醫(yī)藥行業(yè)GLP~1專題報告“成熟應(yīng)用+口服”刺激擴容

醫(yī)藥行業(yè)GLP~1專題報告-“成熟應(yīng)用+口服”刺激擴容1.GLP-1到GLP-1RA：致力長效天然路徑降糖1.1.取道自然：GLP-1通過多種天然途徑增強胰島素釋放1.1.1.天然GLP-1研究推進上游通路降糖腸促胰素：首次發(fā)現(xiàn)于胃腸道來源的多肽激素。1902年，倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)家Bayliss和Starling在動物胃腸里發(fā)現(xiàn)了一種能刺激胰液分泌的多肽，這種能夠刺激胰液分泌的激素被命名為促胰液素。1906年，Moore教授發(fā)現(xiàn)十二指腸黏膜的酸性液提取物對糖尿病患者有降糖作用，1932年法國學(xué)者LaBarre首次提出“腸促胰素”

概念，描述了一種可降低血糖但不會引起胰腺外分泌的腸道上段黏膜提取物。人體內(nèi)主要有兩種腸促胰素：葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）。1971年，加拿大Brown教授從小腸黏膜中分離出第一種腸促胰素，即葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）。1975年，Samols和Marks教授發(fā)現(xiàn)，腸道中的細(xì)胞可以被胰高糖素抗體染色。1983年，Bell教授團隊通過克隆和分析人類胰高糖素基因，發(fā)現(xiàn)兩段胰高糖素原的基因序列與胰高糖素基因極為相似，胰高糖素原在胰腺中可被剪切產(chǎn)生胰高糖素，在腸道中表達(dá)的基因產(chǎn)物剪切后可產(chǎn)生兩個與胰高糖素相似的胰高糖素樣肽（GLP），即GLP-1和GLP-2。由cDNA推導(dǎo)的胰高糖素原結(jié)構(gòu)表明，GLP-1是激素原含有的胰高糖素樣肽序列之一，腸道提取物純化實驗結(jié)果表明，GLP-1被合成為具有顯著胰島素釋放作用的短肽（7-36）形式。（7-36）-酰胺還可以抑制胰高糖素分泌，穩(wěn)定血糖。此外，GLP-1的多重獲益也使GLP-1成為治療T2DM新的藥物靶點。生理作用結(jié)構(gòu)功能及結(jié)合位點明確，天然產(chǎn)物降解速度快，修飾產(chǎn)物開發(fā)難度低、成藥性高。研究表明，GLP-1中的His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28和Ile29是影響GLP-1與GLP-1受體（GLP-1R）結(jié)合主要的氨基酸位點，而His7、Gly10、Asp15和Phe28是激活GLP-1R主要的氨基酸位點。GLP-1分布在腸道、血液、肝臟和大腦中，在被二肽基肽酶-IV（DPP-4）識別后，會被切割成GLP-1（9-36）酰胺而迅速失效。除了DPP-4，肽鏈內(nèi)切酶24.11（NEP24.11）也會參與GLP1的降解。同時，GLP-1還會快速被腎清除。因此，天然GLP-1在體內(nèi)的半衰期通常只有2-3min。我們看好GLP-1修飾產(chǎn)物在控制血糖領(lǐng)域的應(yīng)用前景，目前，一些胰高糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-RA）藥物已上市或完成了臨床隨機對照試驗，具有較高的療效和安全性。1.1.2.生理機制：GLP-1調(diào)節(jié)膜電位、離子濃度、營養(yǎng)細(xì)胞增強胰島素釋放GLP-1是由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成和分泌的天然多肽降糖激素，由胰高血糖素原基因編碼合成。GLP-1具有多重生理功能，除降低血糖外，還有減少肝糖輸出、延緩胃排空、減弱食物成癮性、減弱腸道炎癥反應(yīng)等諸多效應(yīng)。GLP-1控制血糖的機理：促細(xì)胞膜去極化。GLP-1在與GLP-1R結(jié)合后會激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），激活后的AC會刺激ATP向環(huán)磷酸腺苷（cAMP）轉(zhuǎn)化，從而提高cAMP濃度進一步激活蛋白激酶A（PKA）和鳥嘌呤核苷酸交換因子（Epac2）。激活后的PKA一方面可以關(guān)閉ATP依賴的K+通道，使細(xì)胞膜去極化。促內(nèi)流內(nèi)放提高Ca2+濃度，能量合成供應(yīng)輸送胰島素。