生物化學與分子生物學05-3膽固醇代謝-血脂脂代謝

生物化學與分子生物學前言本電子課件依據(jù)《生物化學與分子生物學》第八版設(shè)計制作。選擇的制作軟件主要為MicrosoftPowerPoint。本課件主要為便于師生的教與學，使用對象主要為醫(yī)學院校的生物化學教師和醫(yī)學類專業(yè)的五年制學生，以及研究生入學考試準備和各種資格考試時醫(yī)學生物化學的復習使用。第八版《生物化學與分子生物學》的參編單位有全國21所高等院校。課件光盤由華中科技大學同濟醫(yī)學院生物化學與分子生物學系與生物化學第八版編委會共同設(shè)計制作，由人民衛(wèi)生出版社出版發(fā)行。版權(quán)所有，未經(jīng)許可，不得隨便翻刻銷售發(fā)行，違者必究。孫軍、查錫良、藥立波教授負責本課件總體設(shè)計；華中科技大學同濟醫(yī)學院生物化學與分子生物學系陳娟、袁萍、段秋紅、尹燕華、盧濤、劉琳、周潔、張穎、田俊、熊宇芳等老師參與了課件設(shè)計和制作的具體工作；教材全體編委在課件制作過程中提出了寶貴的修改意見并進行了審定，在此一并致謝。由于我們水平有限，本課件的缺點再所難免，敬請使用者批評指正，以便今后修訂。目錄第01章蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能第02章核酸的結(jié)構(gòu)與功能第03章酶第04章聚糖的結(jié)構(gòu)與功能第05章維生素和無機鹽第06章糖代謝第07章脂類代謝第08章生物氧化第09章氨基酸代謝第10章核苷酸代謝第11章非營養(yǎng)物質(zhì)代謝第12章物質(zhì)代謝的整合與調(diào)節(jié)第13章真核基因與基因組第14章DNA的生物合成第15章DNA損傷與修復第16章RNA的生物合成第17章蛋白質(zhì)的生物合成第18章基因表達調(diào)控第19章細胞信號轉(zhuǎn)導的分子機制第20章常用分子生物學技術(shù)的原理及其應(yīng)用第21章DNA重組和重組DNA技術(shù)第22章基因結(jié)構(gòu)與功能分析技術(shù)第23章癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子第24章疾病相關(guān)基因的鑒定與基因功能研究第25章基因診斷與基因治療第26章組學與醫(yī)學生物化學/Biochemistry概念、理論、研究、應(yīng)用Conception,theory,research,andapplication ——邏輯和自學

——LogicandLIY(LearnItYourself)第五章:脂肪代謝

膽固醇代謝和血脂第五節(jié)

膽固醇代謝

MetabolismofCholesterol膽固醇的結(jié)構(gòu)、分布和生理功能膽固醇的合成合成部位合成原料合成過程合成調(diào)節(jié)膽固醇的轉(zhuǎn)化本節(jié)主要內(nèi)容：

膽固醇(cholesterol)結(jié)構(gòu)：固醇共同結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲概述菲動物膽固醇(27碳)植物(29碳)酵母(28碳)

膽固醇在體內(nèi)含量及分布：含量：

約140克分布：廣泛分布于全身各組織中,大約?分布在腦、神經(jīng)組織；肝、腎、腸等內(nèi)臟、皮膚、脂肪組織中也較多；肌肉組織含量較低；腎上腺、卵巢等合成類固醇激素的腺體含量較高。存在形式：游離膽固醇、膽固醇酯

