益方生物研究報(bào)告高效原創(chuàng)立足全球深耕小分子靶向藥

益方生物研究報(bào)告-高效原創(chuàng)立足全球深耕小分子靶向藥公司概況：立足全球，高效原創(chuàng)立足一流研發(fā)平臺(tái)，深耕小分子新藥公司是深耕小分子新藥的國(guó)內(nèi)Biotech新秀。益方生物成立于2013年，是一家立足中國(guó)、具有全球視野的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，聚焦于腫瘤、代謝性疾病等重大疾病領(lǐng)域。公司基于對(duì)疾病作用機(jī)理的深究和理解，選擇具有潛力的藥物靶點(diǎn)，從化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合構(gòu)象出發(fā)設(shè)計(jì)藥物，在對(duì)疾病實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的同時(shí)，確保優(yōu)異的人體安全性。截至目前，公司產(chǎn)品管線包括1個(gè)處于新藥上市申請(qǐng)（NDA）階段的產(chǎn)品，4個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品和5個(gè)臨床前在研項(xiàng)目。自主研發(fā)能力優(yōu)異，核心產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度均位居全球或中國(guó)前列。公司專注于研發(fā)針對(duì)腫瘤、代謝疾病的創(chuàng)新型靶向藥物，持續(xù)關(guān)注患者基數(shù)較多、治療需求尚未滿足的藥物靶點(diǎn)，核心產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度均位居全球或中國(guó)前列：①貝福替尼：新型三代EGFR-TKI，一線治療、二線治療適應(yīng)癥均已處于NDA階段；②D-1553：國(guó)內(nèi)第一款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRASG12C抑制劑，獲CDE突破性療法認(rèn)證，處于注冊(cè)性臨床階段，有望通過(guò)單臂試驗(yàn)加速獲批上市；③D-0502：針對(duì)ER陽(yáng)性、HER2陰性患者的口服SERD靶向藥，處于注冊(cè)性III期臨床階段；④D-0120：兼具良好安全性和降尿酸效果的新型URAT1抑制劑，處于IIb期臨床階段。此外，公司多款產(chǎn)品處于早期研發(fā)階段。股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，管理團(tuán)隊(duì)陣容強(qiáng)大公司股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，共同實(shí)際控制人持股約27%。2013年1月，蘇州大盈投資咨詢有限公司和江致勤共同出資設(shè)立益方有限；2020年12月，益方有限整體變更為股份公司。截至2022年6月30日，香港益方、YUEHENGJIANGLLC、XINGDAILLC合計(jì)持股比例27.42%，為公司的共同控股股東。公司其余股東持股較為分散，股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。管理團(tuán)隊(duì)學(xué)術(shù)背景深厚，新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富。公司擁有具備豐富全球新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)，深耕腫瘤、代謝疾病的研究多年，對(duì)于相關(guān)領(lǐng)域的現(xiàn)狀和發(fā)展方向有深刻的理解和卓越的視野。公司聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)及總經(jīng)理王耀林（YaolinWang）博士曾在跨國(guó)制藥公司擔(dān)任主任科學(xué)家近二十年，兩次獲得先靈葆雅“總裁獎(jiǎng)”；公司首席醫(yī)學(xué)官、副總經(jīng)理張靈（LingZhang）博士擁有超過(guò)二十年的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，參與設(shè)計(jì)并領(lǐng)導(dǎo)了多個(gè)成功上市藥物的全球臨床試驗(yàn)，包括帕博利珠單抗治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)；公司副總經(jīng)理、董事會(huì)秘書、董事江岳恒（YuehengJiang）博士，以及副總經(jīng)理、董事代星（XingDai）博士均擁有超過(guò)十年的大型跨國(guó)制藥公司新藥研發(fā)項(xiàng)目和團(tuán)隊(duì)管理的經(jīng)驗(yàn)。公司管理團(tuán)隊(duì)擁有深厚的學(xué)術(shù)研究背景和豐富的研發(fā)及管理經(jīng)驗(yàn)，將持續(xù)推動(dòng)公司開展具有先進(jìn)性、獨(dú)特性和差異性的新藥研發(fā)，同時(shí)不斷提升產(chǎn)業(yè)化及商業(yè)化能力。公司仍處于戰(zhàn)略虧損期，研發(fā)投入持續(xù)加碼公司尚無(wú)銷售收入，仍處于戰(zhàn)略虧損期。2019年貝達(dá)藥業(yè)按照合同約定就貝福替尼產(chǎn)品權(quán)益轉(zhuǎn)讓向公司支付專利及專用技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)用5530萬(wàn)元，其余年度公司尚無(wú)營(yíng)業(yè)收入。凈利潤(rùn)方面，由于公司產(chǎn)品仍處于研發(fā)階段，公司持續(xù)投入大量研發(fā)費(fèi)用、以及對(duì)核心員工的股權(quán)激勵(lì)費(fèi)用，導(dǎo)致公司仍處于戰(zhàn)略虧損期。研發(fā)投入持續(xù)加碼，充沛現(xiàn)金儲(chǔ)備提供有力保障。2018-2022Q1-3公司研發(fā)費(fèi)用分別為0.96億、1.33億、10.08億、3.15億、3.77億元。其中2020年研發(fā)費(fèi)用較高，主要系公司在開曼益方層面授予的股票期權(quán)集中加速行權(quán)和取消形成的股份支付費(fèi)用在2020年當(dāng)期一次性確認(rèn)。剔除股權(quán)激勵(lì)費(fèi)用后，公司研發(fā)費(fèi)用呈持續(xù)增加趨勢(shì)，主要用于各在研管線的臨床推進(jìn)。截至2022Q3，公司現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物余額為23.90億元，充足的現(xiàn)金儲(chǔ)備為公司的研發(fā)投入提供了有力保障。貝福替尼：潛在同類最優(yōu)EGFR-TKI，獲批上市在即EGFR-TKI市場(chǎng)空間巨大，三代藥物逐漸占據(jù)主流肺癌發(fā)病人數(shù)持續(xù)攀升，EGFR為最常見驅(qū)動(dòng)基因。據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）統(tǒng)計(jì)，肺癌為全球發(fā)病率和病死率均排名第一的惡性腫瘤，且發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)攀升趨勢(shì)。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，占肺癌總數(shù)的85%左右。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是NSCLC治療的主要驅(qū)動(dòng)基因之一，全球NSCLC患者的EGFR基因平均突變率約為35%，其中，中國(guó)NSCLC患者的EGFR基因突變率約為40%。EGFR-TKI市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)容，為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。EGFR抑制劑（EGFR-TKI）通過(guò)與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，從而阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的肺癌診療指南，針對(duì)IV期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)臨床一、二線治療以EGFR-TKI為主。據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）測(cè)算，2022年國(guó)內(nèi)EGFR-TKI市場(chǎng)規(guī)模約200億元，隨著EGFR檢測(cè)方法不斷完善以及更多EGFR靶向藥物獲批，預(yù)期到2025年，中國(guó)EGFR小分子靶向藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到368億元，2030年將達(dá)到602億元。目前已有三代不同的小分子靶向藥物上市：