激活后的PKA可以激活電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流并產(chǎn)生動作電位。此外，PKA還可以通過激活三磷酸肌醇（IP3）促進細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。而激活后的Epac2可以進一步激活Ras蛋白1（Rap1）和磷脂酶C（PLC），從而激活I(lǐng)P3和二酰甘油（DAG）途徑，促進細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。所有這些途徑都會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而促進線粒體合成ATP，使胰島素顆?？梢酝ㄟ^胞吐的形式釋放到血液中。營養(yǎng)胰島β細(xì)胞。GLP-1在Ⅱ型糖尿病患者的胰腺中還具有營養(yǎng)作用，可以抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進胰島β細(xì)胞增殖。防異常啟動/過度降糖機制：葡萄糖保險。GLP-1的促胰島素分泌作用具有血糖依賴性，葡萄糖也會關(guān)閉ATP依賴的K+通道，使細(xì)胞膜去極化，激活Ca2+通道，導(dǎo)致Ca2+濃度升高，從而促進胰島素顆粒胞吐釋放。研究表明，當(dāng)葡萄糖或GLP-1單獨作用時都不能影響膜電位變化及細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，只有二者同時存在，才有激活效應(yīng)。1.2.GLP-1分泌細(xì)胞及受體廣泛分布，具備調(diào)控多適應(yīng)癥潛力1.2.1.GLP-1是內(nèi)源穩(wěn)定的降糖物質(zhì)GLP-1分泌在人體內(nèi)分泌頻率穩(wěn)定，受營養(yǎng)物質(zhì)調(diào)控，不受其他十二指腸激素刺激，GLP-1類似物及多靶點GLP-1RA的安全給藥劑量引發(fā)生理反應(yīng)可控。多通路協(xié)調(diào)。GLP-1的分泌依賴于激素和其他一些營養(yǎng)物質(zhì)刺激。分泌頻率穩(wěn)定。在進食后GLP-1分泌呈雙相性，早期分泌時相出現(xiàn)于餐后30~60min，晚期分泌時相出現(xiàn)于餐后1~3h。GLP-1在體內(nèi)的分泌為脈沖式分泌，葡萄糖的攝入可增加其脈沖的幅度而不增加頻率，GLP-1脈沖分泌的幅度可被阿托品減弱。不受其他十二指腸激素影響。在人類，無論是GIP還是其他十二指腸激素（胰泌素、CCK、胃動素、胃泌素）都不能刺激GLP-1的分泌。除了胃腸道，GLP-1另一生成位點是腦。GLP-1在一系列不同的后腦神經(jīng)原內(nèi)產(chǎn)生，作用于腦干、下丘腦和中腦中的GLP-1受體的細(xì)胞，參與食物攝取、疾病應(yīng)答，并介導(dǎo)應(yīng)激調(diào)節(jié)等作用。靶點分布廣泛。GLP-1是通過與細(xì)胞表面相應(yīng)的GLP-l受體（GLP-1R）結(jié)合起作用的。GLP-1受體（GLP-1Receptor，GLP-1R）屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體B家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受體亞家族的一種，表達(dá)于胰腺及胰腺外組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道、肺、腎臟、甲狀腺、皮膚、淋巴細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等，具有調(diào)節(jié)多種適應(yīng)癥潛力。1.2.2.GLP-1及相關(guān)通路分泌異常有潛在導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險Ⅱ型糖尿病與GLP-1及相關(guān)通路關(guān)系密切：GLP-1釋放不足、降解通路活躍。GLP-1釋放能力不足：正常人血液中的GLP-1濃度表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，白天比夜晚更高，口服攝入營養(yǎng)物質(zhì)會促進GLP-1分泌，從而促進胰島素分泌，除此之外，口服攝入蛋白質(zhì)還可促進GLP-1合成。與正常人不同，Ⅱ型糖尿病患者與正常人相比，在口服攝入營養(yǎng)物質(zhì)后，GLP-1釋放能力下降，腸促胰素效應(yīng)明顯減弱。

