新型正性肌力藥左西孟旦進(jìn)展

新型正性肌力藥左西孟旦進(jìn)展

左西孟旦作為新型正性肌力藥——鈣增敏劑的一種，由于其具有增加心肌收縮力而不增加心率和心肌耗氧量等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為很有臨床應(yīng)用前景的新藥。本文就近年來左西孟旦的作用機(jī)制、藥理作用和臨床應(yīng)用等方面作一綜述。

一、左西孟旦的作用機(jī)制

目前臨床應(yīng)用的正性肌力藥主要有兒茶酚氨類和磷酸二酯酶抑制劑類，它們最終都是通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+的濃度來引發(fā)一連串的反應(yīng)，從而增加心肌細(xì)胞的收縮力。左西孟旦則不同，它并不直接增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度或增加肌鈣蛋白和與Ca2+的親和力，而是與心肌細(xì)肌絲上肌鈣蛋白C的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性。Tnc與Ca2+結(jié)合后，原肌凝蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生改變，解除了它對(duì)于肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合的阻礙作用。橫橋與細(xì)肌絲結(jié)合，肌絲出現(xiàn)扭動(dòng)，心肌纖維收縮。另外，與其他的鈣增敏劑在收縮期和舒張期都作用于Tnc和Ca2+的復(fù)合物不同，左西孟旦與Tnc的結(jié)合呈Ca2+濃度依賴性，即當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度高時(shí)它與Tnc的親和力高，而心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度低時(shí)它與Tnc的親和力低。所以它在收縮期的作用較強(qiáng)，舒張期的作用較弱，因此可防止或減輕可能的舒張功能損害。

除了對(duì)心肌肌絲的鈣敏作用外，左西孟旦還能抑制心臟的磷酸二酯酶的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，進(jìn)一步使細(xì)胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介導(dǎo)的信息傳遞，使細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量上升，促進(jìn)鈣通道膜蛋白磷酸化，Ca2+內(nèi)流增加，心肌收縮得到加強(qiáng)。但是，只有在左西孟旦的濃度≥μmol／L時(shí)才發(fā)揮此作用，臨床推薦使用的劑量范圍內(nèi)并不出現(xiàn)此作用[3]。而且與磷酸二酯酶抑制劑相比，它不會(huì)發(fā)生cAMP依賴的肌鈣蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌絲對(duì)Ca2+敏感性降低。

左西孟旦能夠擴(kuò)張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管。盡管對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，但是仍未明確。目前認(rèn)為可能的主要機(jī)制是激活了血管平滑肌的K通道開放，對(duì)于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。K通道的開放使得細(xì)胞膜超級(jí)化，抑制鈣離子內(nèi)流，同時(shí)激活鈉鈣交換體將鈣排出，使得細(xì)胞內(nèi)鈣減少，導(dǎo)致血管擴(kuò)張[5]。另外，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子的減少與血管平滑肌收縮力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌細(xì)胞的收縮功能蛋白對(duì)鈣離子的敏感性。這是它擴(kuò)張血管的另一可能機(jī)制[6]。

二、左西孟旦的藥理作用

左西孟旦增加心肌收縮力和擴(kuò)張血管的作用會(huì)引起一系列的血流動(dòng)力學(xué)的變化。研究顯示：左西孟旦可使肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、總外周血管阻力下降，每搏量、心輸出量和心指數(shù)增加，而心率和心肌耗氧無明顯變化。這些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力藥它有許多優(yōu)勢(shì)。一方面其增加心肌收縮力的作用與其它正性肌力藥相當(dāng)，甚至要更強(qiáng)，而且同時(shí)能夠擴(kuò)張血管。

左西孟旦能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，不增加氧的消耗，并且在推薦的臨床使用劑量下沒有出現(xiàn)像房性或室性快速型心律失常這樣的嚴(yán)重副作用，因此可能有心肌保護(hù)作用。臨床研究顯示它能改善心肌缺血患者的生存率。盡管其具體原因尚不明確，目前許多研究結(jié)果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用與它激活A(yù)TP敏感的K通道有關(guān)。左西孟旦激活線粒體ATP敏感的K通道開放，防止線粒體的鈣超載，穩(wěn)定線粒體膜電位，保護(hù)高能磷酸鹽和調(diào)節(jié)線粒體基質(zhì)容量可能是它的作用機(jī)制。也有研究在沒有冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的缺血再灌注模型上應(yīng)用左西孟旦發(fā)現(xiàn)，它沒有減小缺血心肌的面積。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)有關(guān)。

三、臨床應(yīng)用

1.急性失代償心力衰竭的治療

左西孟旦最早被應(yīng)用于治療充血性心力衰竭，其有效性和安全性得到大規(guī)模的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，具有代表性的有LIDO研究。該研究是一個(gè)隨機(jī)雙盲多中心的試驗(yàn)，選擇嚴(yán)重低心輸出量的心力衰竭患者203例，分別應(yīng)用左西孟旦和多巴酚丁胺持續(xù)靜脈輸注２４h后，比較兩組２４h的血流動(dòng)力學(xué)變化、31d和180d的死亡率。結(jié)果顯示左西孟旦在增加心輸出量和降低肺毛細(xì)血管楔壓方面要明顯優(yōu)于多巴酚丁胺。31d和180d的病死率要顯著低于多巴酚丁胺組。2005年，一項(xiàng)歐洲心臟病協(xié)會(huì)關(guān)于心力衰竭的治療指南也建議對(duì)那些沒有低血壓和血容量不足的心力衰竭患者可以選用左西孟旦治療。最近，兩個(gè)重要的大規(guī)模的REVIVEII和SURVIVE研究結(jié)果公布，其結(jié)果雖然可以明確它對(duì)心力衰竭患者有益，但是并沒有達(dá)到預(yù)期的效果，因此認(rèn)為沒有理由對(duì)所有的心力衰竭患者應(yīng)用，但是對(duì)需要進(jìn)行增強(qiáng)心肌收縮力的患者仍然是很好的選擇。