第一代EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）：均為逆的靶向藥物，雖然療效顯著，但大多數(shù)患者都會(huì)在使用藥物1-2年后出現(xiàn)耐藥性，最常見的耐藥機(jī)制為EGFR繼發(fā)T790M突變；

第二代EGFR-TKI（阿法替尼、達(dá)可替尼）：為不可逆靶向藥物，臨床療效有所提升，能一定程度上克服耐藥性問題，但同時(shí)提高了對(duì)野生型EGFR的敏感性，腹瀉、皮疹等藥物副作用嚴(yán)重；

第三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼）：為不可逆靶向藥物，不僅克服由于T790M基因突變空間位阻導(dǎo)致的耐藥性，而且對(duì)野生型EGFR的抑制較弱，耐受性良好。三代EGFR-TKI優(yōu)勢(shì)顯著，取代一代EGFR-TKI成為主流藥物。一代EGFR-TKI上市時(shí)間早，療效和安全性相比化療具有顯著優(yōu)勢(shì)，過(guò)去在市場(chǎng)份額上占主導(dǎo)地位；二代EGFR-TKI沒有展示出更佳的總體生存率，同時(shí)會(huì)帶來(lái)較大的副作用，上市后銷量不大；

2017年，奧希替尼作為國(guó)內(nèi)首個(gè)三代EGFR-TKI獲批上市，并于2018年納入全國(guó)醫(yī)保目錄。由于三代EGFR-TKI相比一代EGFR-TKI具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，隨著本土三代EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼陸續(xù)上市并納入醫(yī)保，三代EGFR-TKI的臨床地位持續(xù)提升。據(jù)PDB樣本醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)，2022Q1-Q3，樣本醫(yī)院用藥中三代EGFR-TKI的占比達(dá)73.6%，已成為主流用藥。貝福替尼療效優(yōu)異，具備同類最優(yōu)潛力貝福替尼（BPI-D0316）為公司與貝達(dá)藥業(yè)合作開發(fā)的新型三代EGFR-TKI。貝福替尼最初由公司獨(dú)立自主研發(fā)，公司獨(dú)立完成了該產(chǎn)品的臨床前研究、IND申報(bào)和臨床I期試驗(yàn)，并獲準(zhǔn)開展臨床II期試驗(yàn)。2018年12月，公司與貝達(dá)藥業(yè)達(dá)成合作，授權(quán)貝達(dá)藥業(yè)在合作區(qū)域（包括中國(guó)內(nèi)地和香港臺(tái)灣地區(qū)）內(nèi)進(jìn)行研發(fā)和商業(yè)化貝福替尼。相較于已上市同類產(chǎn)品貝福替尼結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新穎，帶來(lái)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：安全性優(yōu)于奧希替尼：與已經(jīng)上市的第三代EGFR抑制劑奧希替尼對(duì)比，貝福替尼從分子設(shè)計(jì)上避免了一個(gè)帶來(lái)主要副作用的代謝物的產(chǎn)生，提示可能在安全性和耐受性方面更具優(yōu)勢(shì)。公司及合作伙伴貝達(dá)藥業(yè)公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，貝福替尼的腹瀉副作用發(fā)生率與公布的奧希替尼數(shù)據(jù)相比明顯減少。貝福替尼抑制EGFRT790M的選擇性強(qiáng)。公司的臨床前研究顯示，貝福替尼對(duì)EGFRT790M的抑制作用強(qiáng)，對(duì)野生型EGFR抑制較弱選擇性較強(qiáng)。貝福替尼的血腦屏障穿透性好。公司的臨床前研究顯示，貝福替尼在動(dòng)物體內(nèi)可以穿透血腦屏障進(jìn)入腦組織，提示對(duì)臨床上腦轉(zhuǎn)移的患者有效。在貝福替尼的臨床試驗(yàn)中，已觀察到多例有腦轉(zhuǎn)移的腫瘤病人獲益。貝福替尼兩項(xiàng)主要適應(yīng)癥均處于NDA階段，一線治療和二線治療臨床研究均取得三代EGFR-TKI史上最長(zhǎng)PFS，臨床療效展現(xiàn)同類最優(yōu)潛力：