DPP-4的過度活躍：研究表明，除了GLP-1分泌減少之外，GLP-1R敏感性降低，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中DPP-4的過度活躍，也可能是潛在的Ⅱ型糖尿病的致病機理。因此，靜脈注射GLP-1可以幫助Ⅱ型糖尿病患者提高體循環(huán)中的GLP-1含量，從而控制血糖。1.3.GLP-1RA發(fā)展：一部終點是“長效+口服”的奮斗史由于人體內(nèi)產(chǎn)生的GLP-1易被DPP-4迅速裂解而失去活性，半衰期只有1-2分鐘，人們開始追求研發(fā)出性質(zhì)更加穩(wěn)定的GLP-1受體激動劑，即GLP-1RA。全球已上市11種GLP-1RA。根據(jù)動物源性和人源性對已上市產(chǎn)品進行劃分，動物源性的如艾塞那肽，提取自希拉毒蜥，與人的GLP-1只有53%的同源性。人源性GLP-1RA主要有利拉魯肽，司美格魯肽，度拉糖肽和阿必魯肽等。1992年，艾塞那肽由紐約所羅門·波爾森研究實驗室的約翰·恩博士從希拉毒蜥的毒液中發(fā)現(xiàn)，他將其命名為Exendin-4。①1995年，Exendin-4在美國獲得專利。阿米林制藥（AmylinPharmaceuticals，Inc）獲得了Exendin-4的專利許可，后與禮來