2.心肌缺血后對(duì)心臟收縮能力的支持

實(shí)驗(yàn)表明左西孟旦不僅會(huì)增加心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心輸出量，還能夠通過激活A(yù)TP敏感的K通道開放，減小心肌梗死的面積。而且，相比應(yīng)用多巴酚丁胺治療，副作用更少。所以，對(duì)于那些有心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)而又需要心功能支持治療的患者，應(yīng)用它不僅能夠增加心肌收縮力，還有保護(hù)心肌的作用。其安全性和有效性在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的RUSSLAN研究[8]中也得到證實(shí)。該研究表明對(duì)于心肌梗死合并左心衰竭的患者，應(yīng)用左西孟旦的患者14d和180d的死亡率均明顯低于對(duì)照組，并且相比應(yīng)用高劑量，較低劑量的副作用更少。盡管如此，對(duì)于嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄和局部心肌缺血的患者，應(yīng)用仍然需要謹(jǐn)慎，因?yàn)樗锌赡軐?dǎo)致冠狀動(dòng)脈竊血現(xiàn)象的發(fā)生。

3.心肌頓抑的治療

心肌頓抑的發(fā)生主要是由于心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，肌絲的損耗和降低肌絲對(duì)鈣的敏感性所致。越來越多的證據(jù)表明ATP敏感的K通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細(xì)胞功能受損中起重要作用。這成為應(yīng)用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌收縮力下降和心輸出量減少的理論依據(jù)。關(guān)于此類的臨床試驗(yàn)還很少。有一項(xiàng)對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后發(fā)生心肌頓抑的患者應(yīng)用左西孟旦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明緩慢靜脈注射左西孟旦能夠改善頓抑心肌的收縮功能，而不會(huì)損害舒張功能。

4.心臟手術(shù)患者圍術(shù)期的應(yīng)用

盡管左西孟旦圍術(shù)期的應(yīng)用被普遍看好，其有效性也被多次闡述，但臨床觀察的使用該藥的病例數(shù)仍然很少?，F(xiàn)在所做的臨床試驗(yàn)大多是對(duì)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者心功能的支持和心肌的保護(hù)作用。其使用方法有兩種，一種是Nijhawan等所做的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在體外循環(huán)時(shí)給予左西孟旦持續(xù)6h，發(fā)現(xiàn)患者心功能得到明顯改善，對(duì)氧合作用和圍術(shù)期的心律失常沒有影響。但是研究中發(fā)現(xiàn)給藥后心率持續(xù)增高，一小時(shí)后該作用消失。另一種是Tritapepe等所做的稱作左西孟旦的預(yù)處理作用。是對(duì)CABG患者在體外

循環(huán)開始前緩慢靜脈注射左西孟旦，與對(duì)照組相比，患者術(shù)后肌鈣蛋白濃度更低，而心指數(shù)更高。提示可能具有改善心功能和心肌保護(hù)作用。也有對(duì)不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者使用左西孟旦的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示高劑量和低劑量的藥物均能顯著增加心輸出量和左心室的射血分?jǐn)?shù)，但是低劑量的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)更好。

5.右心功能不全

由于左西孟旦降低肺毛細(xì)血管楔壓的效果要好于多巴酚丁胺，因此，理論上可用于治療可逆性肺血管壓力升高和有右心功能不全的患者。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中，對(duì)心功能III～I(xiàn)V的心力衰竭患者持續(xù)輸注左西孟旦，通過心導(dǎo)管和超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)右心功能得到了顯著改善。

四、左西孟旦臨床應(yīng)用的安全性

1.血流動(dòng)力學(xué)的不良反應(yīng)

心率增加和平均動(dòng)脈壓降低是產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)的主要原因。它可能會(huì)導(dǎo)致心肌缺血、低血壓、心律失常和低氧血癥等問題。但是在推薦的治療劑量內(nèi)尚未出現(xiàn)心肌缺血和顯著低血壓等不良反應(yīng)。心率的增加呈劑量依賴性，在給予推薦劑量的左西孟旦或者口服給藥時(shí)，幾乎沒有出現(xiàn)心率的增加。它早期產(chǎn)生的心率增快可能跟血管擴(kuò)張引起的壓力感受器反射有關(guān)．持續(xù)性輸注停藥后心率仍然增加提示可能與它的代謝產(chǎn)物OR-1896有關(guān)。平均動(dòng)脈壓降低主要是由于全身血管擴(kuò)張，特別是那些血容量不足的患者更易發(fā)生。血管擴(kuò)張還可能會(huì)引起頭痛、眩暈和惡心等癥狀。

2.電生理學(xué)的不良反應(yīng)

由于其他的正性肌力藥增加心肌細(xì)胞內(nèi)的與Ca2+濃度，所以有可能發(fā)生嚴(yán)重心律失常，由于左西孟旦并不增加心肌細(xì)胞內(nèi)的與Ca2+濃度，理論上不應(yīng)該出現(xiàn)那樣的嚴(yán)重心律失常。目前為止也沒有證據(jù)表明左西孟旦能夠增加室性快速性心律失常的發(fā)生。但是臨床應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予心肌病患者3倍推薦劑量的左西孟旦時(shí)，室性心律失常的發(fā)生率增加。提示大劑量應(yīng)用左西孟旦會(huì)增加它的不良反應(yīng)，因此，臨床用藥需注意它的用量。

靜脈持續(xù)大劑量輸注左西孟旦可能使QT間期略延長，有效不應(yīng)期縮短，興奮性增加，傳導(dǎo)加快。因此