（1）二線治療適應(yīng)癥：

貝福替尼二線治療的II期注冊(cè)臨床IBIO-102研究是一項(xiàng)多中心、開放、單臂的試驗(yàn)，研究貝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中療效和安全性，相關(guān)數(shù)據(jù)于2022年7月發(fā)表于國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志》（《EfficacyandSafetyofBefotertinib(D-0316)inPatientsWithEGFRT790M-MutatedNSCLCThatHadProgressedAfterPriorEGFRTyrosineKinaseInhibitorTherapy:APhase2,Multicenter,Single-Arm,Open-LabelStudy》;ShunLu,YipingZhang,GuojunZhang等）。二線治療數(shù)據(jù)優(yōu)異，PFS達(dá)16.6個(gè)月。據(jù)貝達(dá)藥業(yè)公告披露，在IBIO-102研究中，75~100mg貝福替尼治療的ORR為67.6%，DCR為94.8%，中位PFS為16.6個(gè)月，中位DOR為18.0個(gè)月，均展現(xiàn)出同類最優(yōu)治療潛力（非頭對(duì)頭對(duì)比）；此外，該研究數(shù)據(jù)表明貝福替尼同樣能夠有效控制顱內(nèi)病灶，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者具有良好應(yīng)用潛力；安全性方面，絕大部分患者可耐受貝福替尼治療，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是血小板減少、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、頭痛和皮疹等，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)。2021年3月，貝福替尼二線治療適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲受理，我們判斷隨著一線治療臨床數(shù)據(jù)披露、確證性臨床證據(jù)趨于完善，二線治療適應(yīng)癥有望在2023年獲批。（2）一線治療適應(yīng)癥：

貝福替尼一線治療注冊(cè)臨床III期研究是一項(xiàng)多中心、開放、平行對(duì)照的試驗(yàn)。據(jù)貝達(dá)藥業(yè)公告，在該研究中，未經(jīng)治療的EGFR突變晚期NSCLC患者隨機(jī)接受貝福替尼或?？颂婺嶂委?，相關(guān)數(shù)據(jù)于2022年12月以口頭報(bào)告形式公布于歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲峰會(huì)

（ESMOAsia）。一線治療數(shù)據(jù)優(yōu)異，PFS達(dá)22.1個(gè)月。目前國(guó)內(nèi)主流的三代EGFR-TKI一線治療注冊(cè)性臨床均為三代EGFR-TKI與一代EGFR-TKI的頭對(duì)頭對(duì)比試驗(yàn)。整體上，三代EGFR-TKI與一代EGFR-TKI的ORR、DCR較為接近，二者針對(duì)EGFR患者群體的藥物起效率較為接近，但三代EGFR-TKI可顯著延長(zhǎng)患者的PFS，即長(zhǎng)期服用后帶來(lái)患者生存期方面的顯著獲益。貝達(dá)藥業(yè)在ESMOAsia會(huì)議披露的數(shù)據(jù)表明，在中位隨訪時(shí)間分別為20.7個(gè)月和19.4個(gè)月時(shí)，貝福替尼和?？颂婺岬膍PFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月；