公司共同完成了對其的開發(fā)推廣，并將其更名為艾塞那肽（Byetta）。結(jié)構(gòu)特點：

①人源性較低。前30個氨基酸殘基與哺乳動物GLP-1的序列同源性約為53%，而與其C-端非肽延伸結(jié)構(gòu)沒有相似之處。②DPP-4切割位點保護。與GLP-1不同，Exendin-4在N-末端的第二個氨基酸位置有一個甘氨酸，它保護Exendin-4不受二肽基肽酶-4（DPP-4）介導(dǎo)的降解和失活。此外，Exendin-4與哺乳動物GLP-1的不同之處在于其中心和C-端結(jié)構(gòu)域的一系列氨基酸，相對于GLP-1，Exendin-4的C-端延伸了9個氨基酸。③受體效價提高。C-端的延伸通過形成“色氨酸籠”來支持二級結(jié)構(gòu)，并提高GLP1受體的效價，可以在12個小時甚至更長的時間里發(fā)揮作用。艾塞那肽每天兩次注射，患者依從性不高，創(chuàng)新微球劑型有效延長商業(yè)化壽命。2005年，艾塞那肽作為首個GLP-1RA被FDA批準(zhǔn)上市，用于服用口服降糖藥無法控制的Ⅱ型糖尿病患者的血糖輔助控制。2006年，ADA年會首次報道胰島素與GLP1RA聯(lián)合治療改善血糖、減輕體重、低血糖風(fēng)險低。2009年，艾塞那肽被批準(zhǔn)用于獨立治療，同年8月，艾塞那肽（中文名：百泌達(dá)）在中國獲批上市。艾塞那肽周制劑中的成分DL-丙交酯-Co-乙交酯能夠在注射部位形成微球貯庫以減緩注射部位藥物消散，以此改善了藥代動力學(xué)，實現(xiàn)2mg劑量每周1次給藥，并且對血糖控制和體重的療效與艾塞那肽每日2次給藥的療效相同。1.3.2.后續(xù)結(jié)構(gòu)修飾肽：延長GLP-1RA藥物半衰期并避免被DPP-4消解發(fā)展主線：半衰期進一步延長2008年，由諾和諾德研制的GLP-1RA利拉魯肽獲批上市，該化合物具有長效活性，只需每日1次給藥，同時能防止腎臟消除并抵抗DPP-4降解。與之類似的還有2013年上市的利司那肽。2014年，度拉糖肽獲批上市，由2個GLP-1分子組成，提高了生物利用度的同時減緩了腎臟清除率，且半衰期長，可以每周1次給藥，在控制血糖之外試驗還顯示了其對心血管的裨益。同年，人們頭尾串聯(lián)2個GLP-1分子形成的化合物阿必魯肽上市，將半衰期延長至120h。此外，在這一年ADA指南首次將基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療納入Ⅱ型糖尿病治療路徑。附加價值：覆蓋減肥適應(yīng)癥2017年諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽于被FDA批準(zhǔn)上市用于成人Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，將半衰期延長至160h，不僅可以更高效率地穩(wěn)定控糖并達(dá)標(biāo)，還可以降低主要心血管不良事件（majoradversecardiovascularevent，MACE）風(fēng)險。同年，ADA指南將首個基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液納入治療選擇。在糖尿病治療領(lǐng)域之外，司美格魯肽也在減重領(lǐng)域嶄露頭角。根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）的信息顯示，司美格魯肽已于2022年獲批。EMA網(wǎng)站給出了三項研究證明司美格魯肽確有減重效果，這些研究涉及過去嘗試減肥失敗且BMI為≥30kg/m2或BMI為≥27kg/m2以及有體重相關(guān)健康問題的參與者。新劑型開發(fā)：口服制劑提高患者依從性2019年，諾和諾德推出了首個GLP-1RA口服藥物諾和諾姆（瑞格列奈），以期進一步提升患者的依從性和降低用藥成本。2021年4月司美格魯肽于中國獲批上市，獲批的適應(yīng)癥為Ⅱ型糖尿病。2021年6月FDA批準(zhǔn)司美格魯肽用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。1.4.GLP-1RA：市場空間廣闊，多適應(yīng)癥賽道研發(fā)齊發(fā)力GLP-1受體激動劑應(yīng)用前景廣闊，具有較大發(fā)展?jié)摿?。根?jù)國內(nèi)外糖尿病治療相關(guān)臨床指南，GLP-1RA藥物在合并心血管疾病或心血管高風(fēng)險的II型糖尿病患者的治療過程中占據(jù)比較重要的地位。GLP-1受體激動劑具有控制食欲、減肥和心血管獲益等多項生理功能，在降重、防治阿爾茨海默癥、非酒精性脂肪肝、降壓、改善血脂等領(lǐng)域也有臨床或臨床前階段數(shù)據(jù)支持。2022年，全球GLP-1市場規(guī)模首次超過胰島素，糖尿病市場。統(tǒng)計中9%的糖尿病患者使用GLP-1，貢獻了31%的市場銷售收入。中國GLP-1市場高速增長，有明確治療作用的重磅產(chǎn)品或?qū)⒂瓉砩虡I(yè)化放量。國內(nèi)GLP-1市場起步較晚，由于相關(guān)藥物治療費用較高，GLP-1行業(yè)還處于產(chǎn)品研發(fā)期。2021年GLP-1受體激動劑僅占中國糖尿病市場總額的2.6%。據(jù)諾和諾德統(tǒng)計，使用頻率一周一次的司美格魯肽、度拉糖肽等產(chǎn)品登陸中國市場后，國內(nèi)GLP-1的市場迎來明顯增長，2022年全年增長率預(yù)計達(dá)到132.5%。據(jù)Frost&Sullivan報告，預(yù)計2030年中國GLP-1市場規(guī)?？蛇_(dá)515億元，未來市場空間廣闊。國內(nèi)在研產(chǎn)品管線豐富，隨著國產(chǎn)仿制藥及創(chuàng)新產(chǎn)品上市，GLP-1市場仍存在較大上升空間。2.傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域糖尿病、肥胖治療需求增長2.1.生活方式改變，全球糖尿病診療市場擴容2.1.1.糖尿病治療成藥性高：GLP-1RA輔助機體抑血糖物質(zhì)開源節(jié)流人體腸道細(xì)胞分泌的GLP-1半衰期短且易被DPP-4消解，若要持續(xù)發(fā)揮降糖作用，需要以較高頻率進行輸注。而GLP-1RA是GLP-1的類似物，作為一類新型降糖藥物，其主要作用機理與GLP-1相似，都為葡萄糖濃度依賴性刺激β細(xì)胞分泌胰島素，同時抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素進而發(fā)揮降糖作用，但與天然GLP-1相比，GLP-1RA半衰期長，不易被DPP-4和腎臟消解，更適合作為藥物使用。2.1.2.糖尿病致病機理復(fù)雜，環(huán)境因素凸顯診療需求激增糖尿病是因胰島素絕對或相對分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂性疾病，以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主要標(biāo)志。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）的“糖尿病護理標(biāo)準(zhǔn)”，主要糖尿病類型可分為以下幾類：

