾器回應(yīng)保療證107CF榨U/滑cm2的截槳留效婚率影響坐截留肯效率送的要社素：藥液壓差怖、過蠟濾速距度接收花罐及諷其管愿道的山滅菌傻－通棉常采孟用在學(xué)線滅衡菌或富接收疾罐和以過濾裂器連蛋接后止進(jìn)入供滅菌貫釜整睛體滅咐菌在線萌滅菌增應(yīng)確袍保過朽濾器搜上下分游都田充分腦接觸堂蒸汽接收喘罐和妻灌裝紫機(jī)，文如需熊要無柔菌連呈接應(yīng)啦在A級區(qū)-42--43-無菌桃生產(chǎn)事環(huán)境良好設(shè)計(jì)室的廠籮房－秀空調(diào)勇凈化絞系統(tǒng)仍－工燈藝布打局動態(tài)衰監(jiān)控婚環(huán)境罵和人業(yè)員的椒微生母物污氣染的嫂計(jì)劃腰和方激法建議閥連續(xù)道塵?？Ｗ泳捅O(jiān)測根據(jù)問操作譽(yù)風(fēng)險(xiǎn)曾布置篩監(jiān)測齡點(diǎn)盡量偵保證坊空調(diào)現(xiàn)系統(tǒng)緩的連協(xié)續(xù)運(yùn)閘行定期包檢查、維媽護(hù)、皮驗(yàn)證梨空調(diào)凈化寶系統(tǒng)環(huán)境耕偏差枕時(shí)的味應(yīng)對敏措施清除警現(xiàn)場午的產(chǎn)爺品和斜待灌揭裝藥猛品容蜘器適當(dāng)泊的消述毒措便施和驅(qū)環(huán)境疑監(jiān)控恢復(fù)全生產(chǎn)章的決穿策-44-無菌小操作西與人樓員行蔥為規(guī)距范無菌型生產(chǎn)淚過程紙必須昨以防霞止污享染為譜目的人員霞行為鴿是導(dǎo)海致污啊染的銀主要罰原因嚴(yán)格咬的無架菌操孩作行戀為規(guī)那范包括司個(gè)人魂防護(hù)乘服裝添使用識別蘭各種懂干擾姿動作句（干膛擾層熱流）石，并沃具體收規(guī)定據(jù)標(biāo)準(zhǔn)突操作供行為無菌荷生產(chǎn)杜工藝街驗(yàn)證略必須泳包括早這些系行為-45-培養(yǎng)昆基灌扮裝驗(yàn)困證技綿術(shù)選擇桐適當(dāng)傷的培朝養(yǎng)基通過橫藥典尾規(guī)定才的促包生長芒營養(yǎng)欠性試忍驗(yàn)易除中菌過秩濾良好坑的透筒明度擁，方強(qiáng)便結(jié)畝果的掉判度模擬遵生產(chǎn)骨過程傲－配賄制、繳過濾擴(kuò)、灌貫裝、得裝載鏈凍干鼓機(jī)、縮慧抽真券空、昨平衡鑼壓力校、壓上塞、叼卸載禁、壓拋蓋模擬會最差危生產(chǎn)亭條件最長醫(yī)生產(chǎn)碗時(shí)間加，最掌多人糾員，追可能臟的生秀產(chǎn)設(shè)皇備現(xiàn)褲場調(diào)載整、悄故障園排除陵操作雀等-46-培養(yǎng)次基灌虹裝驗(yàn)床證技爸術(shù)足夠鉗的灌霉裝數(shù)腐量－鏟一個(gè)望作業(yè)還組至豈少灌50莫00瓶，蜂初始悔驗(yàn)證蹦連續(xù)比灌三惑批，容以后鳥每半業(yè)年至缺少灌紋一批詳。出瞎現(xiàn)重城大變步更后樸重新貫驗(yàn)證適當(dāng)霜的培糧養(yǎng)條描件溫度-先低她溫后家高溫完整墊的灌曾裝驗(yàn)肌證方殲案和象記錄-47-質(zhì)量煌管理吼方面盼的措晚施質(zhì)量京評價(jià)綢的流工程：屆確保鉤生產(chǎn)止過程教符合描工藝誤規(guī)程封和GM翻P的要浙求。設(shè)計(jì)退科學(xué)衰合理俱的批用評價(jià)橋記錄醫(yī)表所有崇偏差逃均經(jīng)出微生刑物專賺家審昆核；醒如與寸無菌月質(zhì)量先相關(guān)競，必睛須成峽立包洗括微吃生物筒專家煌在內(nèi)單的專合家組暴對偏伐差進(jìn)陷行調(diào)絲式查，殲撰寫觸偏差外調(diào)查趟報(bào)告丹，質(zhì)嬸量總蔑監(jiān)根雜據(jù)調(diào)敘查報(bào)尸告的殃意見渡決定臣產(chǎn)品胖是否默放行悅。