相比?？颂婺幔惛Ｌ婺釋⒓膊∵M(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了51%，取得了目前三代EGFR-TKI一線治療最長(zhǎng)的PFS，展現(xiàn)了卓越的治療效果。入顱腦效果良好，有效針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者。ESMOAsia披露數(shù)據(jù)表明，腦轉(zhuǎn)移的存在并未顯著影響患者獲益?；€有腦轉(zhuǎn)移的患者，貝福替尼和?？颂婺岬膍PFS分別為19.4個(gè)月和13.7個(gè)月，貝福替尼可降低52%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。安全性良好，給藥劑量靈活。在安全性方面，貝福替尼整體安全耐受性良好，治療相關(guān)不良反應(yīng)大多為輕中度，血小板減少是最常見的治療相關(guān)不良事件。此外，貝福替尼組患者設(shè)置了劑量導(dǎo)入期，首先接受21天貝福替尼75mgQD劑量導(dǎo)入，并根據(jù)患者耐受情況將劑量提升至100mg或維持75mg劑量治療。這一給藥方式與既往EGFR-TKI有所不同，劑量調(diào)整更加靈活。2022年1月，貝福替尼一線治療適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲受理，我們預(yù)計(jì)有望在2023年獲批。此外，貝福替尼用于術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)已獲NMPA批準(zhǔn)開展，有望在未來(lái)進(jìn)一步帶來(lái)業(yè)績(jī)?cè)隽俊y手老牌肺癌龍頭貝達(dá)藥業(yè)，有望充分發(fā)掘產(chǎn)品市場(chǎng)潛能貝福替尼的臨床開發(fā)及商業(yè)化由貝達(dá)藥業(yè)負(fù)責(zé)。根據(jù)公司與貝達(dá)藥業(yè)的合作協(xié)議，貝達(dá)藥業(yè)擁有貝福替尼在中國(guó)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，公司獲得的現(xiàn)金流支付包括：①2.3億元技術(shù)入門費(fèi)和研發(fā)里程碑款項(xiàng)；②2.5億元銷售里程碑款項(xiàng)；③約定比例銷售分成。貝達(dá)藥業(yè)為國(guó)內(nèi)肺癌領(lǐng)域老牌龍頭，埃克替尼驗(yàn)證其極強(qiáng)的商業(yè)化能力。貝達(dá)藥業(yè)深耕肺癌小分子新藥領(lǐng)域，自主開發(fā)了中國(guó)首個(gè)小分子靶向抗癌藥埃克替尼。?？颂婺嵊?011年上市以來(lái)持續(xù)放量，國(guó)內(nèi)累計(jì)銷售額超百億元，成為標(biāo)志性的本土第一代EGFR-TKI。近年來(lái)，一代EGFR-TKI經(jīng)歷多輪醫(yī)保談判降價(jià)，且專利過(guò)期后多款競(jìng)品仿制藥上市并進(jìn)入帶量采購(gòu)，但埃克替尼仍然維持了強(qiáng)勁的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)態(tài)勢(shì)。據(jù)貝達(dá)藥業(yè)年報(bào)及港股招股說(shuō)明書，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，2020年?？颂婺徜N售額約占第一代EGFR-TKI國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品銷售額的83%，約占第一代EGFR-TKI整體市場(chǎng)銷售額的54%。?？颂婺岬某晒艽蟪潭仍醋杂谪愡_(dá)藥業(yè)在肺癌領(lǐng)域多年的商業(yè)化積累，通過(guò)以學(xué)術(shù)推廣為核心的營(yíng)銷模式，貝達(dá)藥業(yè)在肺癌市場(chǎng)建立了較高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，盡管核心產(chǎn)品?？颂婺醿r(jià)格呈現(xiàn)下行趨勢(shì)，但貝達(dá)藥業(yè)人均銷售產(chǎn)出仍然維持業(yè)內(nèi)較高水平。貝達(dá)藥業(yè)強(qiáng)力賦能貝福替尼，有望充分發(fā)掘其市場(chǎng)潛能。隨著三代EGFR-TKI加速替代一代EGFR-TKI，我們預(yù)計(jì)貝達(dá)銷售團(tuán)隊(duì)的工作重心將從?？颂婺嶂饾u轉(zhuǎn)移到包括貝福替尼在內(nèi)的新一輪核心品種，推動(dòng)貝福替尼在一線用藥市場(chǎng)的份額快速提升；同時(shí)，憑借?？颂婺釓V闊的市場(chǎng)覆蓋和完善的銷售網(wǎng)絡(luò)，貝福替尼有望快速承接?？颂婺嶂委熀蟮亩€患者群體，迎來(lái)快速放量。D-1553：國(guó)內(nèi)進(jìn)度領(lǐng)先的KRASG12C抑制劑KRASG12C靶點(diǎn)分布廣泛，市場(chǎng)曙光已現(xiàn)KRAS突變陽(yáng)性存在于多個(gè)高致死率癌種中，新發(fā)患者人數(shù)逐年升高。KRAS蛋白由KRAS基因編碼，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核從而調(diào)控細(xì)胞的生存、增殖和分化。KRAS突變陽(yáng)性廣泛存在于多個(gè)高致死率癌種中，其中G12C是KRAS最常見的突變之一。一項(xiàng)在NEJM期刊上發(fā)表的跨種族研究分析顯示，KRASG12C突變發(fā)生于約14%的非小細(xì)胞肺癌、約4%的結(jié)直腸癌以及約3%的胰腺癌患者中。根據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）的數(shù)據(jù)，2016年至2020年，全球主要KRASG12C突變陽(yáng)性癌癥的發(fā)病人數(shù)從27.0萬(wàn)人增長(zhǎng)至30.0萬(wàn)人，并預(yù)計(jì)于2025年增長(zhǎng)至34.1萬(wàn)人，于2030年增長(zhǎng)至38.5萬(wàn)人。2020年中國(guó)主要KRASG12C突變癌種的發(fā)病人數(shù)為4.3萬(wàn)人，預(yù)計(jì)于2025年、2030年達(dá)到5.1萬(wàn)、5.8萬(wàn)人?！安豢沙伤帯卑悬c(diǎn)曙光初現(xiàn)，KRAS抑制劑市場(chǎng)有望迎來(lái)高速增長(zhǎng)。KRAS是最早被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但KRAS蛋白結(jié)構(gòu)表面平滑、缺乏藥物結(jié)合位點(diǎn)，且KRAS蛋白對(duì)核苷酸GTP親和力極強(qiáng)、與藥物存在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，因此KRAS在過(guò)去一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。2021年5月，安進(jìn)的Sotorasib（商品名Lumakras）作為全球首個(gè)KRASG12C靶向藥在美國(guó)獲批上市；2022年12月，Mirati公司Adagrasib（商品名Krazati）在美國(guó)獲批上市，成為全球第二款KRASG12C抑制劑。根據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)KRASG12C突變陽(yáng)性藥物獲批后，相關(guān)市場(chǎng)規(guī)模將快速增長(zhǎng)。D-1553國(guó)內(nèi)進(jìn)展領(lǐng)先，有望通過(guò)單臂臨床加速獲批上市D-1553為國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床階段的KRASG12C抑制劑。目前全球范圍內(nèi)多款KRASG12C抑制劑在研，競(jìng)爭(zhēng)格局趨于激烈。國(guó)內(nèi)尚無(wú)KRASG12C抑制劑獲批，目前臨床進(jìn)展處于第一梯隊(duì)、獲得CDE突破性療法認(rèn)定并開展注冊(cè)性臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品包括益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822（Glecirasib）、信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥合作開發(fā)的GFH925。其中，D-1553于2020年10月開展臨床I期，2022年6月率先開展注冊(cè)性臨床，具有一定先發(fā)優(yōu)勢(shì)。根據(jù)公司公布的臨床前研究和早期臨床數(shù)據(jù)分析，D-1553具有以下競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)：