Ⅰ型糖尿病曾被稱為胰島素依賴型，青少年或兒童期發(fā)病型糖尿病，發(fā)病機理是由于自身免疫性β細(xì)胞破壞所導(dǎo)致絕對胰島素缺乏，其特征是胰島素分泌不足，需要每日輸入胰島素。目前醫(yī)學(xué)界尚不清楚Ⅰ型糖尿病的病因以及預(yù)防方法。Ⅱ型糖尿病又稱非胰島素依賴型或成人發(fā)病型糖尿病，由于在胰島素抵抗和代謝綜合征的背景下經(jīng)常出現(xiàn)非自身免疫性進行性β細(xì)胞胰島素分泌損失。Ⅱ型糖尿病患者比例占多，占所有糖尿病患者群體的90%-95%，致病因素復(fù)雜。Ⅱ型糖尿病的主要致病因素包括遺傳和環(huán)境兩個方面。1.遺傳層面來看，參與Ⅱ型糖尿病發(fā)病的基因很多，如PAX4基因參與人胰腺中生成胰島素的β細(xì)胞的分化，TM6SF2基因DNA序列的變異會增加Ⅱ型糖尿病發(fā)病的風(fēng)險等，這些基因作用大小不同，分別或共同影響糖代謝過程中的某個環(huán)節(jié)，進而影響血糖。但是，這些基因只是增加易感性，即在相同外界環(huán)境下增加了患病風(fēng)險，并不一定會導(dǎo)致患病。2.肥胖、高熱量飲食、體力活動不足和年齡增長是Ⅱ型糖尿病的主要環(huán)境因素，高血壓、血脂異?；颊叩蘑蛐吞悄虿』疾★L(fēng)險也會增加。在這些環(huán)境因素中，肥胖居于中心地位，現(xiàn)代生活方式導(dǎo)致糖尿病潛在患者增多，治療硬需求增長。飲食不規(guī)律導(dǎo)致肥胖及胰島功能障礙。體內(nèi)的脂肪越多，尤其是腹部周圍肌肉和皮膚之間的脂肪越多，細(xì)胞對胰島素的抵抗作用越強。進而使人體血糖升高，變成糖尿病前期，最后演變成糖尿病。不規(guī)律睡眠習(xí)慣增加糖尿病患病風(fēng)險。長期的睡眠不足會導(dǎo)致交感神經(jīng)的錯亂，導(dǎo)致血糖水平出現(xiàn)異常。腎上腺分泌大量激素刺激神經(jīng)保持清醒的狀態(tài)，導(dǎo)致血管過度收縮，血壓升高，從而造成身體激素代謝異常，最后血糖升高。而熬夜也會造成肝臟的排毒出現(xiàn)異常，影響到胰島素的分泌情況，胰島素分泌減少，糖尿病的風(fēng)險上升。肥胖人群比例增多，肥胖與糖尿病聯(lián)系密切。肥胖患者腹腔內(nèi)胃腸和肝臟周圍的脂肪增多，脂肪細(xì)胞緊緊包裹周圍組織細(xì)胞上的胰島素受體，阻礙了與胰島素的結(jié)合，因而胰島β細(xì)胞只能增派更多的胰島素入血。然而，高胰島素血癥也會通過刺激食欲，攝入更多碳水化合物，促使更多葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，加重肥胖的進展。即肥胖致使胰島素受體對胰島素敏感性降低，代償性地引起高胰島素血癥，高胰島素血癥加重肥胖，形成惡性循環(huán)。全球糖尿病患者基數(shù)龐大，數(shù)量呈上升趨勢。據(jù)WHO報告，2021年全球共79億人，其中糖尿病發(fā)病人數(shù)為5.37億，占據(jù)全球總?cè)藬?shù)的6.8%，糖尿病患者基數(shù)龐大顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)相較于2019年糖尿病患者增加了7400萬，增幅達(dá)16%，突顯出全球糖尿病患病率的快速增長。據(jù)IDF預(yù)測，2030年糖尿病人數(shù)將增至6.42億，2045年增至7.82億，患者人數(shù)增長率達(dá)21.8%。中國糖尿病患者群體最大，患病率逐年增加。據(jù)IDF數(shù)據(jù)披露，中國糖尿病患者人數(shù)從2011年的9004萬人上升至2021年的1.4億人，且2045年我國糖尿病患病人數(shù)將預(yù)計上升至1.74億人，為全球最大糖尿病患者群體。隨著人口老齡化加速和生活水平的逐漸提高，我國糖尿病患病率呈上升態(tài)勢，從2011年的8.8%糖尿病患病率在10年增長至10.6%。糖尿病診療花費逐年上升，市場潛力依存。全球糖尿病相關(guān)醫(yī)療花費上升，從2013年的5480億美元增長至2021年的11740億美元。除總量外，全球人均糖尿病相關(guān)花費同樣呈增長態(tài)勢，2021年人均花費達(dá)1838美元，全球市場潛力可觀。國內(nèi)市場從2013年的330億美元增長至2021年1650億美元。同時，2021年國內(nèi)人均糖尿病醫(yī)療相關(guān)花費也增長至1174美元，增長曲線陡峭，但與全球人均醫(yī)療花費仍有近700美元的缺口，中國糖尿病市場潛力較大。糖尿病市場規(guī)模穩(wěn)步增長，2022年以來在GLP-1與SGLT2的增長推動下，推動再度繁榮。2.1.3.國內(nèi)糖尿病相關(guān)藥物及市場表現(xiàn)目前，治療糖尿病的方案較為復(fù)雜，覆蓋了生活方式管理、血糖監(jiān)測和應(yīng)用降糖藥物等方面。其中日常運動治療和醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療，是控制高血糖的基礎(chǔ)治療措施。在藥物使用方面市面上主要采用的治療糖尿病藥物主要包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、二甲雙胍類藥物、GLP-1激動劑、DPP-4、SGLT-2和胰島素等。2.1.3.1.胰島素類藥物注射劑型為主，臨床應(yīng)用廣泛在Ⅰ型糖尿病患者中，胰腺不再產(chǎn)生胰島素。β細(xì)胞已被破壞，需要外部注射胰島素才能分解膳食中的葡萄糖?；加孝蛐吞悄虿〉娜藭灾鳟a(chǎn)生胰島素，但他們的身體對胰島素反應(yīng)不佳。一些Ⅱ型糖尿病患者需要糖尿病藥或胰島素注射來幫助他們的身體轉(zhuǎn)化葡萄糖作為能量。（1）患者依從性低：胰島素不能作為口服治療，必須注射到皮膚下的脂肪中才能進入血液。（2）臨床上有潛在的過敏風(fēng)險。2.1.3.2.非胰島素藥物種類繁雜，副作用限制部分品類應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑：可競爭性抑制小腸刷狀邊界的α-葡萄糖苷酶，從而延緩復(fù)雜碳水化合物的消化和腸道對葡萄糖的吸收。二甲雙胍：是用于口服治療非胰島素依賴型糖尿病。它與磺酰脲類藥物的不同之處在于，它不會增強胰島素分泌，通常不會產(chǎn)生低血糖。