質(zhì)量踩評價(jià)獲人員喊必須粒具備高足夠懼的資尊質(zhì)和啞經(jīng)驗(yàn)質(zhì)量淺管理蚊方面羞的措氧施質(zhì)量凈控制偷方面保證糾樣品饒的代練表性在每姥批產(chǎn)落品灌迅封的信開始覆、中尸間、拾結(jié)束轉(zhuǎn)取樣鹽，偏用差后載取樣樣品撤存放檢驗(yàn)藍(lán)方法炕的科宴學(xué)性所有窯原輔貴料的含含菌巧量檢暮驗(yàn)方本法、渴產(chǎn)品罵滅菌倍前的勒含菌洗量檢是測方鼠法及炎污染門菌的媽耐熱漿試驗(yàn)出方法蛋均經(jīng)鉛過驗(yàn)的證-48-在質(zhì)渡量管肉理中果應(yīng)用賓風(fēng)險(xiǎn)橋管理變更踐管理偏差敗管理供應(yīng)子商管堪理驗(yàn)證錫管理-49--50-物料旗管理鄰中的擁應(yīng)用歐盟塊企業(yè)區(qū)通常賀采用灑供應(yīng)粘商年靜度GM招P風(fēng)險(xiǎn)命評估卻方式違，確屆定審躬計(jì)計(jì)迷劃政府督監(jiān)管殺部門罷、企趴業(yè)和插原料少生產(chǎn)傭商都冰樂意平采用存風(fēng)險(xiǎn)扮評估廟方式目的城：減狹少資丑源浪啊費(fèi)限于濱政府埋檢查洗資源豪，要待求QP代替處政府呼評估州原料邪供應(yīng)裁商的GM室P狀態(tài)段，簽菠署QP非D推ec挑la臥ra資ti咬on-51-年度粱原料就供應(yīng)砍商GM理P評估竿表分值得分生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性無菌原料藥-10由基因轉(zhuǎn)移有機(jī)體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥-10非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵3有機(jī)合成或從生物原料中萃取6無機(jī)合成9成鹽沉淀12上次審計(jì)情況過去2年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì)20過去3年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì)16從未審計(jì)0CAPA情況未糾正的重要缺陷：05未糾正的重要缺陷：1或23未糾正的重要缺陷：3或41未糾正的重要缺陷：5或更多0-52-年度拔原料貨供應(yīng)銜商GM詠P評估誼表（債續(xù)）分值得分原料質(zhì)量檢驗(yàn)無OOS10OOS率<0.5%7OOS率<1%4OOS率>1%0GMP和其他質(zhì)量認(rèn)證官方GMP證10ISO9001證5US-FDAEIR5DMF，COS或CEP20上次審計(jì)后工藝重要變更-5總得分得分71浙-1酒00：GM祥P狀態(tài)礙良好離，本媽年度沸無需童進(jìn)行賞現(xiàn)場價(jià)審計(jì)得分41未-7痕0：GM恥P狀態(tài)窯不很閃好，廈但本吃年尚訂無需服進(jìn)行凍審計(jì)床。若誘下年叨度評濫估無宗提高錯(cuò)，陷則橡需安概排審婚計(jì)得分慚低于40冬:季GM碰P狀態(tài)身不好充，需驚安排蒙審計(jì)-53-偏差笛：某傻批凍沫干粉計(jì)針環(huán)杰境監(jiān)紋控，忍多人多手套慎微生葛物同丈時(shí)超盼糾偏允限度訪。原因眠和污久染途奴徑：包裝插與滅和菌：古外購容滅菌錫手套齊包裝展為每傍副裝亮無菌訓(xùn)復(fù)合移袋，60副裝笨紙盒翁、6盒裝陸塑料健袋和隸紙箱直；連之同紙您箱輻肚照滅會菌使用陣方式燙：塑扶料袋磁進(jìn)C級區(qū)封；C、B級緩慣沖室蕉內(nèi)取隱出紙擁盒并同乙醇間消毒逗；打檢開紙者盒并艙乙醇疊消毒梢復(fù)合鍵袋；突復(fù)合灣袋移練入B級更層衣室風(fēng)險(xiǎn)集：紙陰盒不費(fèi)密封蠶，不應(yīng)能阻緣瑞止微呈生物戒污染舌；乙民醇消些毒不系能有賊效殺詢滅芽妨孢質(zhì)量翠風(fēng)險(xiǎn)絕管理懇指導(dǎo)墻糾正職和預(yù)撞防措輸施-54-質(zhì)量僵風(fēng)險(xiǎn)的管理殺指導(dǎo)鑼糾正楊和預(yù)調(diào)防措進(jìn)施糾正腫（Co份rr菊ec稻ti豎on）更換靜另一殼批號斜手套罩并用軍殺芽辜孢劑肯消毒躺手套菜表面評估撥手套吼和環(huán)系境監(jiān)羅控結(jié)蓄果－汽偶有維檢出增加炭紫外浮線照菠射復(fù)碌合袋忌表面25分鐘/面，綱并用賽殺芽即孢劑城處理暫復(fù)合啄袋表合面5分鐘評估氣手套撿和環(huán)翅境監(jiān)斜控結(jié)島果－般恢復(fù)職正常糾偏桑措施啄（Co誕rr巖ec西ti領(lǐng)ve魄A誕ct象io皇n)使用嘉進(jìn)口也多層羊密封饑包裝飾無菌跡手套驗(yàn)證擱現(xiàn)有注手套辟加雙綱層密就封包離裝后歷環(huán)氧躁乙烷伍滅菌收效果預(yù)防方措施狗（Pr耕ev路e