臨床前研究顯示，D-1553對(duì)多種腫瘤模型有效，與同類在研產(chǎn)品相比有更好的抑制活性，且與靶向治療、化療藥物等聯(lián)用效果明顯優(yōu)于單藥。臨床前研究顯示，D-1553生物利用度較高。臨床前研究發(fā)現(xiàn)D-1553的血漿蛋白結(jié)合率低，與同類在研產(chǎn)品相比，預(yù)計(jì)在同樣劑量下D-1553的人體血液中游離藥物暴露量更高，能實(shí)現(xiàn)更好的臨床效果。早期臨床數(shù)據(jù)顯示D-1553安全性良好。I期臨床中，D-1553在所有爬坡劑量中安全性耐受性良好，沒有劑量限制性毒性，口服后吸收良好，血藥濃度達(dá)到有效暴露量，在KRASG12C突變陽(yáng)性的腫瘤患者中觀察到經(jīng)影像學(xué)檢查確認(rèn)的客觀緩解。臨床療效優(yōu)異，與安進(jìn)

Sotorasib具有類似療效：2022年8月，公司在世界肺癌大會(huì)（WCLC2022）披露了D-1553治療NSCLC的前期臨床研究成果并進(jìn)行口頭報(bào)告。截至2022年6月30日，該試驗(yàn)共入組79例KRASG12C突變NSCLC患者，其中超過(guò)一半（57.0%）的患者既往接受過(guò)≥2線系統(tǒng)性治療；63.3%的患者既往接受過(guò)抗PD1/PDL1治療；84.8%的患者既往接受過(guò)鉑類藥物化療；94.9%的患者存在器官轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要有骨、腦和肝。在整體患者基線狀況較差的情況下，D-1553取得了較為優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)：在所有可評(píng)估的74例患者中，ORR、DCR分別為37.8%、91.9%，首次評(píng)估時(shí)87.8%患者的腫瘤較基線縮小；中位隨訪時(shí)間為6.7個(gè)月時(shí)，mPFS為7.6個(gè)月（數(shù)據(jù)尚未成熟），mDOR為6.2個(gè)月。其中，在600mgBID（每日兩次）的62例可評(píng)估患者中，ORR、DCR分別為37.1%、90.3%；中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月時(shí)，mPFS為6.8個(gè)月（數(shù)據(jù)尚未成熟），mDOR為5.4個(gè)月。整體上，D-1553的療效數(shù)據(jù)不輸于已在美國(guó)獲批上市的安進(jìn)