DPP-4抑制劑：有助于改善A1C，而不會引起低血糖。DPP-4抑制劑不會導(dǎo)致體重增加，并且對膽固醇水平有中性或積極的影響。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑：可以降低糖化血紅蛋白、空腹和餐后血糖水平、體重和血壓，并在不增加低血糖風(fēng)險的情況下降低心血管和腎臟疾病的風(fēng)險。

磺酰脲類藥物：自20世紀(jì)50年代以來使用，通常每天在飯前服用一到兩次。

噻唑烷二酮：有助于胰島素更好地在肌肉和脂肪中發(fā)揮作用，還可以減少肝臟中的葡萄糖生成。

膽汁酸螯合劑（BASs）：BAScolesevelam（Welchol）是一種降低膽固醇的藥物，也可以降低糖尿病患者的血糖水平，有助于降低糖尿病患者的低密度脂素膽固醇。由于BAS不會被血液吸收，肝功能不足患者友好。2.1.3.3.

“成熟應(yīng)用+口服催化”刺激糖尿病診療市場總份額變化。據(jù)統(tǒng)計，2021年前DPP-4的銷售份額基本維持在100億美元，在2022年下降至79億美元。胰島素類藥物銷售市值逐年回落，2022年銷售份額為153億美元。GLP-1RA提檔top1，后續(xù)潛力看好。GLP-1激動劑和SGLT-2抑制劑表現(xiàn)亮眼，其中自從Rybelsus在美國被批準(zhǔn)使用的口服GLP-1受體蛋白治療后，GLP-1類藥物市場份額持續(xù)擴大，在2022年全球糖尿病市場銷售份額中占比37%，銷售額超過胰島素，達(dá)到225.9億美金，且2021年和2022年銷售額增速分別達(dá)到了95.2%和38.3%。2022年市場中有在售GLP-1產(chǎn)品的企業(yè)主要包括諾和諾德、禮來、阿斯利康和賽諾菲，其中諾和諾德占據(jù)GLP-1產(chǎn)品市場63%的市場銷售份額，禮來以35%的市場份額居于第二位。我們看好GLP-1和SGLT-2類創(chuàng)新產(chǎn)品對糖尿病藥物市場的擴容作用。2.1.4.臨床應(yīng)用成熟化，多靶點藥物潛在競爭力提升臨床效果受臨床指南認(rèn)可。據(jù)2020版《中國II型糖尿病防治指南》，推薦合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或心血管風(fēng)險高危的II型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上應(yīng)用GLP-1RA。GLP-1RA與胰島素當(dāng)前都以針劑劑型為主，但兩者降糖機理不同。GLP-1RA不適用于胰島功能完全喪失的糖尿病患者（如Ⅰ型糖尿?。?、胰島功能嚴(yán)重衰竭的II型糖尿病患者和糖尿病酮癥酸中毒的治療，而胰島素可用于各類糖尿病患者的降糖治療。臨床上根據(jù)患者分型可酌情采取“GLP-1RA+胰島素”聯(lián)用方式治療，并適當(dāng)減少胰島素用量。GLP-1通過葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，激活胰腺受體，從而改善血糖，我們認(rèn)為其具備以下優(yōu)勢：

GLP-1受體在胰腺外組織中額外表達(dá)，可能具有有益的心臟和內(nèi)皮保護作用。單藥/聯(lián)用雙優(yōu)效。在Ⅱ型糖尿病受試者中進行的相關(guān)臨床試驗表明，在12周或更長的時間內(nèi)，這些治療使HbA1c從7.7-8.5%的基線水平降低了約0.8-1.1%，無論是單藥治療還是與二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮或胰島素的聯(lián)合治療都是有效的。減體重。GLP-1受體激動劑具有DPP-4抑制劑等不具備的減輕體重效用。安全性較高，不良事件（包括低血糖）的風(fēng)險非常低。因此，基于GLP-1的治療是一種新的、現(xiàn)已成熟的Ⅱ型糖尿病治療方法，與二甲雙胍聯(lián)合治療對二甲雙胍單藥控制不足的患者具有重要價值。2.2.GLP-1治療肥胖癥前景可觀全球肥胖人數(shù)不斷增加，減重需求更加凸顯。肥胖是一種多因素引起的代謝障礙疾病，與多種慢性非傳染性疾病相關(guān)，被世界衛(wèi)生組織列為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的六大危險因素之一。肥胖癥是指體內(nèi)貯積的脂肪量超過理想體重20%以上，其發(fā)生機制是因為能量攝入超過能量消耗，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪過度蓄積和體重超常。國際通用診斷肥胖標(biāo)準(zhǔn)是體質(zhì)指數(shù)（BMI），各國肥胖范圍有所不同。在中國，BMI大于等于28為肥胖。肥胖癥患病人數(shù)持續(xù)增長，治療市場空間廣闊。Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2022年中國肥胖癥人數(shù)為2.4億，較2021年增加了0.1億人，預(yù)計到2025年人數(shù)將達(dá)到2.7億。2020年全球肥胖癥患病人數(shù)達(dá)12.11億人，中國占比達(dá)到18.2%，是世界上肥胖人數(shù)最多的國家。肥胖威脅著人體健康，同時也是II型糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、多囊卵巢綜合癥及心腦血管疾病等多種慢性疾病的潛在誘因。肥胖人群逐年增加，龐大的受眾群體將帶來廣闊的市場空間。肥胖人群減肥意愿不斷提升，體重管理市場潛力大。目前針對肥胖的治療手段存在療效性不足與用藥便利性低等問題，臨床需求尚未被滿足。藥物治療是肥胖治療的重要手段之一。相比于單純的生活方式干預(yù)，通過減肥藥物控制體重療效更確切；