膽固醇的生理功能是生物膜的重要成分，對控制生物膜的流動性有重要作用；是合成膽汁酸、類固醇激素及維生素D等生理活性物質(zhì)的前體。一、膽固醇的合成原料為乙酰CoA和NADPH組織定位：除成年動物腦組織及成熟紅細胞外，幾乎全身各組織均可合成，以肝、小腸為主。細胞定位：胞液、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（一）合成部位1分子膽固醇18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+)葡萄糖有氧氧化磷酸戊糖途徑乙酰CoA通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán)出線粒體（二）合成原料（三）合成基本過程合成膽固醇的限速酶甲羥戊酸的合成鯊烯的合成膽固醇的合成ACAT——脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶限速酶——HMG-CoA還原酶酶的活性具有晝夜節(jié)律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脫磷酸可恢復活性受膽固醇的反饋抑制作用胰島素、甲狀腺素能誘導肝HMG-COA還原酶的合成（四）膽固醇合成受多種因素調(diào)節(jié)饑餓與禁食可抑制肝合成膽固醇。攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，膽固醇的合成增加。膽固醇可反饋抑制肝膽固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA還原酶的合成。饑餓與飽食膽固醇胰島素及甲狀腺素能誘導肝HMG-CoA還原酶的合成，從而增加膽固醇的合成。胰高血糖素及皮質(zhì)醇則能抑制HMG-CoA還原酶的活性，因而減少膽固醇的合成。甲狀腺素還促進膽固醇在肝轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?。激素二、轉(zhuǎn)化成膽汁酸及類固醇激素是體內(nèi)膽固醇的主要去路

膽固醇的母核——環(huán)戊烷多氫菲在體內(nèi)不能被降解，但側(cè)鏈可被氧化、還原或降解，實現(xiàn)膽固醇的轉(zhuǎn)化。（一）膽固醇可轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼崮懝檀荚诟渭毎修D(zhuǎn)化成膽汁酸(bileacid)，隨膽汁經(jīng)膽管排入十二指腸，是體內(nèi)代謝的主要去路。

（二）膽固醇可轉(zhuǎn)化為類固醇激素器官合成的類固醇激素腎上腺皮質(zhì)球狀帶醛固酮皮質(zhì)束狀帶皮質(zhì)醇皮質(zhì)網(wǎng)狀帶雄激素睪丸間質(zhì)細胞睪丸酮卵巢卵泡內(nèi)膜細胞雌二醇、孕酮黃體（三）膽固醇可轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體7-脫氫膽固醇第六節(jié)MetabolismofLipoprotein血漿脂蛋白代謝血脂血漿脂蛋白的分類、組成特點及結(jié)構(gòu)載脂蛋白的定義、種類、功能血漿脂蛋白的代謝血漿脂蛋白代謝異常本節(jié)主要內(nèi)容：一、血脂是血漿所含脂類的統(tǒng)稱血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。外源性——從食物中攝取

內(nèi)源性——肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血定義：來源：血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大。組成血漿含量空腹時主要來源mg/mLmmol/L總脂400～700(500)甘油三酯10～150(100)0.11～1.69(1.13)肝總膽固醇100～250(200)2.59～6.47(5.17)肝膽固醇酯70～250(200)1.81～5.17(3.75)游離膽固醇40～70(55)1.03～1.81(1.42)總磷脂150～250(200)48.44～80.73(64.58)肝卵磷脂50～200(100)16.1～64.6(32.3)肝神經(jīng)磷脂50～130(70)16.1～42.0(22.6)肝腦磷脂15～35(20)4.8～13.0(6.4)肝游離脂酸5～20(15)脂肪組織正常成人空腹血脂的組成及含量電泳法血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。?CM前二、不同血漿脂蛋白其組成、結(jié)構(gòu)均不同（一）血漿脂蛋白的分類超速離心法：CM、VLDL、LDL、HDL乳糜微粒chylomicron(CM)極低密度脂蛋白verylowdensitylipoprotein(VLDL)低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein(LDL)高密度脂蛋白highdensitylipoprotein(HDL)游離脂肪酸/白蛋白FFA/AlbuminCMVLDLLDLHDL密度＜0.950.95~1.0061.006~1.0631.063~1.210組成脂類含TG最多，80~90%含TG50~70%含膽固醇及其酯最多，40~50%含脂類50%富含磷脂蛋白質(zhì)最少,1%5~10%20~25%最多，約50%載脂蛋白組成apoB48、E

AⅠ、AⅡAⅣ、CⅠCⅡ、CⅢapoB100、CⅠ、CⅡCⅢ、EapoB100apoAⅠ、AⅡ（二）血漿脂蛋白的組成載脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。apoA:AⅠ、AⅡ、AⅣ、AVapoB:B100、B48apoC:CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣapoDapoE（三）載脂蛋白定義：種類（20多種）③

載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：AⅠ激活LCAT(卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶)CⅡ激活LPL(脂蛋白脂肪酶)AⅣ輔助激活LPLCⅢ抑制LPLAⅡ激活HL(肝脂肪酶)②