的Sotorasib（非頭對(duì)頭對(duì)比）。安全性方面，在79例患者中未觀察到劑量限制性毒性，大部分TRAE為1-2級(jí)，因TRAE降低劑量和中止治療的比例分別為3.8%、2.5%。此外，在3例顱內(nèi)有靶病灶的患者中，1例腦部病灶PR（部分緩解），2例腦部病灶SD（疾病穩(wěn)定），ORR、DCR分別為33%、100%，展現(xiàn)了D-1553較為優(yōu)秀的入腦能力。臨床進(jìn)度領(lǐng)先，有望加速獲批上市。國(guó)內(nèi)尚無(wú)KRASG12C抑制劑獲批，現(xiàn)有的化療及免疫治療等方案療效有限，因此患者對(duì)KRASG12C靶向藥物存在迫切需求。D-1553已獲得CDE突破性療法認(rèn)定，臨床進(jìn)度國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，有望通過(guò)單臂臨床試驗(yàn)加速獲批上市。目前相關(guān)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)仍處于患者入組階段，我們預(yù)計(jì)有望在2023Q2-Q3完成入組、2023年底或2024年初申報(bào)NDA、2024年獲批上市。D-0502：全球進(jìn)展前列的口服SERD靶向藥SERD藥物市場(chǎng)空間廣闊，口服制劑為新一代藍(lán)海市場(chǎng)乳腺癌新發(fā)患者人數(shù)逐年攀升，其中ER陽(yáng)性、HER2陰性患者占比約75%。乳腺癌是女性癌癥患者中最常見的一種癌癥。根據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年乳腺癌新發(fā)患者達(dá)到226萬(wàn)人，成為全球第一大新發(fā)癌癥；中國(guó)新發(fā)乳腺癌患者數(shù)量也逐年增高，預(yù)計(jì)2030年達(dá)到37萬(wàn)人。根據(jù)生物標(biāo)記物雌激素受體（ER）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的表型，乳腺癌主要分為四種分子分型：ER/PR陽(yáng)性HER2陽(yáng)性型、ER/PR陽(yáng)性HER2陰性型、ER/PR陰性HER2陽(yáng)性型和ER/PR陰性HER2陰性型。根據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）分析，ER陽(yáng)性、HER2陰性患者占乳腺癌患者總數(shù)的75%。SERD藥物應(yīng)用廣泛，海內(nèi)外均為ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者的主要治療方案。選擇性雌激素受體降解劑（SERD）是一類可以選擇性結(jié)合ER的小分子，其親和力和雌激素相似，可以與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ER，并降低ER的表達(dá)，從而下調(diào)由ER/PR刺激引起的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。氟維司群為全球首款SERD靶向藥，給藥方式為肌肉注射，于2002年在美國(guó)獲批、2010年在中國(guó)獲批。據(jù)阿斯利康公告，氟維司群可將患者的5年OS由過(guò)去的22.5%提升至50%，為乳腺癌領(lǐng)域的里程碑式藥物。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)

（NCCN）和CSCO推薦，氟維司群?jiǎn)嗡幓蚍S司群聯(lián)用CDK4/6抑制劑成為晚期ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者主要的一線和二線治療方案之一。口服SERD藥物陸續(xù)落地，有望推動(dòng)市場(chǎng)規(guī)模迅速擴(kuò)大。氟維司群?jiǎn)柺酪詠?lái)，在長(zhǎng)達(dá)二十年的時(shí)間內(nèi)一直為全球唯一的SERD類藥物。盡管療效卓越，但氟維司群只能肌肉注射給藥，生物利用度較低，患者的可及性、耐受性、依從性均存在明顯缺陷，口服SERD新藥有望帶來(lái)進(jìn)一步的患者獲益。全球首款口服SERD藥物艾拉司群（Elacestrant）已于2023年1月獲批上市；此外，全球多款口服SERD藥物已進(jìn)展至臨床III期，未來(lái)有望獲批上市。目前全球SERD靶向藥市場(chǎng)規(guī)模主要為氟維司群的銷售規(guī)模，考慮到未來(lái)口服SERD藥物逐漸落地，并展現(xiàn)出更好的臨床療效和患者依從性，我們預(yù)計(jì)未來(lái)全球SERD靶向藥市場(chǎng)規(guī)模會(huì)開始擴(kuò)大，根據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）預(yù)測(cè)，全球市場(chǎng)規(guī)模將于2025年、2030年分別達(dá)到24億、66億美元；其中，中國(guó)SERD靶向藥市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)迅速，從2016年的1億元增長(zhǎng)到2020年的7億元，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率為60.6%，隨著口服SERD藥物的陸續(xù)落地，預(yù)期未來(lái)中國(guó)SERD靶向藥市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)持續(xù)擴(kuò)大。海外SERD研發(fā)之路曲折，新一代產(chǎn)品引領(lǐng)破局口服SERD藥物研發(fā)難度較高，多款在研產(chǎn)品先后折戟?？诜ERD藥物的開發(fā)極具挑戰(zhàn)性，盡管其巨大的市場(chǎng)前景引來(lái)諸多藥企競(jìng)相研發(fā)，但多年來(lái)已有多款在研產(chǎn)品宣告失敗。在2022年，賽諾菲和羅氏的產(chǎn)品先后受挫：

（1）賽諾菲Amcenestrant：二線與一線療法均宣告失敗。2022年3月，賽諾菲宣布其開展的AMEERA-3研究失敗，在該研究中，入組患者為既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的耐藥人群，分組設(shè)計(jì)為Amcenestrant單藥組vs醫(yī)生選擇的內(nèi)分泌單藥治療組（氟維司群、芳香化酶抑制劑或他莫昔芬），研究結(jié)果表明，Amcenestrant單藥未能達(dá)到主要終點(diǎn)，mPFS為3.6vs3.7個(gè)月。隨后，2022年8月，Amcenestrant聯(lián)用CDK4/6抑制劑哌柏西利用于一線治療的AMEERA-5研究亦宣告失敗，根據(jù)其中期結(jié)果，賽諾菲完全中止了Amcenestrant的相關(guān)開發(fā)工作。（2）羅氏Giredestrant：二線療法宣告失敗，一線療法仍在推進(jìn)。2022年4月，羅氏宣布其開展的acelERA研究失敗，在該研究中，入組患者為既往接受過(guò)≥2線治療人群