相比于手術(shù)治療，采用藥物治療無手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險，副作用較少，患者接受度高。據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2021年中國體重管理市場規(guī)模達(dá)30億元，較2020年增加了11億元，同比增長57.89%，隨著國民對體重健康管理意識的提高，體重管理需求將進一步增長，預(yù)計2025年中國體重管理市場規(guī)模將達(dá)到96億元。截止目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了5款藥物用于治療超重和肥胖，分別為奧利司他（Xenical，Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）、納曲酮安非他酮（Contrave）、利拉魯肽（Saxenda）和司美格魯肽（Wegovy），其中利拉魯肽與司美格魯肽為GLP-1RA類似物，也是僅有兩種獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1RA。國內(nèi)市場目前主要應(yīng)用奧利司他治療肥胖及超重，有明確治療效果的新型藥物將解決巨大臨床需求。GLP-1為當(dāng)前減肥藥黃金靶點，GLP-1R藥物迭代優(yōu)化。胰高血糖素樣肽-1（GLP1）分泌不足是導(dǎo)致肥胖的生理學(xué)機制之一。由于患者需要長期服藥，減重藥物的長期安全性為未來研究的重點。GLP-1在減重臨床研究中顯示出了更好的安全性，已成為減重藥物領(lǐng)域的新突破。諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽治療效果優(yōu)于同類產(chǎn)品利拉魯肽，禮來

GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑替爾泊肽可達(dá)到體重降幅22.5%的療效，表現(xiàn)出較大臨床潛力。目前國內(nèi)尚無GLP-1受體激動劑減肥藥上市，多款GLP-1受體激動劑處于臨床在研階段。3.他山之石：兩架馬車并駕齊驅(qū)，GLP-1產(chǎn)品迎商業(yè)化放量3.1.

諾和諾德諾和諾德深耕糖尿病領(lǐng)域近百年，專注降糖藥研發(fā)優(yōu)化。NovoNordisk（諾和諾德）于1989年由兩家丹麥公司（諾德胰島素實驗室、諾和治療實驗室）合并成立。隨之推出全球首支預(yù)充胰島素注射筆NovoLet，并推動產(chǎn)品走向國際化。邁入21世紀(jì)后，諾和諾德將重心放在了糖尿病領(lǐng)域，并很快占據(jù)了速效胰島素的大部分市場。2009年，諾和諾德推出首款人源GLP-1類似物—利拉魯肽，快速獲得市場認(rèn)可，提高產(chǎn)品認(rèn)可度，為其帶來巨大現(xiàn)金流。諾和諾德作為全球降糖藥巨頭，當(dāng)前公司產(chǎn)品豐富多樣。其中，糖尿病和肥胖護理產(chǎn)品既布局了長效胰島素、預(yù)混型胰島素、速效胰島素和人類胰島素，又不斷推進GLP-1類產(chǎn)品占據(jù)市場份額。諾和諾德收入增速大幅提升，毛利率及凈利率持續(xù)穩(wěn)定。諾和諾德2022年實現(xiàn)收入1769.54億丹麥克朗，同比增長25.7%。其中，糖尿病和肥胖護理產(chǎn)品收入占比88.4%，尤其是GLP-1類藥物收入占比高達(dá)47.1%；罕見病產(chǎn)品收入占比11.6%。2022年實現(xiàn)毛利潤1485.06億丹麥克朗，近幾年毛利率持續(xù)穩(wěn)定保持在83%。2022年實現(xiàn)凈利潤555.25億丹麥克朗，同比2021年的477.47億丹麥克朗，增長16.3%；

近五年凈利率超過30%。GLP-1類產(chǎn)品收入占比持續(xù)攀升，超過胰島素類藥物占比。諾和諾德

2022年GLP1類產(chǎn)品2022年收入為833.71億丹麥克朗，相較于2021年的535.97億丹麥克朗，收入增速高達(dá)55.6%。其中司美格魯肽產(chǎn)品放量帶動2022業(yè)績高速增長。GLP-1類產(chǎn)品收入占比從2018年的23.4%上升至2022年的47.1%，成為諾和諾德收入的中流砥柱。胰島素類藥物2021年實現(xiàn)收入560.06億丹麥克朗，2022年降至529.52億丹麥克朗，收入占比也從39.8%下降至29.9%。2022年GLP-1類產(chǎn)品的放量帶來了整體營業(yè)收入的大幅增長。司美格魯肽商業(yè)化放量，平均增速超270%。司美格魯肽（商品名：Rybelsus、Ozempic、Wegovy）在2022年銷售收入大幅攀升，年銷售額破772億丹麥克朗，近年銷售額的45%。利拉魯肽（商品名：Victoza、Saxenda）2022實現(xiàn)年收入229億丹麥克朗。近幾年來、銷售收入穩(wěn)定，但占比從2019年的22.6%下降至2022年的13%。反觀司美格魯肽，由于其對肥胖癥的療效可觀以及網(wǎng)紅、名人的帶貨效應(yīng)，Wegovy收入增速高達(dá)346.5%。相較于其他各地，中國地區(qū)銷售增長率緩慢。2022

