亞胺培南治療MDR致病菌感染的推薦給藥劑量

細(xì)菌耐藥我國細(xì)菌耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥菌感染危害嚴(yán)重耐藥菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物敏感率較低，給治療帶來極大困難抗菌藥物選擇性壓力、藥物不合理應(yīng)用、細(xì)菌耐藥性傳播等因素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥耐藥菌感染顯著增加患者的死亡率耐藥菌感染顯著延長(zhǎng)患者住院時(shí)間呼吸道是耐藥菌主要標(biāo)本來源ESBL高發(fā)；銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬的對(duì)多數(shù)抗菌藥物敏感率較低；不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率上升迅速如何更好的治療MDR致病菌感染？當(dāng)前第1頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)我國MDR致病菌感染形勢(shì)嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦主要內(nèi)容當(dāng)前第2頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)MDR致病菌的定義MDR(多重耐藥)對(duì)≥3類抗生素耐藥XDR(廣泛耐藥)對(duì)除1或2種(粘菌素或替加環(huán)素)外的所有抗生素耐藥PDR(泛耐藥)對(duì)所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.PDRXDRMDR非MDR當(dāng)前第3頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)MDR致病菌感染已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)當(dāng)前第4頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)我國MDR致病菌檢出率高2005年-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)顯示：我國耐藥菌的檢出率高檢出率(%)1.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.當(dāng)前第5頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)合理用藥有助于治療耐藥菌感染面對(duì)MDR致病菌感染，如何合理應(yīng)用亞胺培南，獲得最佳治療效果？當(dāng)前第6頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)我國MDR致病菌感染形勢(shì)嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦主要內(nèi)容當(dāng)前第7頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)亞胺培南常用于重癥感染患者的起始經(jīng)驗(yàn)性治療，臨床中的常用給藥劑量為低劑量(500mgq6h或q8h)。但隨著MDR致病菌檢出率的增加，是否有必要增加亞胺培南給藥劑量，以提高臨床療效？起始充分治療是治療重癥感染的主要策略起始充分治療是治療重癥感染的重要治療策略研究顯示，起始充分治療能顯著降低重癥感染患者病死率、入住ICU的時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間等，改善患者預(yù)后起始充分治療的要素正確的抗菌藥物，及導(dǎo)致感染的病原體對(duì)抗菌藥物敏感正確的給藥劑量正確的給藥方式，以確保抗菌藥物能穿透感染部位如有必要，可聯(lián)合治療當(dāng)前第8頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)起始充分治療明顯改善患者預(yù)后1.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2.IbrahimEHetal.Chest2000;118;146-1551.1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究2.1997-1999年對(duì)492例ICU血液感染患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究起始充分治療的患者病死率顯著下降1病死率P<0.01n=24n=52住院時(shí)間(天)P=0.01n=345n=147起始充分治療顯著縮短患者住院時(shí)間2當(dāng)前第9頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)正確的給藥劑量是構(gòu)成起始充分治療的重要條件ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.正確的抗菌藥物正確的給藥劑量正確的給藥方式如有必要，需聯(lián)合用藥起始充分治療根據(jù)患者的腎功能及藥效學(xué)特性等確定抗菌藥物的給藥劑量當(dāng)前第10頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)亞胺培南多用于重癥感染患者的起始經(jīng)驗(yàn)性治療，且臨床中的常用給藥劑量為低劑量(500mgq6h)。隨著MDR致病菌檢出率的增加，是否有必要增加亞胺培南給藥劑量？當(dāng)前第11頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)我國MDR致病菌感染形勢(shì)嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦主要內(nèi)容當(dāng)前第12頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)亞胺培南的體內(nèi)殺菌活性呈時(shí)間依賴性AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時(shí)間