載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識別：AⅠ識別HDL受體B100，E識別LDL受體①

結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)

功能：疏水性較強的甘油三酯（TG）及膽固醇酯（CE）位于內(nèi)核。具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團朝外。（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu)來源：小腸合成的TG和合成及吸收的磷脂、膽固醇+apoB48

、

AⅠ、

AⅡ、AⅣ

三、血漿脂蛋白是血脂的運輸形式，但代謝和功能各異（一）乳糜微粒代謝：新生CM

成熟CM

CM殘粒LPL

肝細胞攝取（LDL受體相關(guān)蛋白

）FFA

外周組織血液

triglycer-ides(TG)andcholesterylesters(CE)

triglycerides(TG)andcholesterylesters(CE)運輸外源性TG及膽固醇酯。存在于組織毛細血管內(nèi)皮細胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等。LPL（脂蛋白脂肪酶）CM的生理功能：來源：+apoB100、E代謝：VLDLVLDL殘粒LDLLPLLPL、HLLPL——脂蛋白脂肪酶HL——肝脂肪酶FFA外周組織FFA肝細胞合成的TG磷脂、膽固醇及其酯以肝臟為主，小腸可合成少量。（二）極低密度脂蛋白VLDL的生理功能：運輸內(nèi)源性TG。內(nèi)源性VLDL的代謝(hepatictriglyceridelipase)來源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來。代謝：LDL受體代謝途徑LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面,特異識別、結(jié)合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又稱apoB,E受體。（三）低密度脂蛋白LDL受體代謝途徑：Acyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT)ACAT——脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶LDL的非受體代謝途徑血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL(ox-LDL)可被清除細胞即單核吞噬細胞系統(tǒng)中的巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞清除。這兩類細胞膜表面具有清道夫受體(scavengerreceptor,SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。LDL的代謝轉(zhuǎn)運肝合成的內(nèi)源性膽固醇。正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細胞清除。LDL的生理功能：主要在肝合成；小腸亦可合成。CM、VLDL代謝時，其表面apoAⅠ、AⅡ、AⅣ、apoC及磷脂、膽固醇等離開亦可形成新生HDL。HDL1HDL2HDL3來源：（四）高密度脂蛋白分類（按密度）：代謝：新生HDL細胞膜CM、VLDL卵磷脂、膽固醇CM、VLDLapoC、apoEHDL3LCAT

HDL2CM、VLDL磷脂apoAⅠ、AⅡVLDL、LDLCECETP

LCAT：卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白①使HDL表面卵磷脂2位脂?；D(zhuǎn)移到膽固醇3位羥基生成溶血卵磷脂及膽固醇酯②使膽固醇酯進入HDL內(nèi)核逐漸增多③使新生HDL成熟LCAT的作用（由apoAⅠ激活）：成熟HDL可與肝細胞膜SR-B1受體結(jié)合而被攝取。膽固醇酯：部分通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）由HDL

轉(zhuǎn)移到VLDL；少量由HDL

轉(zhuǎn)移到肝膽固醇：在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。HDL的代謝主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reversecholesteroltransport,RCT)，即將肝外組織細胞內(nèi)的膽固醇，通過血循環(huán)轉(zhuǎn)運到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。HDL是apo的儲存庫。HDL的生理功能：第一步是膽固醇從肝外細胞包括動脈平滑肌細胞及巨噬細胞等的移出，HDL是不可缺少的接受體(acceptor)。

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1(ABCA1)可介導細胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至胞外，在RCT中發(fā)揮重要作用。膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(RCT)第二步是HDL載運膽固醇的酯化以及CE的轉(zhuǎn)運。

最終步驟在肝進行,合成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。ABCA1可介導細胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至胞外ABCA1，即ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1(ATP-bindingcassetletransporterA1)，又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-effluxregulatoryprotein,CERP)，存在于巨噬細胞、腦、腎、腸及胎盤等的細胞膜。2261個氨基酸殘基含有由12個疏水的基元(motif)構(gòu)成的疏水區(qū)，膽固醇可能由此流出胞外能為膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運提供能量ABCA1的結(jié)構(gòu)：跨膜域ATP結(jié)合部位血漿脂蛋白代謝總圖——血脂高于參考值上限。診斷標準：四、血漿脂蛋白代謝異常導致血脂異?；蚋咧Y（