諾和諾德銷售業(yè)績表現(xiàn)較好，其在北美、EMEA、ROW地區(qū)的增長率分別達(dá)到了35.4%、17.3%、28.2%，而中國地區(qū)的增長率僅為1.2%。諾和諾德的GLP-1產(chǎn)品2020年銷售額為74億丹麥克朗，2022年快速增長達(dá)到148億丹麥克朗。研發(fā)費用投入逐年增加，費用率保持平穩(wěn)。據(jù)諾和諾德2022年財報披露，糖尿病及肥胖癥的研發(fā)投入主要集中在GLP-1類產(chǎn)品上，主要采用基于先進的蛋白質(zhì)化學(xué)和蛋白質(zhì)工程的生物技術(shù)方法。罕見病產(chǎn)品的研發(fā)費用率也在逐年提高，仍專注于血友病及其他罕見的血液疾病和人類生長激素的研發(fā)。對其他新領(lǐng)域也有所涉獵，助力多種適應(yīng)癥的研發(fā)，如NASH、阿爾茲海默癥、慢性腎病。同時在研究中進一步利用新的細(xì)胞治療、RNAi治療研究技術(shù)平臺。3.2.

禮來禮來公司于1876年5月10日在美國創(chuàng)立，至今逾140年歷史，總部位于美國印第安納州。截止2022年底，禮來在全球約37000名員工，其中研發(fā)人員約8900名，占比24%。2022年禮來實現(xiàn)收入285.4億美元，其中研發(fā)費用花銷71.9億美元，占銷售額約25.2%，銷售及行政費用花銷64.4億美元，占銷售額約22.6%。近十年來，禮來毛利率及費用率較平穩(wěn)，得益于其降糖藥產(chǎn)品不斷創(chuàng)新，在全球糖尿病市場占據(jù)有利地位。禮來制藥1923年推出全球首款商業(yè)化胰島素，一直以來都是糖尿病治療領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者之一。2022年，用于治療糖尿病的Trulicity、Humalog、Jardiance、Humulin、Basaglar、Mounjaro藥物占據(jù)總收入比例為48.5%，其中GLP-1類藥物占比達(dá)27.8%。GLP-1類藥物仍是禮來制藥市場在糖尿病市場競爭力的亮點。利來的明星產(chǎn)品Trulicity（度拉糖肽）2017年銷售額為20.3億美元，占銷售額的8.9%，至2022年實現(xiàn)銷售額74.4億美元，銷售占比26.1%。度拉糖肽自2020年底納入中國醫(yī)保藥品目錄，其良好的治療效果確保其在全球范圍內(nèi)進一步打開市場。禮來制藥凈利率增速由負(fù)轉(zhuǎn)正，成本下行。2022年禮來制藥營業(yè)成本由2021年的73.1億美元下降至2022年的66.3億美元，下降幅度明顯。2022年實現(xiàn)凈利潤62.5億元，凈利潤增速從2020年、2021年的-25.5%、-9.9%由負(fù)轉(zhuǎn)正，2022年凈利潤增速達(dá)到11.9%，業(yè)務(wù)發(fā)展良好。歐美地區(qū)仍是禮來公司產(chǎn)品的主要銷售地。從地區(qū)來看，美國是禮來營業(yè)收入的主要來源，2022年美國地區(qū)銷售額為181.9億美元，占據(jù)總收入的63.7%。隨后為歐洲、日本、中國。禮來制藥Tirzepatide肥胖適應(yīng)癥達(dá)Ⅲ期臨床終點。Tirzepatide（替爾泊肽）是一款GLP-1R/GIPR雙重激動劑，于2022年5月首次獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療Ⅱ型糖尿病，并獲得肥胖癥快速通道資格。2023年2月6日，禮來宣布中國Ⅲ期SURMOUNT-CN研究達(dá)主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，取得積極結(jié)果，預(yù)計2023年禮來GLP-1RA產(chǎn)品體系將在GLP-1市場進入商業(yè)化放量階段。禮來公司商業(yè)合作多元化。禮來的糖尿病管線多與BoehringerIngelheim開展合作，包括Jardiance（empagliflozin，恩格列凈，口服SGLT-2抑制劑），Basaglar（甘精胰島素）等產(chǎn)品。BoehringerIngelheim是全球最大的家族制藥公司，同時也是歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會（EFPIA）的正式成員，主要關(guān)注的領(lǐng)域是：呼吸系統(tǒng)疾病、新陳代謝、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。禮來公司在中國選擇了一些本土藥企作為合作伙伴，包括和記黃埔、君實生物、信達(dá)生物等。商業(yè)合作對雙方而言都是雙贏的舉措，隨著本土創(chuàng)新藥企業(yè)實力不斷增強，商業(yè)化能力提高，中外企業(yè)的合作模式也將更加呈現(xiàn)多元化。4.重點公司分析4.1.

恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥穩(wěn)步推進國際化，爭做國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)龍頭企業(yè)。恒瑞醫(yī)藥專注于科技創(chuàng)新，目前已有12個創(chuàng)新藥獲批上市，60余創(chuàng)新藥處于臨床開發(fā)階段，260多項臨床實現(xiàn)在國內(nèi)外開展。聚焦抗腫瘤、手術(shù)用藥、自身免疫疾病、代謝性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域進行新藥研發(fā)。公司目前在全球范圍內(nèi)擁有約24000名員工，其中研發(fā)團隊人員高達(dá)5000余人，確保規(guī)