（必須包含內(nèi)分泌治療），分組設(shè)計(jì)為Giredestrant單藥vs醫(yī)生選擇的內(nèi)分泌療法（氟維司群或芳香化酶抑制劑），研究數(shù)據(jù)顯示其CBR、ORR、mPFS分別為31.8%vs21.1%、12.6%vs7.2%、5.6個(gè)月vs5.4個(gè)月，雖然數(shù)據(jù)上取得一定優(yōu)勢(shì)，但主要終點(diǎn)PFS方面未實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異。盡管二線療法臨床受挫，但Giredestrant已在早期臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出與CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療的優(yōu)秀潛力，相關(guān)一線療法適應(yīng)癥已推進(jìn)至臨床III期，有望帶來(lái)新的突破。既往研發(fā)經(jīng)驗(yàn)提示，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化或?yàn)槌晒Φ年P(guān)鍵之處。賽諾菲和羅氏的開展的二線療法臨床試驗(yàn)均為針對(duì)ER+/HER2-乳腺癌全人群，并未對(duì)患者基因型進(jìn)一步設(shè)置亞組，且二者的對(duì)照組均為醫(yī)生選擇的任意標(biāo)準(zhǔn)療法，入組患者的基線情況和用藥結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，其失敗經(jīng)驗(yàn)提示了臨床設(shè)計(jì)的可改進(jìn)之處。acelERA研究表明，Giredestrant對(duì)雌激素受體活性依賴程度較高的患者獲益更為明顯，其中，ESR1突變患者的PFS獲益尤其顯著。ESR1基因的激活突變?cè)贓R陽(yáng)性乳腺癌中較為常見，是芳香化酶抑制劑類藥物獲得性耐藥的關(guān)鍵機(jī)制之一，并且與芳香化酶抑制劑治療患者的預(yù)后較差相關(guān)。因此，針對(duì)患者入組標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組給藥情況、ESR1等基因型分類的精細(xì)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有望成為口服SERD研發(fā)的突破口。Elacestrant率先獲批，用于ESR1突變?nèi)巳?。Elacestrant為美納里尼研發(fā)的口服SERD新藥，在其開展的EMERALD研究中，入組患者均接受過(guò)CDK4/6抑制劑預(yù)治療，入組時(shí)患者均需進(jìn)行ESR1突變情況檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果平均分配至亞組，研究終點(diǎn)為總患者群體和ESR1突變患者群體的PFS。據(jù)美納里尼公布于2022年SABCS的研究結(jié)果表明，在既往內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6治療后發(fā)生進(jìn)展的ER+/HER2-乳腺癌患者中，相比標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC），Elacestrant有效地延長(zhǎng)了患者的生存期，尤其在ESR1突變?nèi)后w獲得優(yōu)異療效。2023年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Elacestrant上市，用于既往接受過(guò)至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+/HER2-且ESR1突變陽(yáng)性的乳腺癌患者，成為全球首個(gè)成功獲批上市的的口服SERD藥物。Elacestrant相較于其他針對(duì)全人群的新藥率先取得了成功，但其僅獲批用于ESR1突變患者，適應(yīng)癥范圍有所收窄。Camizestrant全人群效果優(yōu)異，后續(xù)有望引領(lǐng)進(jìn)一步突破。自氟維司群首發(fā)上市以來(lái)，作為SERD領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，阿斯利康的口服SERD在研管線歷經(jīng)迭代，最終篩選出藥物性質(zhì)較為成熟的Camizestrant。在阿斯利康開展的SERENA-2研究中，Camizestrant與氟維司群開展頭對(duì)頭對(duì)比，相關(guān)數(shù)據(jù)披露于2022SABCS年會(huì)。在ESR1突變比例、CDK4/6經(jīng)治比例等基線特征基本平衡的情況下，75mg組和150mgCamizestrant組相比氟維司群組均在全患者人群實(shí)現(xiàn)了PFS的大幅改善。此外，阿斯利康還開展了Camizestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑用于一線治療的III期臨床，后續(xù)研發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注。D-0502展現(xiàn)同類最優(yōu)潛力，研發(fā)進(jìn)展位于全球前列D-0502為公司開發(fā)的口服SERD新藥，具有同類最優(yōu)潛力。臨床前和早期臨床試驗(yàn)顯示，D-0502在安全性、有效性、生物利用度方面的表現(xiàn)良好，為口服SERD靶向藥領(lǐng)域的有力競(jìng)爭(zhēng)者，具體競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)包括：

生物利用度高，與CDK4/6抑制劑聯(lián)用沒有藥物相互作用，具備沖擊內(nèi)分泌治療一線方案的潛力；

安全性良好，未出現(xiàn)同類在研產(chǎn)品產(chǎn)生的視力障礙（見于Giredestrant）和心跳過(guò)緩（見于Giredestrant、Camizestrant）的副作用；