(h)MIC時(shí)間依賴性T>MIC抗菌藥物的體內(nèi)殺菌活性主要分為濃度依賴性和時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性，即藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC值的4-5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時(shí)，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。此類抗菌藥物多無明顯PAE，如β-內(nèi)酰胺類等11.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75當(dāng)前第13頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)T>MIC時(shí)間是評(píng)估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類40%青霉素50%頭孢菌素60-70%評(píng)估亞胺培南PK/PD的參數(shù)為T>MIC時(shí)間，一般認(rèn)為，當(dāng)亞胺培南的T>MIC時(shí)間達(dá)40%時(shí)，可獲得較好的殺菌活性延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時(shí)間可獲得更好的療效延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時(shí)間可獲得更好的療效β內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-100%對(duì)于耐藥菌感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時(shí)間達(dá)90%-100%時(shí)可獲得更好殺菌效應(yīng)當(dāng)前第14頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)亞胺培南不同給藥劑量的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估8名健康志愿者均接受3種不同亞胺培南給藥方案：0.5g0.5h輸注q6h給藥3次；0.5g2h輸注q6h給藥3次；1g2h輸注q6h給藥3次對(duì)比亞胺培南以不同方案給藥在健康志愿者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165當(dāng)前第15頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)大劑量亞胺培南具有更高的藥物血藥濃度亞胺培南血藥濃度(mg/L)亞胺培南1g給藥2h亞胺培南0.5g給藥2h與低劑量相比，大劑量亞胺培南的在人體內(nèi)的血藥濃度更高時(shí)間(h)參數(shù)0.5g給藥2h1g給藥2hCmax(mg/L)21.64±2.2543.91±5.73*Cmin(mg/L)1.05±0.452.27±0.72*AUC0–∞(mg·h/L)59.00±6.76127.13±17.32*V(L)9.44±1.7611.60±1.99*在8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165*P<0.05vs0.5g當(dāng)前第16頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)大劑量亞胺培南能獲得更長(zhǎng)的T>MIC時(shí)間當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，低劑量亞胺培南T>4ⅹMIC時(shí)間<40%;而大劑量亞胺培南的T>4ⅹMIC時(shí)間仍>50%%T>4ⅹMICP<0.05P<0.05P<0.05在8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165當(dāng)前第17頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)我國MDR致病菌感染形勢(shì)嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦主要內(nèi)容當(dāng)前第18頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)碳青霉烯治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的藥效學(xué)評(píng)估通過MonteCarlo模擬法評(píng)估碳青霉烯類藥物(亞胺培南1gq8h、美羅培南1gq8h、厄他培南1gq24h)治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的抗菌活性評(píng)估指標(biāo)：40%T>MIC時(shí)間的累積反應(yīng)率(CFR)KifferCRVetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:340–344當(dāng)前第19頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)MonteCarlo模擬法比較不同抗菌藥物對(duì)某細(xì)菌的殺菌效果時(shí)，

MCS需要的數(shù)據(jù)包括藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(如表觀分布容積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)(如MIC)MCS的結(jié)果一般表達(dá)為對(duì)特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)，MCS通過比較特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或CFR的大小，從而評(píng)價(jià)最佳給藥方案能達(dá)到最高目標(biāo)達(dá)成率或CFR(>90%)的給藥方案可能是感染性疾病經(jīng)驗(yàn)性治療的合理選擇，因?yàn)樵摲桨缚梢匀〉米畲髿⒕Ч麖埐ǖ?中國藥學(xué)雜志.2008;43(4):241-41998年，美國抗菌藥物研究專家Dr.DmsanoGL首先將MonteCarlo模擬法(MCS)引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用MCS在抗菌藥物藥效學(xué)評(píng)估的應(yīng)用當(dāng)前第20頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)大劑量亞胺培南治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染

獲得40%T>MIC的累積反應(yīng)率達(dá)100%亞胺培南1gq8h治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率達(dá)100%累積反應(yīng)率(CFR)采用MonteCarlo評(píng)估碳青霉烯類藥物治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的抗菌活性KifferCRVetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:340–344當(dāng)前第21頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)大劑量亞胺培南治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染獲得40%T>MIC的累積反應(yīng)率達(dá)100%累積反應(yīng)率(CFR)采用MonteCarlo評(píng)估碳青霉烯類藥物治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的抗菌活性KifferCRVetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:340–344亞胺培南1gq8h治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率達(dá)>99.9%當(dāng)前第22頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)碳青霉烯治療銅綠假單胞菌感染的藥效學(xué)評(píng)估通過MonteCarlo模擬法評(píng)估碳青霉烯類藥物(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南)治療肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌所致重癥呼吸道感染的抗菌活性評(píng)估指標(biāo)：特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率WatanabeAetal.JInfectChemother.2007;13:332–340當(dāng)前第23頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)大劑量亞胺培南治療銅綠假單胞菌感染40%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率更高目標(biāo)達(dá)成率低劑量亞胺培南治療銅綠假單胞菌所致重癥下呼吸道感染獲得40%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率<90%；而大劑量亞胺培南則>90%WatanabeAetal.JInfectChemother.2007;13:332–340當(dāng)前第24頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)亞胺培南治療銅綠假單胞菌感染的給藥劑量41版熱病推薦亞胺培南治療成人銅綠假單胞菌感染的給藥劑量為1gq6h-8h41版熱病當(dāng)前第25頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)專家共識(shí)：

亞胺培南治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的給藥劑量FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg,隨后50mgq12hIV當(dāng)前第26頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)與低劑量(500mg)亞胺培南相比，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時(shí)間當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，大劑量亞胺培南(1gq6h)的T>4ⅹMIC時(shí)間仍>50%研究顯示，亞胺培南(1gq8h)治療MDR致病菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給藥方案正因?yàn)槿绱?，?quán)威指南/專家共識(shí)均推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染當(dāng)前第27頁\共有29頁\編于星期三\20點(diǎn)ATS指南推薦亞胺培南治療MDR致病菌感染的給藥劑量2005年ATS指南：晚發(fā)或伴有MDR病原體感染高危因素的HA