抑制腫瘤效果優(yōu)異，藥物活性較高，相比同類競(jìng)品，可在人體內(nèi)達(dá)到較高的暴露量，增加藥物治療活性。D-0502國(guó)內(nèi)進(jìn)展領(lǐng)先、全球進(jìn)展前列，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)口服SERD藥物。D-0502的單藥二線療法目前已進(jìn)入注冊(cè)性III期臨床階段，進(jìn)展為國(guó)內(nèi)最快；而在國(guó)內(nèi)其他進(jìn)度位于III期臨床階段的阿斯利康、羅氏、禮來(lái)均為聯(lián)合CDK4/6的一線療法適應(yīng)癥，相關(guān)適應(yīng)癥患者生存期長(zhǎng)，具有試驗(yàn)周期漫長(zhǎng)的特點(diǎn)。除D-0502外，目前尚無(wú)本土口服SERD進(jìn)入III期臨床階段。D-0502有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)、全球前列上市的口服SERD藥物。I期臨床試驗(yàn)顯示D-0502單藥或與哌柏西利聯(lián)用均具有良好的有效性和安全性。公司此前在美國(guó)、中國(guó)同步開展了D-0502單藥以及D-0502與哌柏西利聯(lián)合用藥的I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，D-0502單藥及聯(lián)用哌柏西利組的緩解率較好，在單藥及聯(lián)用試驗(yàn)中已觀測(cè)到腫瘤部分緩解（PR）和完全緩解（CR）病例。此外，D-0502具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)

（PK）特性，且與哌柏西利聯(lián)用未出現(xiàn)影響PK特性的藥物相互作用。安全性方面，公司披露的I期臨床數(shù)據(jù)顯示D-0502單藥或與哌柏西利聯(lián)用，安全性良好，未出現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)和嚴(yán)重的血液毒性。不良反應(yīng)率超過(guò)30%的情況僅有惡心、腹瀉及乏力，3級(jí)不良反應(yīng)的概率均低于6%且未有4級(jí)不良反應(yīng)的案例。D-0502注冊(cè)性III期處于患者入組階段，我們預(yù)計(jì)有望2023年底或2024年初入組結(jié)束、2024年數(shù)據(jù)讀出并申報(bào)NDA。從臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)角度來(lái)看，在對(duì)照組用藥、患者入組標(biāo)準(zhǔn)等方面，D-0502的注冊(cè)性臨床與海外獲得成功的阿斯利康

SERENA-2研究較為接近，而相比此前海外失敗的賽諾菲AMEERA-3研究、羅氏acelERA研究，D-0502的注冊(cè)性臨床更加保守、成功概率較高；此外，D-0502的注冊(cè)性臨床為全人群開展與評(píng)估，亦與阿斯利康SERENA-2研究類似，相比海外獲批的美納里尼EMERALD研究覆蓋面更廣，雖然風(fēng)險(xiǎn)略有提升，但有望取得更加廣闊的適應(yīng)癥空間。此外，公司與輝瑞合作，開展了D-0502聯(lián)合CDK4/6抑制劑哌柏西利的聯(lián)合用藥試驗(yàn)，目前處于臨床I期階段。D-0120：兼具安全性和有效性的新型URAT1抑制劑高尿酸血癥/痛風(fēng)藥物市場(chǎng)空間巨大，安全性改善為臨床研發(fā)剛需高尿酸血癥及痛風(fēng)的患病人數(shù)快速上升，市場(chǎng)空間廣闊。高尿酸血癥指血液中尿酸水平過(guò)高導(dǎo)致的一種病癥，為痛風(fēng)發(fā)病的先導(dǎo)因素。由于生活水平的提高和飲食習(xí)慣的變化，高尿酸血癥及痛風(fēng)的患病率快速上升。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書）顯示，2020年，全球和中國(guó)的高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)分別為9.3億、1.7億人，預(yù)計(jì)2030年將分別達(dá)到14.2億、2.4億人。現(xiàn)有的高尿酸血癥/痛風(fēng)治療藥物普遍存在安全性問題，存在巨大未滿足的臨床需求。治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的藥物主要包括兩大類：①黃嘌呤氧化酶抑制劑：通過(guò)抑制尿酸的生成起到降尿酸的作用，主要包括別嘌呤醇和非布司他，但該類藥物療效欠佳，且存在安全性問題。別嘌醇新使用者中約有0.4%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)，非布司他則存在心血管風(fēng)險(xiǎn)；②URAT1抑制劑：通過(guò)促進(jìn)尿酸的排出起到降尿酸的作用，目前國(guó)內(nèi)主流的URAT1抑制劑為苯溴馬隆，但該產(chǎn)品在美國(guó)未獲FDA批準(zhǔn)上市，在歐洲上市后因肝臟毒性被撤市。其他URAT1抑制劑亦存在較大副作用，如另一款在中國(guó)上市的丙磺舒在患者服用初期會(huì)增加腎結(jié)石和其他腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，雷西納德于2015年FDA